KT VE HEDEFE YÖNELİK AJANLARIN KLİNİK KULLANIMI Rektum – GIS tümörleri Dr. Zümre ARICAN ALICIKUŞ TROD RADYOİMMUNOKEMOTERAPİ KURSU Ekim 2017

REKTUM TÜMÖRLERİ HEDEF TEDAVİLER

LOKAL İLERİ REKTUM KANSERİNDE STANDART YAKLAŞIM Neoadjuvan floropirimidin bazlı KRT → TME →Adjuvan KT Patolojik tam yanıt ve lokorejyonel kontrol oranları üzerine etkin Halen ana sorun uzak metastaz (≥ %30 ) LİRK için alternatif stratejilerin geliştirilmesi önemli mKRK etkinliğe dayanarak LİRK’de standart NAT’ye biyolojik ajanların eklenmesine ilgi arttı NCCN 2017 Rectal Cancer Sauer R, et al.NEJM 2004; 351: 1731 Rodel C, et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2016; 30: 629

LİRK’de hedefe yönelik ajanlar Epidermal büyüme faktörü reseptör için Anti-EGFR ajanlar Setuksimab Panitumumab Gefitinib Vasküler endotelyal büyüme faktörü için Anti-VEGF ajanlar Bevasizumab LİRK’de neoadjuvan KRT ye eklenen hedefe yönelik ajanlarla yapılan Literatür faz I ve faz II çalışmalarla sınırlı Faz III randomize çalışma yok

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Yolağı EGFR, ErbB ailesinden transmembran tirozin kinaz reseptörü ErbB ailesi: EGFR (ErbB1/HER1), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3), ErbB4 (HER4) Bu reseptörler, bir transmembran glikoprotein Ekstrasellüler ligandı bağlayan domain Transmembran bölge İntrasellüler tirozin kinaz domain içerir Ekstraselüler domain, Epidermal growth factor (EGF) Transforming growth factor-α (TGF-α) Epiregülin (EREG) Amfiregülin (AREG) gibi ligandları bağlar

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Yolağı Bir ligandın reseptöre bağlanması, JAK / STAT, RAS / RAF / mitojen ile aktifleştirilmiş protein kinaz (MAPK) Fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) / Akt yolaklarını başlatan intrasellüler sinyal kaskatını başlatır Sonuç: Hücre büyümesi ve proliferasyonu, farklılaşmasını, migrasyonunu, apoptozun inhibisyonu gibi önemli tümorojenik süreçler Sinyal transdüksiyonunu takiben, Reseptörler, hücre yüzeyinde internalize olup Downregüle veya rejenere olur

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Yolağı Hem normal hem malign epitel hücrelerinden eksprese olur Sinyal yollarının artmış aktivitesi, düzensiz hücre çoğalmasını arttırır Tümör biyolojisinde önemli rol oynar EGFR aşırı ekspresyonu, Kolorektal kanser hücrelerinin % 40-70’inde + Artmış metastatik potansiyel Azalmış sağkalım Radyasyon direnci ile ilişkili Bu da EGFR reseptörünün cazip bir terapötik hedef haline getirir !!! Goldstein, N.S, et al. Cancer, 2001, 92, 1331-1346 Spano, J.P, et al. Ann. Oncol., 2005, 16, 102-108 Zlobec, I, et al. Br. J. Cancer, 2007, 96, 793-800 Viloria-Petit, A.M, et al. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2004, 58, 914-926

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Yolağı İnhibisyonu Hücre çoğalmasında sadece bir büyüme faktörü değil Hücrenin ölüm sinyali ile etkilenmesinde apoptozu baskılayan sağkalım faktörü EGFR İnhibisyonu Doğrudan EGF ve ilişkili reseptörünü inhibe ederek tümör ile etkileşime girer Hedefe yönelik tedavide EGFR'e karşı 2 monoklonal antikor : Setuksimab ve Panitumumab Tümör hücreleri sıklıkla anti-EGFR tedavisine direnç gösterir Anti-EGFR tedavi direnciyle ilişkili faktörler: Ligand ekspresyonunun artması Downstream sinyal yolaklarındaki değişiklikler ErbB reseptör ailesinin farklı üyeleri arasındaki cross-talk Lièvre,A; et al. J. Clin. Oncol., 2008, 26, 374-379 Garm Spindler,K.L; et al. Ann Oncol., 2009, 20, 879-884 Loupakis,F; et al. J. Clin. Oncol., 2009, 27, 2622-2629

Anti-EGFR Monoklonal Antikor SETÜKSİMAB Endojen ligandlara kıyasla EGFR ekstrasellüler domainine yüksek afinite ile bağlanan Rekombinant, kimerik, human-mürin immünoglobülin IgG1 antikorudur Setuksimab, Ligandların EGFR'e bağlanmasını engeller Reseptörün fosforilasyonunu inhibe eder, böylece aktivasyonunu engeller ve internalizasyon - parçalanmasına yol açar. Klinik etkinliği esas olarak Hücre siklus progresyonu inhibisyonu ve proapoptotik moleküllerin aktivasyonu ile ilgili Kemoterapi ve radyoterapi ile sinerjik sitotoksisite gösterir Humblet, Y. et al. Expert Opin. Pharmacother., 2004, 5, 1621-1633 Wu, X.; et al. J. Clin. Invest., 1995, 95, 1897-1905 Peng, D.; et al. Cancer Res., 1996, 56, 3666-3669 Liu, B.; et al Oncogene, 2001, 20, 1913-1922

Anti-EGFR Monoklonal Antikor SETÜKSİMAB EGFR ekspresyonu ve radyasyon direnci arasında korelasyon + Setüksimab ve Radyoterapi Çalışmalarının sonucunda özetle, Radyodirençli, EGFR overeksprese hc hatlarında, setuksimab ile radyoduyarlılık artmakta Setuksimabla EGFR inhibisyonu, RT’yi takiben EGFR'in çekirdek transportu inhibisyonu ve DNA tamirine zarar verebilmekte RT’nin kendisinin EGFR yolağını aktive ederek hücre çoğalması ve SK’ı artırarak ek RT direnci RT’nin tümör hücrelerinde VEGF ekspresyonunu up-regule edebilmekte Setuksimab, RT ile indüklenen anjiyogenezin inhibisyonuyla, VEGF-bağlı anjiyogenezisi inhibe etmekte Liang, K.; et al. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.,2003, 57, 246-254 Dittmann, K.; et al. Radiother. Oncol., 2005, 76(2), 157-161 Zips, D.; et al. Cancer Res., 2005, 65(12), 5374-5379 Pueyo, G.; et al. Oncologist, 2010, 15(9), 976-986

Anti-EGFR Monoklonal Antikor SETÜKSİMAB Setuksimab ilişkili en ciddi yan etkiler: Cilt reaksiyonları ve diyare Akneiform döküntü vakaların büyük çoğunluğunda (>% 70) Şiddetli cilt reaksiyonları ≤ % 10 Akneiform döküntü: Cilt soyulması, kızarıklık, iltihaplanma, kaşınma ve kuru cilt Setuksimab tedavisini bıraktıktan sonraki 28 gün içinde tamamen düzelir LİRK hastalarında, pelvik radyasyon ile ishal standart KRT'den daha yüksek olabilir!!! Vincenzi B, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2008; 68: 93–106

Anti-EGFR Monoklonal Antikor SETÜKSİMAB Klinik Çalışmalar LİRK’de NA-KRT'de setuksimab'ın rolü, birçok faz I / II çalışmada değerlendirildi Genel olarak, Sonuçlar standart KRT'ye göre, Özellikle pTY açısından anlamlı yüksek yanıt oranları olmadan Yönetilebilir bir toksisite profili ortaya koymuştur.

Standart NA-KRT + / - Setuksimab tedavisinin fizibilite, güvenilirlik ve etkinliği Faz n Standart KRT Grade≥3 Toksite (%) Perop Kompl. pTY Diare Cilt rash Avusturya Meme ve Kolorektal Kanser Çalışma Grubu (ABCSG) II 31 Setuksimab 16 6.5 NA Machiels et al. I/II 40 15 30 5 Veleneik et al. 37 11 35.1 8.1 Bertolini et al. 7.5 8 Setuksimab: KRT 1 hf öncesi yükleme 400 mg/m2, KRT ile 250 mg/m2 haftalık IV inf Standart NA-KRT: Pelvik RT: 45 Gy/1.8 Gy, floroprimidin bazlı eşzamanlı KT (Kapesitabin 825 mg/m2 bid) Eisterer W, et al. Anticancer Res 2014; 34: 6767–6773 Machiels JP, et al. Ann Oncol 2007; 18: 738–744 Velenik V, et al. Eur J Surg Oncol 2010; 36: 244–250 Bertolini F, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 73: 466–472

Standart NA-KRT + Setuksimaba üçüncü bir KT ajanının eklenmesi Beklenen standart KRT sonuçlarının altında kalmış pTY da belirgin düzelme yok Faz n Standart KRT Grade≥3 Toksite (%) Perop Kompl. pTY Diare Cilt rash Kim et al. II 40 Setuksimab + İrinotekan 5.1 2.6 5 23 Hofheinz et al. I 20 50 25 Horisberger et al. I/II 30 6 NA 8 Hong et al. 4.8 9.5 Rödel et al 60 Setuksimab + Oksaliplatin 19 4 33 9 Cabebe et al 8.7 17 Setuksimab: KRT 1 hf öncesi yükleme 400 mg/m2, KRT ile 250 mg/m2 haftalık IV inf Standart NA-KRT: Pelvik RT: 45 Gy/1.8 Gy, floroprimidin bazlı eşzamanlı KT (Kapesitabin 825 mg/m2 bid) Kim SY, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 81: 677–683 Hofheinz RD, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66: 1384–1390 Rodel C, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70: 1081–1086 Cabebe EC, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 15019 Horisberger K, et sl. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 74: 1487–1493 Hong YS, et al. J Clin Oncol 2007; 25: 4045

Anti-EGFR Monoklonal Antikor PANİTUMUMAB Yüksek afiniteli EGFR’i hedef alan tamamen hümanize IgG2 monoklonal antikor Etki mekanizması, Reseptör internalizasyonuna sekonder EGFR ekspresyonunun downregülasyonu EGFR sinyal yolaklarının inhibisyonu yoluyla apoptoz indüksiyonu Hücre siklus arresti ve otofajinin indüksiyonu Panitumumab genellikle iyi tolere edilir. Setuksimaba kıyasla infüzyon aşırı duyarlılığı daha düşük (%1 vs %3) Setuksimab ile olduğu gibi, advers olaylar doz ile ilişkili En sık görülen toksisite, akneiform deri döküntüsü Diğer toksisite gastrointestinal yan etkileri, yorgunluk ve hipomagnezemi Keating GM. BioDrugs 2010; 24: 275–278 Koutras AK, et al.Curr Med Chem 2011; 18: 1599–1612

LİRK’de neoadjuvan tedavide panitumumabın etkinliği Faz n Standart KRT Grade≥3 Toksite (%) Perop Kompl pTY / pTYY (%) Diare Cilt rash SAKK 41/07 Çalışması Helbling et al. II 40 28 Panitumumab vs KRT tek 10 Anastamoz kaçağı %15 6 2 18 15 10 / 14 18 / 43 Marduadi et al. 26 sadece NA-RT 5 11.5 StarPan/STAR-02 çalışması Pinto et al. 60 Panitumumab + Oksaliplatin 38.9 18.6 NA 21.1 Panitumumab : KRT ile eşzamanlı 8 hafta süreyle 6 mg/kg / 2 hafta arayla Standart NA-KRT : Pelvik RT: 45-50.4 Gy/1.8 Gy, floroprimidin bazlı eşzamanlı KT (Kapesitabin 825 mg/m2 bid) Helbling D, et al. Ann Oncol 2013; 24: 718–725 Mardjuadi FI, et al. Target Oncol 2015; 10: 375–383 Pinto C, et al. Ann Oncol 2011; 22: 2424–2430

Anti-EGFR Tirozin kinaz inhibitörü GEFİTİNİB Gefitinib, seçici bir EGFR tirozin kinaz inhibitörü G1 hücrelerini artırır, hücre büyümesini sınırlar ve apoptozu indükler En sık toksisite Gastrointestinal yan etkiler, vakaların büyük çoğunluğunda diyare Cilt reaksiyonları Palumbo I, et al. Int J Colorectal Dis 2014; 29: 31–41

LİRK’de neoadjuvan tedavide gefitinibin etkinliği Daha aktif ve iyi tolere edilen rejimlere duyulan ihtiyaç nedeniyle Ancak sonuçlar, özellikle toksitenin artması nedeniyle önemli klinik yarar sağlamamakta Faz n Standart KRT Grade≥3 Toksite (%) Perop Kompl pTY Diare Cilt rash Valentini et al* I/II 41 Gefinitib 24.4 15.3 NA 21.9 Czito et al. I 6 16.7 Gefinitib: KRT ile eşzamanlı 500 mg/gün (*Grade ≥ 3 toksite: >% 41 olunca 250 mg/ gün önerildi) Standart NA-KRT: Pelvik RT: 45-50.4 Gy/ .8 Gy, Floroprimidinli eşzamanlı KT (Kapesitabin 825 mg/m2 bid) Valentini V, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 72: 644–649 Czito BG, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 656–662

Vasculer Endothelial Growth Factor (VEGF) Yolağı Anjiyogenez, Yeni vasküler gelişiminin karmaşık süreci ve kanser patogenezinde kritik role sahip Proanjiyojenik ve antianjiyojenik faktörler arasındaki etkileşime bağlı

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Yolağı Dominant proanjiyojenik faktör Ekspresyonu doku vaskülaritesinin fizyolojik koşullar altında kontrol edildiği önemli bir mekanizma VEGF ailesi beş homolog üye: VEGF-A-D ve PlGF Anjiyoblast ve endotel hücrelerindeki VEGF reseptörlerini (VEGFR) bağlar Vascular Endothelial Growth Factor Reseptörü (VEGFR) VEGF bağlayan ekstrasellüler domaine sahip İntrasellüler tirosin kinaz domain VEGF’in reseptöre bağlanması ile Hücre içi sinyal yolak(PI3K/Akt, RAS/RAF/MEK/MAPK bağımlı) aktivasyonu Ekstrasellüler matriksin bozunması, endotel hücre çoğalması, yeni kan damar oluşumu için migrasyon

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Yolağı VEGF yolağı, anjiyogenez sırasında kritik rolünden dolayı yoğun şekilde araştırılmıştır Patolojik koşullar altında tümör hücreleri, VEGFR'e bağlanan anjiyojenik faktörleri salgılar Tümör damar ağı, uyarıcı anjiyojenik faktörlerce tetiklenen anjiyojenez süreci boyunca oluşur Tümör anjiyojenezinin ana mediatörü VEGF, Endotel hücrelerinin proliferasyonunu ve migrasyonunu sağlar Endotel hücreleri için bir sağkalım faktörüdür ve damar geçirgenliğine aracılık eder Sıklıkla KRK de aşırı eksprese edilir Artmış VEGF düzeylerinin mKRK’inde kötü prognostik faktör VEGF’e yönelik hedef tedaviler, Tümördeki kan damarı yoğunluğunu azaltarak Böylece tümör büyümesini ve metastazı kesen VEGF yolağını etkiler

Anti-VEGF Monoklonal Antikorlar BEVASİZUMAB VEGF'e karşı yüksek afinite ile bağlanan humanize rekombinant IgG1 monoklonal antikor VEGF'in reseptörleriyle etkileşimini engeller, VEGF'in biyolojik aktivitesi etkisizleşir Endotel hücre proliferasyonunu ve migrasyonu durdurarak neoanjiyogeneziyi inhibe eder Jain, R.K. Science, 2005, 307, 58-62 Dallas, N.A.; et al. Cancer Metast. Rev., 2007, 26, 433-441

Anti-VEGF Monoklonal Antikorlar BEVASİZUMAB Genellikle güvenli ve iyi tolere edilir Toksisite profili kemoterapi ile örtüşmemektedir Yan etkilerin çoğu tipik olarak hafif / orta şiddette, hipertansiyon, proteinüri ve kanama Arteriyel gastrointestinal perforasyon, tromboembolizm, yara iyileşme komplikasyonları, kardiyomiyopati, reversible posterior lökoensefalopati Koutras AK, et al. Curr Med Chem 2011; 18: 1599–1612 Tabernero J. Mol Cancer Res 2007; 5: 203–220

Standart NA-KRT + / - Bevasizumab tedavisinin rolü Faz n Standart KRT Grade≥3 Toksite (%) Perop Kompl pTY(%) Diare Hipertansiyon Willett et al** I/II 32 Bevasizumab* 21.9 9.4 40.6 16 Crane et al. II 25 Bevasizumab 0 0 En sık Gr ≥ 3 akut toksite perianal deskuamasyon (% 4) %12 major Velenik et al. 61 1.6 1.6 En sık akut toksite dermatit (% 9.8) 62.3 13.3 Gasparani et al 43 7.1 4.8 16.3 14 Salazar et al 44 46 KRT tek NA 2.2 39 11 Resch et al 8 12.5 Bevasizumab: KRT 2 hf öncesi 5 mg/kg / 2 hf arayla İV, KRT ile birlikte (*Bevacizumab 10 mg/kg dozunda toksik) Standart NA-KRT: Pelvik RT: 45-50.4 Gy / 1.8 Gy, Floroprimidinli eşzamanlı KT (Kapesitabin 825 mg /m2 bid ) **@5y LK: % 100, HSK: % 75, GSK: % 100 ile NAT’de bu kombine yaklaşımla önemli pozitif sonuç

Standart NA-KRT + Bevasizumaba ikinci bir KT ajanının eklenmesi Olguların büyük çoğunluğunda, pTY ümit verici (% 20'ye kadar) Tolere edilebilirlik verileri? Faz n Standart KRT Grade≥3 Toksite (%) Perop Kompl pTY (%) Diare Hipertansiyon Czito et al I 11 Bevasizumab + Oksaliplatin 27.2 18.2 Landry et al II 53 73.6 /tümü 17 Dellas et al 69 4.3 14.5 17.4 Kennecke et al 42 24 5 32 23.7 Bevasizumab: KRT 2 hf öncesi 5 mg/kg / 2 hf arayla İV, KRT ile birlikte (*Bevacizumab 10 mg/kg dozunda toksik) Standart NA-KRT: Pelvik RT: 45-50.4 Gy / 1.8 Gy, Floroprimidinli eşzamanlı KT (Kapesitabin 825 mg /m2 bid )

Sonuç LİRK’de NAT’de standart KRT'ye üstün alternatif hedef tedaviyi destekleyen sınırlı veri Anti-EGFR çalışmalarında, pTY oranları, standart KRT ile beklenenden % 20 daha düşük (<% 10) Anti-VEGF çalışmalarında, pTY yüksek ancak ciddi toksite Moleküler mekanizmaları, etkileşimleri daha iyi anlamak gerek Hasta seçimi /Tedavi zamanlaması / Yeterli doz seviyesi / Toksisite profili KRT + hedef tedavi ile konvansiyonel KRT'yi karşılaştıran RKÇ yok

ÖZEFAGUS VE MİDE KANSERLERİNDE HEDEF TEDAVİLER

ÖZOFAGUS VE MİDE KANSERİ TEDAVİSİNDE STANDART YAKLAŞIM Geniş cerrahi rezeksiyon → KT → RT kombinasyonu Neoadjuvan KRT → Cerrahi → KT Buna karşın @5 yıllık SK ≤% 20 Hastalık agresif doğası gereği Daha özel ve daha etkili tedavi seçeneği için biyolojik tedaviler ?

Human epidermal growth factor reseptör 2 (HER2) hedef tedavileri ErbB2 (HER2), ErbB ailesine ait transmembran tirozin kinaz reseptörü HER2 pek çok farklı epitelyal hc tüplerinde exprese olur Adenokanser (%30 Gastroözefagial, %20 mide) HER2 overekspresyon + Skuamöz HK özefagus tmlerinde %5-40 overekspresyon + HER2 overekspresyonu kötü sağkalım ? Özofagus kanserinde HER2 overekspresyonu, @5 yıllık tüm ölümde daha kötü Özefagus adenoK (OR 1.9) Özefagus Skuamöz HK (OR 2.9) Mide kanserinde HER2 overekspresyonu % 8-20 İntestinal tip adenoK ile güçlü ilişki ve genel SK için olumsuz faktör Güncel NCCN kılavuzu, Özofagus, ÖGB, mide inoperabl lokal ileri, tekrarlayan veya metastatik adenokanserde IHC +3/ FISH+ olanlarda hedef tedaviler akılda tutulmalı Chan D, et al. J Gastrointest Surg 2012;16:1821-9

Anti-HER2 monoklonal antikor TRASTUZUMAB Hücre içi kinaz aktivitesinin aktivasyonunu önleyen HER2 reseptör dimerizasyonu Reseptörün endositik yıkımı Ekstrasellüler domainin yayılmasının azaltılması Hücre aracılı sitotoksisitenin arttırılması gibi mekanizmalar ile HER2 için spesifik bir monoklonal antikor

Anti-HER2 monoklonal antikor TRASTUZUMAB The Trastuzumab for Gastric Cancer (ToGA) RKÇ, lokal ileri, rekürren, metastatik adenokarsinom GÖB / mide klinik etkinlik, güvenirlik HER2 overekspresyonu tanımı: IHK +3 veya FISH + FU/Kapasitabin + Sisplatin (6 kür) FU/Kapasitabin + Sisplatin + Trastuzumab Medyan GSK 11.1 ay 13.8 ay PFSK 5.5 ay 6.7 ay Genel tümör cevabı % 35 % 47 Derece 3-4 toksite Yok Bu çalışma, Trastuzumabın HER2 overeksprese ÖG/mide adenokanserinde standart tedavi ajanı yapmıştır Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687-97

Anti-HER2 monoklonal antikor TRASTUZUMAB Lokal ileri hastalıkta NA-KRT’de HER2 + hastalarda eşzamanlı trastuzumab eklenmesi? RTOG 1010, faz III çalışma, çok merkezli çalışma Özefagial veya özefagogastrik adenokanserde Standart NA-KRT (Paklitaksel + Karboplatin ile 50.4 Gy/1.8 Gy) ± Trastuzumab ve sonrası cerrahi sonrası 3 hf arayla Trastuzumab (13 kür) Çalışmanın sonuçları bekleniyor

HER2 overeksprese hastalarda trastuzumab ile anlamlı SK başarısı sonrası diğer HER hedeflerinin araştırılması LAPATİNİB Lapatinib: Hem HER2 hem de EGFR’ın oral tirozin kinaz inhibitörü Lapatinib Optimization Study in HER2-Positive Gastric Cancer (LOGiC) Faz III RKÇ, unrezektabl özefageal, ÖGB, mide adenokanseri Lapatinibin , kapesitabin + oksaliplatine eklenmesinin klinik cevabı değerlendirildi Cevap oranlarında düzelme +, medyan SK fark yok Subgrup analizinde, Lapatinib kolunda HER2 durumuna göre ölüm oranlarında fark yok Anlamlı düzelme 60 yaş altında ve Asyada + Hecht JR, et al. J Clin Oncol 2016;34:443-51

HER2 overeksprese hastalarda trastuzumab ile anlamlı SK başarısı sonrası diğer HER hedeflerinin araştırılması PERTUZUMAB HER2’nin ekstrasellüler domainin farklı bir epitopuna bağlanır Trastuzumab nedenli hc aracılı sitotoksisitenin uyarımına ek HER ailesinindeki diğer reseptörler ile dimerleşmeyi önler JOSHUA Çalışması, Faz II Lokal ileri, inoperabl, metastatik HER2+ ÖGB /mide adenokanseri Pertuzumabın trastuzumab+kapasitabin+sisplatine eklenmesi Doz parametreleri ve güvenlik profili tanımlandı (840 mg, 3 hafta arayla) JACOB Çalışması: 190 merkez ile faz III çalışması yürüyor TRAP Çalışması (Study of Chemoradiation, Trastuzumab, and Pertuzumab in Resectable HER2+ EC) Multimodal neoadj tedavi de fizibilitesi araştırılıyor Patolojik cevap oranları, cerrahi sınırlar, postop komplikasyonlar Kang YK,, et al. Br J Cancer 2014;111:660-6

HER1/EGFR hedeflenmiş tedaviler EGFR ( veya HER1) gen amplifikasyonu ve overekspresyonu Özefagus, özefagogastrik ve gastrik tümörlerin %30‘unda+ Daha yüksek patolojik T, N ve M evresiyle ilişkisi Özefagus skuamöz HK: Daha yüksek EGFR overekspresyonu (%70) Daha ileri patolojik evre ve daha kötü GSK Ciardiello F, et al. Clin Cancer Res 2001;7:2958-70 Wang KL, et al. Cancer 2007;109:658-67 Zhang W, et al. Ann Thorac Surg 2014;98:513-9 Yu WW, et al. Hepatogastroenterology 2011;58:426-31

Anti-EGFR monoklonal antikorlar SETUKSİMAB EXPAND çalışması Randomize, faz III, 25 ülke 100 den fazla merkez Lokal ileri / metastatik ÖGB / mide adenokanseri Kapasitabin + Sisplatin vs KS + Setuksimab Medyan PSK 5.6 ay vs 4.4 ay (p=0.32) Derece 3-4 yan etki % 77 vs % 83 (diare, rash ) Lordick F, et al. Lancet Oncol 2013;14:490-9

Anti-EGFR monoklonal antikorlar PANİTUMUMAB PACT Çalışması, Faz II Rezektabl ÖK, NA-KRT (Karbopl+Paklitaksel/41.4 Gy) + Panitumumab (6 mg/kg, 2 hf arayla) n=90 hasta, pTY: %22 (Adenokanser %14 ve skuamöz hc li kanser % 47 ) Grade 3 toksite: Rash (%12), nonfebrile nötropeni (%11) ACOSOG Z4051 Çalışması, Faz II Rezektabl ÖK (adeno)NA-KRT (Sispl+Dosetaksel/50.4 Gy) + Panitumumab (6 mg/kg, 2 hf arayla) n=70 hasta pTY: %33 pTYY: %20 Grade 4 toksite: %49 ( Lenfopeni % 43 ), Operatif mortalite: %3.7 ARDS %3.7 Medyan GSK: 19.4 ay @3 y SK:%39 Sonuç: NA-KRT ‘ye panitumumab eklenmesi yanıt iyi (%53), toksite !!!! Baumann M,et al. Radiother Oncol 2007;83:238-48 Kordes S, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014;90:190-6 Lockhart AC, et al. Ann Oncol 2014;25:1039-44

Anti- VEGF tedaviler BEVASİZUMAB AVAGAST Çok merkezli, randomize, faz III çalışma Lokal ileri veya metastatik ÖGB / mide adenokanser İlk sıra Sisplatin+ Kapesitabin/FU + Bevasizumab (7.5 mg/kg 3 hf arayla) N= 774 hasta Sisplatin+ Kapesitabin+ Bevasizumab vs SK Medyan SK 12.1 ay vs 10.1 ay (p=.1002) Medyan PSK 6.7 ay vs 5.3 ay (p=.0037) Genel cevap oranı % 46 vs % 37 (p=.0315) Grade 3+ toksite Nötropeni %35 vs % 37 Anemi % 10 vs % 14 Subgrup analizinde: Kuzey veya Güney Amerikalı ve lokal ileri hastalıkta ölümde azalma!! Ohtsu A, et al. J Clin Oncol 2011;29:3968-76

İmmunoterapötik ajanlar Melanom/lenfoma vd tümörlerde immünmodülasyon tedavisindeki sonuçlar GIS kanserleri için bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin olası rolü ve etkinliği ? Programmed Death-1 Ligand-1 (PDL1) yoluyla T-hücreleri ve tümör hücreleri arasındaki etkileşimi bloke etmek Bu etkileşim T-hücresi stümülasyonunu engeller Tümör hücresini bağışıklık sisteminden kaçırmayı kolaylaştırır Hedeflenen inhibitörler sitotoksik T hücre reseptörünün tümör hücresi tarafından programlanmış ölüm-1 ligandına (PDL1) bağlanmasını bloke eder Topalian SL, et al. Nat Rev Cancer 2016;16:275-87 Alexandrov LB, et al. Nature 2013;500:415-21

İmmunoterapötik ajanlar Anti-PD1 tedavisi, Melanom, KHDK, RCC klinik yanıtlarda etkileyici iyileşmeler + Gastroözofageal kanserleri bu tür kontrol noktaları tedavisi için cazip hale getiren Yüksek oranda somatik mutasyonların varlığı Mide kanser alt tiplerinin yüksek PD-L1 ekspresyonu + Topalian SL, et al. Nat Rev Cancer 2016;16:275-87 Alexandrov LB, et al. Nature 2013;500:415-21 Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2014;513:202-9

İmmunoterapötik ajanlar PEMBROLİZUMAB Evre II-III mide kanseri hücre analizinde, % 30 hastada PDL1 overekspresyonu + Daha kötü SK ile ilişkili Pembrolizumab: PD-1'e karşı hümanize monoklonal antikor KEYNOTE-012 çok merkezli Faz I çalışma, ÖGB / mide PD-L1 + yineleyen veya metastatik adenokarsinomda pembrolizumabın rolü N=162 % 40'ında PDL1 + Pembrolizumab, 2 hafta arayla 24 ay Medyan GSK süresi : 11.4 ay Genel cevap oranı : %22 (tümü parsiyel) Ortalama cevap süresi : 40 hafta Grade 3-4 toksite : %13 (yorgunluk, periferik nöropati, pnömoni, hipotiroidi ) Tamura T, et al. Anticancer Res 2015;35:5369-76 Muro K, et al. Lancet Oncol 2016;17:717-26

İmmunoterapötik ajanlar PEMBROLİZUMAB KEYNOTE-028 Faz I çalışma Özofagus kanseri (skuamöz HK /adenoK) Pembrolizumab, 2 hafta arayla 24 ay Hastaların %41’inde PDL1 + (Sk HK ağırlıklı) Hastaların çoğu (% 87), ilk sıra başka tedavi almış Genel cevap oranı : %23 Grade 3-4 toksite: Yok KEYNOTE-180 Faz II çalışması İlk sıra sistemik tedavi sonrası progrese ileri/ metastatik özofagus tmde pembrolizumab rolü Smyth EC, et al. Lancet Oncol 2016;17:682-3 Doi T, et al. J Clin Oncol 2015;33 Shah MA, et al. J Clin Oncol 2016;34

İmmunoterapötik ajanlar NİVOLUMAB Melanom/KHDK de etkinlik gösteren başka PD-1'e karşı hedeflen insan monoklonal antikor CheckMate-032 çalışması, Faz I/ II Tek ajan nivolumab ile tedavi edilen 59 ileri/metastatik GÖ/ mide kanseri Genel yanıt oranı: %12 (Stabil hastalık: %21 ) PD-L1 pozitif olanlarda daha yüksek yanıt oranı (%18) Le DT, et al. J Clin Oncol 2016;34

Sonuç İleri özofagus/özofagogastrik/ mide tmlerinde 5 yıllık SK kötü Hedef biyolojik tedavilerin kullanılmasıyla önemli kazanımlar elde edilmeye başlandı İmmünotedavide potansiyel ajanlar özofagus ve mide tümörlerinde heyecan verici gelişmeler sunmakta

PALYATİFUZUMAB©