Freeze -All Stratejisi IVF başarısını artırır mı ? Doç.Dr. Cem ÇELİK Bahçeci Sağlık Grubu, İSTANBUL

Human Embryo Cryopreservation First IVF Baby from frozen embryos “Zoe Leyland” was born in Melbourne, in March, 28th, 1984. National data of USA inn 1986 reported, seven clinical pregnancies had resulted from FET, less than 1% of all cycles ILK VITRIFIKASYON EMBRIYOSU ILE CANLI DOGUM 2001, ISPANYA COBO Dr. Alan Trounson Dr. Carl Wood Since then, the approach has become the integral part of every IVF centre. Evolution of cryopreservation techniques toward vitrification formed an accelaration.

Nereye giymeliyiz ?

DAHA IYI GEBELIK SONUCU DÜŞÜK OHSS RISKI DONMUŞ EMBRIYO TRANSFERI PLANLI HAFTASONU SAĞLIKLI ÇOCUK DAHA IYI GEBELIK SONUCU DÜŞÜK OHSS RISKI

HANGİ HASTALAR İÇİN FREEZE- ALL EMBRİYO KALİTESİ İYİ DEĞİLSE ? DONMUŞ EMBRIYO TRANSFERI HANGİ HASTALAR İÇİN FREEZE- ALL EMBRİYO KALİTESİ İYİ DEĞİLSE ? MALİYET VERİMLİLİĞİ KLİNİK OLARAK ETKİN Mİ ?

EXTRAORDİNARY CLAIMS REQUIRE EXTRAORDINARY EVIDENCE. Dr.Carl Sagan

Elective Frozen Embryo Transfer GnRH antagonist Agonist trigger Vitrification Elective Frozen Embryo Transfer

“ sıfır ” OHSS olabilir mi ?

Maybe not… ANALOG 6O MIN. HCG 24 HR. HCG RESCUE 1500 HCG VEYA IM VE VAJINAL PROGESTERON 10-14 MM 18 UZERINDE ANALOG YETERSIZ GELMESI DURUMUNDA 24 SAAT SONRA LH BAK ANALOG TROGERDE LBR DUSUK MISCARRIAGE YUKSEK

OHSS insidansı RKÇ Gözlemsel çalışmalar More than 2000 OHSS-risk patients in over 30 studies: only 7 cases of early onset OHSS 1 Youssef et al, 2014

Safety: can one go “wild” on stimulation? When the first case1 of severe OHSS with elective cryopreservation was reported… …was this a one-time (and only time only) case? But now there are yet another six cases2-4… …are these patients genetically prone to OHSS? 1Griesinger et al, 2011; 2Fatemi et al, 2014, 3Gurbuz et al 2014, 4Ling et al 2014

Implantation is rate-limiting step in IVF cycles. Freeze All Strategy Implantation is rate-limiting step in IVF cycles. Far from ideal

Gebelik oranları artırılabilir mi ? LH + 7 VEYA HCG + 7 DE GEN EKSPRESYON PROGILLERINDE 2000 UZERINDE VE ALTINDA OLAN HASTALARDA FARK VAR

Overyan stimulasyon ve ER 1 Fatemi et al, 2013; 2 Kolibianakis et al, 2002; 3 Ubaldi et al, 1997

Indirect evidence? Vitrification? PGS 2.0? ERA? Toner et al, 2016 Then, the table showing that Fresh has reached a standstill, while frozen is still increasing…some will say this is because of PGS and ERA, but, firstly, the use of these methods are still to limited to be a cause…and secondly, even if this is the reason, great! Toner et al, 2016

Freeze-all (sadece antagonists) Study Size Freeze-all Fresh P-value Normal responders Shapiro et al, 2011 137 84% 55% <0.01 High responders Aflatoonian et al, 2010 374 42% 31% 0.03 122 80% 65% 0.11 Chen et al, 2016 1508 49% ICE Trial 212 ongoing Retracted Now, these RCTs, like any RCT has its disadvantages…I will let the other speaker have his best at destroying them…but, in the meanwhile, papers are papers, and oral communications need to prove themselves in peer review before we can already put them on both on the same level of evidence Shapiro , RCT, 41 YAS ALTI, 8-15 AF VE 15 AF UZERINDE HASTALARDA TOGER GNRH A 4 MG LUPROLIDE ACETATA VE 1500 HCG CPR ARTMIS BULMUSTUR.2PN DONDURULMUS CHEN 2016 NEJM, ERKEN KLIVAJ TRANSFERI YAPMISTIR

Normal/ poor responder?

D3 TRANSFER 531 HASTA , 2014 D3 TRANSFER 1.5 UZERINDE OLANLARI DONDURMUS

OPR, GOZLEMSEL, D3 TOP KALITE TRNSFERI 4-9 OOSIT 10-15 OOSIT FROZEN BU GRUPTA USTUN

Bahçeci Experience Day 3 embryo transfers Day 5 embryo transfers Fresh   Day 3 embryo transfers  Day 5 embryo transfers  Fresh  eFET  p  +βhCG  743/2023(36.7)  299/737(40,6)  0.065  1855/3338 (55.6)  1306/1918 (68.1)  <0.001  Clinical Pregnancy  632/2023(31.2)  258/737(35)  0,053  1657/3338(49.9)  1157/1918(60.3)  Abortion Rate  89/632(14.1)  39/258(15.1)  0,675  199/1657(12)  129/1157(11.1)  0,512  Live Birth Rate  542/2023(26.7)  216/737(29.3)  0.05  1453/3338(43.5)  1024/1918(53.4)  <0,001  Twin Delivery  93/542(17.1)  37/216(17.1)  0.999  261/1453(18)  286/1024(27.9)  Mean gestational age at delivery  37,7±2,7  37,5±2,7  0,162  37,1±4,5  37,0±5,1  0,348  Preterm birth rate  118/542 (21.8)  47/216 (21.8)  242/1453(16.7)  201/1024(19.6)  Mean Birth weight  3326,4±793,2  3397,9±889,1  0,996  3484,9±1989,6  3585,9±872,9 

Daha düşük ektopik gebelik ? Endometrial reseptivite olumsuz etki Uterin kontraksiyon üzerinde etki Mention declee 1 Ishihara et al., 2011; 2 Shapiro et al., 2012; 3 Polyzos and Devroey, 2012; Huang et al, 2014; 5 Kolibianakis, 2002; 6Fanchin 2001; 7Santos-Ribeiro et al 2016; 8Perkins et al 2015

Bx ect 1st loss frozenda yuksek, retrospektıf , suprafızyolojık e2 plasental gocu etkıler. Frozenda preeklamsı artmaktadır. ektopık gebelık oranı frozenda daha dusuktur.

physiological enviroment with freeze-all BARKER HIPOTEZI IN UTERO STRESIN COCUK GELISIMI ETKILEDIGINI DUSUNDURMEKTEDIR Barker Hypothesis

Neonatal sonuçlar Kanıt yüksek Faydalar Kanıt düşük bulgular düşük prematurite1-4 düşük SGA/LBW4-6 Kanıt düşük bulgular fazla7, benzer5 or az8 perinatal/neonatal ölüm FET sikluslarındaki fizyolojik e2 seviyeleri hem endometrial reseptivite hemdefizyolojik plasental ve intrauterin gelısım uzerınde olumlu etkıler gosterdıgıne ınanılmaktadır. EPIGENETIK MEKANIZMALAR. KULTUR ORTAMI, BMI 1 Pinborg et al., 2010; 2 Wang et al., 2000; 3 Shih et al, 2008; 4Pelkonen et al, 2014; 5Vidal et al., 2016; 6Maheshwari et al, 2016; 7Ishihara et al 2016; 8Maheshwari et al, 2012; 9Mateizel et al 2016

Slow freezing datası. Burda adjustment yapıldıktan sonra bmı ve parıte Slow freezing datası. Burda adjustment yapıldıktan sonra bmı ve parıte. Fark gozlenmıstır erken d3 transfer.. kato 2012 datasında adjustment yapıldıktan sonra fark ızlenmemıstır. vıtrıfıkasyon ve d5 d2 karısık transfer. LGA EPIGENETIK PLASENTAL FAKTORLER KULTUR MEDIA BMI

6647 FROZEN, 42 2424 TAZE LBG ARTMIS, PT VE LBW AZALMISTIR 6647 FROZEN, 42 2424 TAZE LBG ARTMIS, PT VE LBW AZALMISTIR. SMOKING VE BMI DATASI YOKTUR KLIVAJ DONEMI SLOW FREEZING

Maliyet analizi

Maliyet analizi 2 çalışma mevcut: Direk maliyetler eşit Neonatal maliyetler eksik! 1 Papaleo et al., 2016; 2 Roque et al., 2015

Programlama; ertelemek veya ertelememek Santos-Ribeiro et al, 2016

future of freeze-for-all Threats Benefits OHSS free-clinic More LB Better perinatal outcomes Scheduling More LGA Time to pregnancy Antagonists for the rich, progesterone for the poor OHSS free-clinic Weekend are for family -> more resources to invest in better care during the weekdays Less issues to apply modern tests such as PGS 3.0 and ERA Blockeel et al, 2016

Eve Götürülecek Mesajlar Fresh vs. frozen embriyo transferi için eldeki kanıtlar zayıf. Daha iyi dizayn edilmiş RCT lere ihtiyaç duyulmaktadır.

When nothing is sure, everything is possible. Margeret Atwood

Teşekkürler