Fertiliteyi etkileyen genetik faktörler Asst.Prof. Cihan TOĞRUL, M.D.,PhDc. Hitit University /Dep. of Obs.& Gyn. Yıldırım Beyazit University/Dep. of Medical Genetics

İnfertilite üreme sisteminin oldukça karmaşık fonksiyon bozuklukları ile ortaya çıkar Neslin devamı için gerekli olan üreme fonksiyonu için birçok gen ürünün koordine çalışması gerekir. İnfertilitenin genetik sebepleri arasında kromozom bozuklukları, tek gen hasarları ve fenotipi etkileyen multifaktöryel nedenler bulunur. Erkek ve kadın infertilitesinin 2 formu mevcuttur; - Primer - Sekonder

Primer İnfertilite Primer formlarda germ hücrelerinin gelişmesini etkileyen yapısal veya fizyolojik defekt vardır Primer kadın infertilitesi; - POF - PCOS - Endometriosis….. Primer erkek infertilitesinde genelde spermatogenezde sorun vardır ve anormal semen analizi sonuçlanır.

Sekonder infertilite Kadın veya erkek infertilitesi yapan nedenler Fragile X syndrome Kartegener’s syndrome Myotonic distrofi Noonan Syndrome Fanconi Anemisi Orak Hücreli anemi Diğer tek gen kusurları…

Her iki cinsiyette de genel olarak; Kromozom anormallikleri DNA CNV (micro delesyon ve duplikasyon ) Tek gen hasarları Epigenetik bozukluklar İnfertiliteyle sonuçlanabilir.

Erkek İnfertilitesi Kromozomal defektler Tek gen hastalıkları Epigenetik ve postranskripsiyonel modifikasyonlar

Erkek İnfertilitesi kromozomal nedenler Yapısal kromozomal bozukluklar erkek infertilitesinin en sık sebebidir Anormal sperm analizi olan erkeklerin neredeyse %20 sinde hasar mevcuttur. - Sayısal defektler - Robertsonian translokasyonlar - Dengeli resiprokal translokasyonlar - İnversionlar Nadir olarak da karyotip normal ancak sperm hücresinde defekt olabilir. ( 21,22,X,Y)

KLİNEFELTER sENDROMU 47,XXY (%90), 47,XXY/46,XY (%10) En sık rastlanan kromozomal bozukluktur Azospermi vakalarının %14’ünde saptanır Testesteron ↓, FSH ve LH ↑ Genelde sperm kromozomları normal olsa da çocuklarında otozomal ve seks kromozom anöploidileri sık görülür

47,xyy sendromu 1/1000 , ancak infertil erkeklerde daha sık Semen analizlerinde nadiren oligo-azospermi Çoğunluk fertildir Ekstra Y kromozomlu germ hücrelerinde bozulmuş mayoz ve artmış sperm apoptozu nedeniyle infertilite gelişebilir

Yapısal kromozomal anormallikler Genel popülasyonda %0.5 , infertil grupta %5 Çoğunlukla azoospermi veya oligozoospermi ile birlikte görülür -Delesyonlar -Duplikasyonlar -Translokasyonlar -Inversiyonlar İki mekanizmayla infertiliteye neden olabilir -Anormal kro. Synapsis -Doz-hassas genleri etkileyerek

Y kromozom Mikrodelesyonları

Y kromozom uzun kolunda azoospermik faktör (AZF) bölgesinin 3 farklı mikrodelesyonu sık görülmektedir Azoospermiklerin yaklaşık %15, oligozoospermiklerin yaklaşık %5’inde görülür AZFa → Yq11.21 AZFb → Yq11.22 AZFc → Yq11.23

AZfa Nadir görülür ve Sertoli-cell only sendromu ile ilişkilidir Testiküler histolojide germ hücrelerinin tamamının kaybı mevcuttur Seminifer tübüllerde dejenerasyon görülür USP9Y, DBY genlerinin kaybı patolojiden sorumludur.

Azfb Delesyon spermatosit safhasında spermatogenez arrestine neden olur Matür sperm kaybı ve azoospermiye sonuçlanır CDY,HSFY, RBMY ve PRY genlerinin kaybı söz konusudur.

azfc Azoospermiklerin %12’sinde , oligozoospermiklerin % 6’sında görülür. DAZ1-4 genlerinin kaybı translasyon bozarak mayozda arreste sebep olur. AZFc delesyonlarının çoğu denovo oluşur ancak küçük bir kısmı babadan oğluna aktarılarak infertiliteye neden olabilir

Robertsonian translokasyon

İnsanlarda en sık görülen yapısal kromozom anomalisidir Akrosentrik kromozomlarda (13,14,15,21 ve 22) Genelde sağlıklı bireyler ancak infertilite açısından yüksek riskli grup İnfertil erkeklerin %1.6 der(13;14) ve der(14;21) en sık görülen 21. kromozomu içeren vakalarda tri 21 embriyo olasılığı çok yüksek

Tek Gen Kusurları En iyi bilinen CFTR→ CBAVD ( OA ) AR → androjen duyarsızlığı( female with testes, normal ,infertile men) AURKC→ sperm hücrelerinde mitoz ve mayoz defekti

Single Gene Disorders Congenital Bilateral Aplasia of the Vas Deferens CFTR 7q31.2 Androgen Insensitivity Disorder (AIS) AR Xq12 Abnormal Sperm Morphology and/or Motility AURKC 19q13.43 PRM1 16p13.13 SLC26A8 6p21.31 SPATA16 3q26.31 ZPBP 7p12 Azoospermia HSF2 6q22.31 SOHLH1 9q34.3 ETV5 3q27.2 GILZ Xq22.3 PRM2 16p13.13 Oligozoospermia NR5A1 9q33.3 KLHL10 17q21.2 Azoospermia / Oligozoospermia PRM3 16p13.13 - TNP2 16p13.13

Epigenetik ve posttranskripsiyonel nedenler Erkek infertilitesi nedenleri arasında en yeni grup DNA metilasyon defektleri → infertilite ? Pt UBE2B mRNA mutasyonu → oligozoospermiklerin %4’ünde tespit edilmiş.

Kadın İNFERTİLitesi Genital trakt gelişim defektleri ve üreme sistemi defektleri sık, ancak genetik? Kromozom defektleri Tek gen kusurları Poligenik sebepler

47,XXX Trizomi X olarak da bilinir 1/1000 Prematür ovaryan yetmezliğin en sık sebeplerinden biridir Çoğunluğu normal görünse de GÜS anomalisi de görülebilir

Turner Sendromu 45,X0 veya monozomi X olarak da adlandırılır 1/2000 Eşlik eden anomaliler sık (iskelet anomalisi, kalp defektleri, … ) Gonadal disgenezi → amenore, ovaryan yetmezlik

Tek gen kusurları Fragile X Sendromu Galaktozemi Primer ovaryan yetmezlik

Fragile x sendromu

Fragile x sendromu FMR1 (Xq27.3), CGG tekrar sayısı kritik 1/5000 Premutasyon → 60-200 tekrar POF ların %16’sında premutasyon mevcut Full mutasyon → > 200 tekrar

Galaktozemi Galaktozemili kadınların çoğunda hipergonadotropik hipogonadizm mevcut POF bu grupta sık görülür Sorumlu gen GALT Galaktozemili grupta erken danışmanlık POF’un prognozu açısından önemli İnfertil grupta gebelik ancak donasyonla sağlanabilir.

Primer ovaryan yetmezlik (pof) 40 yaş altında ortaya çıkan menopoz olarak tanımlanır Overlerin komplet ya da inkomplet yetmezliği mevcuttur X linked genler içerisinde en sık görülen tek gen kusurları FMR1 ve BMP15 Somatik mutasyonlar: - AR - FOXL2 - FIGLA….

Poligenik sebepler Endometriozis PCOS

Endometriozis Kadınların % 5-10’nu etkiler 1. derece akrabalarında olan kadınlarda 5-8 kat daha fazla görülür SNP ve CNV suçlanmasına karşın genetik temel henüz net değildir Günümüze kadar en güçlü ilişki WNT4 geni ile saptanmıştır.

PCOS Dominant kalıtım paterni göstermesine rağmen spesifik gen tanımlanamamıştır. Farklı popülasyonlarda farklı yatkınlık genleri mevcuttur Tespit edilen birçok gen olmasına rağmen bu genlerin çoğu diğer patolojilerle de ilişkilidir(obezite, diabet….) Günümüzde en güçlü ilişki INSR geni ile görülmüştür.