Lokal ileri rektum kanserlerinde neoadjuvan kemoradyoterapi öncesi ve sonrasında serum lenfosit oranları ile intratümöral lenfosit yanıtı ve tümör regresyon derecesi arasında bir ilişki var mıdır? Yrd.Doç.Dr. Necdet Fatih Yaşar1, Dr. Mehmet Temurtaş2, Yrd.Doç.Dr. Deniz Arık3, Op.Dr. Bartu Badak1, Yrd.Doç.Dr. Alaattin Özen4, Yrd.Doç.Dr. Funda Canaz3, Yrd.Doç.Dr. Bülent Yıldız5, Doç.Dr.Uğur Bilge2, Prof.Dr. Setenay Öner6, Prof.Dr. Durmuş Etiz4 1-Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı / Eskişehir 2-Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Aile Hekimliği Anabilim Dalı / Eskişehir 3-Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı / Eskişehir 4-Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı / Eskişehir 5- Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı / Eskişehir 6- Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik Anabilim Dalı / Eskişehir BULGULAR Çalışmaya yeterli verileri olan 35 hasta alındı. Hastaların yaş ortalaması 61.4 ve 21’i erkek, 14’ü kadındı. Hastaların 2’sinde neoadjuvan tedaviye tam yanıt alındı (Ryan’a göre grade 0). Bu iki hastanın yanı sıra TNM sınıflamasına göre hastaların 10’u evre 1, 9’u evre 2, 10’u evre 3, 4’ü ise evre 4 idi. Neoadjuvan tedavi sırasında, sonrasında ve operasyondan önceki periferik lenfositler ile neoadjuvan tedavi öncesine göre yüzde değişimlerinin ortalamaları ile intratümöral lenfosit yanıt ve tümör regresyon derecesi karşılaştırıldı (Tablo 1). GİRİŞ İmmün sistem, MHC ekspresyonlarını tanıyarak immün sistem kanser hücrelerini tanıyabilmektedir (1). Malignitelerde, periferik lenfosit düzeyinin yüksek olması ile daha iyi bir prognoz olduğu ileri sürülmektedir. Sistemik inflamatuar yanıt sonucu ortaya çıkan lenfositopeni durumunda T4 yardımcı lenfosit düzeyleri azalır ve T8 süpressör lenfosit düzeyleri artar ve böylece hücresel immünite baskılanır (2). T-hücre fonksiyonlarındaki baskılanma da tümöre spesifik yanıtın azalmasına neden olabilir. Öte yandan, T hücreler tümör alanına migrate olur ve tümör infiltratif T hücrelerine (TİL) transforme olurlar (3). Yapılan araştırmalarda, TIL düzeylerinde meydana gelen bir azalma sonrası kolorektal kanser nedeniyle küratif rezeksiyon uygulanan hastalarda nüks ihtimali arttığı gösterilmiştir (4). Neoadjuvan tedavi lokal nüks riskini azaltmakta ve lokal ileri rektum kanserlerinde sfinkterin korunabilme ihtimalini artırmaktadır. Teng ve ark tedavi öncesi CD3+ ve CD8+ TIL’lerin tedaviye daha iyi yanıt verdiğini göstermişlerdir (5). Kitayama ve ark ise lokal ileri rektum kanserlerinde periferik lenfosit düzeyleri ile tümörün kemoradyoterapiye verdiği cevap arasında pozitif bir ilişki olduğunu bildirmişlerdir (6). Yapılmış olan iki farklı çalışmada da bu bulgunun paralelinde nötrofil lenfosit oranlarının yüksek olduğu hastalarda neoadjuvan tedaviye yanıtın daha kötü olduğu gösterilmiş. Bunun aksine Ishihara ve ark ise periferik lenfositlerin apoptozisi ile preoperatif kemoradyoterapi sonrası rektal kanserin histolojik regresyonu arasında korelasyon olduğunu öne sürmüşlerdir (7). Sonuç olarak, periferik lenfosit oranları ile kemoradyoterapi sonrası tümör regresyonu arasında tartışmalar devam etmekle birlikte neoadjuvan tedavi ile periferal lenfosit düzeylerindeki değişiklikler ve intratümöral lenfosit yanıtı ve tümörün neoadjuvan tedaviye verdiği yanıt arasındaki olası bir korelasyon ile ilgili bir araştırma henüz yapılmış değildir. Tablo 1. Neoadjuvan tedavi sırasında, sonrasında ve operasyondan önce periferik lenfositlerde gözlenen değişim ile intratümöral lenfositik yanıt ve tümör regresyon derecesi arasındaki ilişki Neoadjuvan sırasında lenfosit değişim oranı Neoadjuvan sonrasında lenfosit değişim oranı Operasyondan önce lenfosit değişim oranı İntratümral lenfositik yanıt Pearson korelasyonu 0,279 0,375 0,152 P değeri 0,143 0,045* 0,432 Tümör Regresyon Derecesi Spearman korelasyonu -0,149 -0,019 0,019 0,393 0,916 0,914 TARTIŞMA Bu çalışmada neoadjuvan tedavi sonrasında tedavi öncesine kıyasla periferik lenfosit oranlarıdaki değişiklikler intratümöral lenfositik yanıtla anlamlı düzeyde korele olduğu gözlendi. Ancak benzer korelasyon tümör regresyonunda ise gözlenmedi. Teng ve ark. rektum kanserlerinde TİL seviyelerinin yüksek olması ile tedaviye yanıt üzerine pozitif bir etkisi olduğunu ve neoadjuvan tedavi ile bu etkinin pekiştirildiğini göstermişlerdir (5). Kitayama ve ark ise lokal ileri rektum kanserlerinde periferik lenfosit düzeyleri ile tümörün kemoradyoterapiye verdiği cevap arasında pozitif bir ilişki olduğunu bildirmişlerdir (6). Ancak, bu çalışmaların aksine Ishihara ve ark’nın periferik lenfositlerin apoptozisi ile preoperatif kemoradyoterapi sonrası rektal kanserin histolojik regresyonu arasında korelasyon olduğunu öne sürmüşlerdir (7). Bizim araştırmamızda ise neoadjuvan sonrasında lenfosit düzeyleri nispeten yüksek seyreden hastalarda intratümöral lenfosit yanıtın daha iyi olduğunu gösterdik. Tümör regresyon derecesinin de bu hastalarda daha iyi olması beklenirken, aralarında böyle bir ilişki kurulamamıştır. Bunun önemli bir sebebinin vaka sayısının azlığı olabileceğini düşünmekteyiz. Çalışmamızın bir başka zayıf noktası ise kandaki lenfosit düzeylerinin CD8+ ve CD4+ ayrımı yapılmaksızın hesaplanmış olduğudur ancak TİL’lerin çoğunluğunun CD3+ ve CD8+ olduğu bilinmektedir. Prospektif ve daha büyük vaka serileri ile yapılacak çalışmalarda bu konunun daha derinlemesine çalışılması gerektiğini düşünmekteyiz. MATERYAL METOD Bu araştırmaya ESOGÜ Tıp Fakülesi Genel Cerrahi AD’na 1 Ocak 2014 ile 01 Mayıs 2016 tarihleri arasında rektum kanseri ile başvuran ve lokal ileri adenokarsinom tanısı ile neoadjuvan kemoradyoterapi sonrası opere edilen hastalar dahil edildi. Hastaların demografik özellikleri yanı sıra, hastane kayıtları incelenerek, neoadjuvan tedavi öncesinde, tedavi sırasında ve sonrasındaki hemogram değerleri kaydedildi. Ayrıca, ameliyat piyeslerindeki intratümöral lenfosit yanıtları (cevap yok – hafif – orta – belirgin) ve tümörün neoadjuvan tedaviye yanıtı (Ryan’a göre – grade 0 – tam yanıt; grade 1 – minimal rezidüel tümör; grade 2 – minimal cevap; grade 3 – yanıt yok) kaydedildi. Genel olarak tüm hastalarda ve TNM evrelemesine göre ayrı ayrı evrelerde, neoadjuvan tedavi öncesi periferik lenfosit düzeylerine kıyasla tedavi sırasında, sonrasında ve preoperatif dönemdeki periferik lenfosit düzeyleri arasında değişim ile intratümöral lenfosit yanıtları ve tümör regresyon düzeyleri arasındaki olası ilişki sırasıyla Pearson ve Spearman korelasyon testleri ile değerlendirildi. KAYNAKLAR 1-O’Byrne K. Stimulating immune responses to fight cancer: Basic biology and mechanisms. Asia-Pac J Clin Oncol. 2015;11(Suppl.1):9-15 2- Menges T, Engel J, Welters I, et al. Changes in blood lymphocyte populations after multiple trauma: Association with posttraumatic complications. Crit Care Med. 1999;27:733-40. 3-Luke JJ, Ott P. PD-1 pathway inhibitors: the next generation of immunotherapy for advanced melanoma. Oncotarget. 2015;6(8):3479-92. 4-Ali AA, McMillan DC, Matalka II, et al. Tumour T-lymphocyte subset infiltration and tumour recurrence following curative resection for colorectal cancer. EJSO. 2004;30:292-5. 5-Teng F, Mu D, Meng X, et al. Tumor infiltrating lymphocytes (TILs) before and after neoadjuvant chemoradiotherapy and its clinical utility for rectal cancer. Am J Cancer Res. 2015;5(6):2064-74. 6-Kitayam J, Yasuda K, Kawai K, et al. Circulating lymphocyte number has a positive association with tumor response in neoadjuvant chemoradiotherapy for advanced rectal cancer. Radiation Oncology. 2010;5:47 7-Ishihara S, Iinuma H, Fukushima Y, et al. Radiation-induced apoptosis of peripheral blooed lymphocytes is correlated with histological regression of rectal cancer in response to preoperative chemoradiotherapy. Ann Sur g Oncol. 2012;19:1192-8.