ART’de Tiroid Fonksiyonlarının Rolü Prof. Dr. Mehmet ERDEM

ART’de Tiroid Fonksiyonlarının Rolü Tiroid fonksiyonlarının üreme ve gebelik üzerine etkileri Tiroid fonksiyonları ART ‘ye etkisi KOH’un tiroid fonksiyonlarına etkisi Tiroid – Over rezervi ilişkisi Tiroid fonksiyonlarının gebelik sonuçlarına etkisi Subklinik hipotiroidizm Tiroid otoantikorları

Evidence for a direct effect of thyroid hormone on endometrial receptivity or function is lacking.There are no studies on the effect of thyroid hormone on implantation triiodotironin Hypothyroidism is associated with lower fertilization rates and disturbed embryogenesis.No studies on the pathophysiology have been reported Figure 2 Mechanisms of action of thyroid hormones in the reproductive system. Schematic summary of known effects and/or associations of thyroid hormone and the reproductive system. Solid lines indicate an effect of T4 administration. Dotted lines indicate associations without evidence for causality

Tiroid fonksiyonlarının üreme üzerine etkisi Folikül sıvılarında antiTPO saptanması folikül sıvılarında sitotoksik reaksiyonla oosite zarar verebileceğini ve kalitesini azaltabileceğini düşündürmekte. Çalışmalarda TPO-ab olanlarda toplanan oosit sayısında farklılık yok Folikülogenez üzerine olumsuz etkilerine dair kanıt yok Pathophysiological aspects of thyroid hormone disorders/thyroid peroxidase autoantibodies and reproduction. Vissenberg et al Hum Rep Update 2015

Tiroid fonksiyonlarının üreme üzerine etkisi Hipotiroidi insidansı % 4.6 (% 4.3 Subklinik) İnfertil populasyonda TSH yükselmesi % 0.7-34 Ovulatuar disfonksiyon nedeniyle infertil olanlarda (PKOS) ve POF’da daha fazla Menstrüel düzensizliği olanlarda %23 Reproduktif dönemde kadınlarda en sık tiroid bozukluğu “Tiroid Otoantikor” varlığı Reproduktif dönemde prevalansı 5-15% İnfertil hastalarda prevalans 10-31%

The estimated prevalence of subclinical hypothyroidism (SCH) in the female infertile population is 10 % (95% CI: 2–22%)

Tiroid hastalıklarının gebelik üzerine etkileri SCH ve Otoimmün tiroid hastalıkları: gebelik kayıpları Abortus Reküren abortus Geç gebelik komplikasyonları: Preterm eylem Preeklampsi Perinatal mortalite artışı

Tiroid hastalıkları ve gebelik Otoimmün tiroid hastalıkları ve erken gebelik kaybında rolü olan hipotetik faktörler (1): Generalize immün dengesizlik (2,3,4) Reküren abortus yapan kadınlarda CD5/20+ B hücrelerinde artış TAİ hastalarında anormal T lenfosit fonksiyonu- artmış endometrial T lenfositler tiroglobulin ile immünize olan farelerde plasental ve tiroglobulin antijenlerine karşı aşırı immün yanıt ve fetüs/plasenta ağırlığında azalma 2. Biolojik ötiroidizme rağmen TAİ nedeniyle gebelik boyunca düşük T hormon seviyeleri 3. TAİ müspet anneler genel olarak daha yaşlı (1) The role of thyroid autoimmunity in fertility and pregnancy. Poppe K et al. 2008 Nature Clinical Practice ENDOCRINOLOGY & METABOLISM (2,3,4) Recurrent miscarriage is associated with increased numbers of CD5/20 positive lymphocytes and an increased incidence of thyroid antibodies. Roberts J et al. (1996) Eur J Endocrinol 134: 84–86 The association between antithyroid antibodies and pregnancy loss Matalon ST et al. (2001). Am J Reprod Immunol The pathogenic role of antithyroglobulin antibody on pregnancy: evidence from an active immunization model in mice. Hum Reprod Matalon ST et al. (2003)

Gebelik kaybı riskinde 3-5 kat artış The role of thyroid autoimmunity in fertility and pregnancy. Poppe K . Nature clinical practice ENDOCRINOLOGY & METABOLISM, 2008

Subklinik Hipotiroidi-erken gebelik kaybı ilişkisi: Significance of (sub)clinical thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy: a systematic review Boogaard et al. Human Reproduction Update, 2011 Subklinik Hipotiroidi-erken gebelik kaybı ilişkisi: Tedavi edilmemiş hipotiroidi vs euthyroid kontrol karşılaştıran çalışma. Erken gebelik kaybı risk artışı (OR 5.78, 95% CI [2.4–14] (Negro et al., 2010)1 Tedavi edilememiş hastalarda gebelik kaybı riski artmıyor (OR 0.69, 95% CI [ 0.10–5.0 ] Cleary-Goldman 2 1Universal screening versus case finding for detection and treatment of thyroid hormonal dysfunction during pregnancy. Negro R et al Clin Endocrinol Metab 2010 2 Maternal thyroid hypofunction and pregnancy outcome Cleary-Goldman J. Obstet Gynecol 2008;

Significance of (sub)clinical thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy: a systematic review Boogaard et al. Human Reproduction Update, 2011 Sonuç: Euthyroid / tiroid antikor pozitif gebelerde erken gebelik kaybı riski artar OR 3.73 CI[1.83-7.6 ]

Significance of (sub)clinical thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy: a systematic review Boogaard et al. Human Reproduction Update, 2011 Sonuç: Euthyroid / tiroid antikor pozitif gebelerde reküren gebelik kaybı riski artar OR 2.26 CI [1.46-3.5 ] preterm doğum (OR 1.9, 95% CI 1.1–3.5)

Treatment of thyroid disorders before conception and in early pregnancy: a systematic review. Vissenberg R, Human Reproduction Update, 2012 Forest plot of risk ratio for miscarriage for hypothyroid patients treated with or without levothyroxine Forest plot of risk ratio for preterm delivery for hypothyroid patients treated with or without levothyroxine. Sonuç: Erken gebelik döneminde hipotiroidisi tedavi edilmeyenlerde düşük ve preterm eylem riski artar

Treatment of thyroid disorders before conception and in early pregnancy: a systematic review. Vissenberg R, Human Reproduction Update, 2012 Forest plot of risk ratio for miscarriage for patients with thyroid autoimmunity, treated with or without levothyroxine (randomized trials only) Sonuç: Tiroid antikoru pozitif olanlarda hypotiroidi tedavisi düşük riskini azaltmamakta

ART’de Tiroid Fonksiyonlarının Rolü Tiroid fonksiyonlarının üreme ve gebelik üzerine etkileri Tiroid fonksiyonları ART ‘ye etkisi KOH’un tiroid fonksiyonlarına etkisi Tiroid – Over rezervi ilişkisi Tiroid fonksiyonlarının gebelik sonuçlarına etkisi Subklinik hipotiroidizm Tiroid otoantikorları

KOH-Tiroid Fonksiyonları İlişkisi 64% 68% As pregnancy occurs, several physiological changes influencing thyroid function take place (Krassas et al., 2010). In particular, during pregnancy thyroid function increases by about 50% as a consequence of two stimuli: (i) the secretion by syncytiotrophoblast cells of hCG capable to bind and activate theTSHR in the thyroid gland; (ii) the increased secretion of TBG secondary to the hyperestrogenism occurring in pregnancy or to ovarian hyperstimulation during the assisted reproductive technologies. The increased TBG serum level leads in turn to a temporary decrease of free TH, resulting in increased TSH release which in turn stimulates thyroid function (Fig. 1). ART/KOH tiroid fonksiyonlarını değiştirir: Nedeni estrojenin yükselmesi Thyroid Axis Dysregulation During In Vitro Fertilization in Hypothyroid-Treated Patients. Busnelli A .Thyroid 2014

Artmış estrojen TRH üzerine direkt etki gösterebilir Hiperestrojenizm thyroxine- binding globulin seviyelerini artırır, serbest tiroksin seviyelerindeki azalma TSH seviyelerinde artışa neden olur It has been suggested that ovarian stimulation, commonly used in assisted reproduction technologies (ART), may affect thyroid function. This is mainly due to an increase of serumestrogens concentration [1]. Hyperestrogenism increases the concentration of thyroxine-binding globulin (TBG), leading to a decrease in free thyroxine (fT4) concentrations and a compensatory increase in thyroid stimulating hormone (TSH) [1] (Fig. 1). Experimental data indicate that the increased concentrations of estrogens during ovarian stimulation might also have a direct central action to thyrotropin-releasing hormone (TRH), since there is evidence that 17b-estradiol can control paraventricular (PVN)-TRH mRNA production in vivo [2]. In addition to its effect on thyroid function via hyperestrogenism, ovarian stimulation may also exert thyroid-associated effects on IVF outcome. It is now evident that both TSH receptors (TSH-R) and thyroid hormone receptors are present in human endometrium as well as in ovarian granulosa and stromal cells [3]. Interestingly, TSH-R and thyroid hormone receptors are variably distributed in these cells during folliculogenesis. In addition, their distribution appears to be different between fertile and infertile women [3,4]. Given that thyroid hormones are considered key players during the implantation period [5&], the changes observed in thyroid function following ovarian stimulation have been suggested to result in a suboptimal environment for the developing fetus. TSH ve tiroid hormon reseptörleri endometrium, over granuloza ve stroma hücrelerinde mevcut

KOH-Tiroid Fonksiyonları İlişkisi As pregnancy occurs, several physiological changes influencing thyroid function take place (Krassas et al., 2010). In particular, during pregnancy thyroid function increases by about 50% as a consequence of two stimuli: (i) the secretion by syncytiotrophoblast cells of hCG capable to bind and activate theTSHR in the thyroid gland; (ii) the increased secretion of TBG secondary to the hyperestrogenism occurring in pregnancy or to ovarian hyperstimulation during the assisted reproductive technologies. The increased TBG serum level leads in turn to a temporary decrease of free TH, resulting in increased TSH release which in turn stimulates thyroid function (Fig. 1). Tiroid hormonları implantasyonda rol alır; KOH sırasında ortaya çıkan tiroid fonksiyonlarındaki değişiklikler gelişen fetüs için suboptimal bir çevrenin oluşumuna neden olabilir.

ART’de Tiroid Fonksiyonlarının Rolü Tiroid fonksiyonlarının üreme ve gebelik üzerine etkileri Tiroid fonksiyonları ART ‘ye etkisi KOH’un tiroid fonksiyonlarına etkisi Tiroid – Over rezervi ilişkisi Tiroid fonksiyonlarının gebelik sonuçlarına etkisi Subklinik hipotiroidizm Tiroid otoantikorları

Tiroid fonksiyonları – Over Rezervi İlişkisi Female Infertility Related to Thyroid Autoimmunity: The Ovarian Follicle Hypothesis. Monteleone American Journal of Reproductive Immunology 2011

Tiroid fonksiyonları – Over rezervi ilişkisi Female Infertility Related to Thyroid Autoimmunity: The Ovarian Follicle Hypothesis. Monteleone American Journal of Reproductive Immunology 2011

Tiroid fonksiyonları – Over rezervi ilişkisi TSH seviyeleri : düşük (<0.4 mIU/mL); normal (0.4–2.5 mIU/mL); Hafif yüksek (subklinik) (>2.5–4.0 mIU/mL); yüksek (>4.0 mIU/mL) Düşük over rezervi (DOR): Yüksek bazal (D3) FSH (>14 IU/L), Bazal antral folikül sayısı < 5 ve/ veya Daha önce kötü ovaryen yanıt Total 1,231 hasta, 23% hafif yüksek TSH ( 2.5–4.0 mIU/mL,subklinik hypothyroidizm Subclinical elevations of thyroid-stimulating hormone and assisted reproductive technology outcomes. Michalakis et al.Fertil Steril 2010

Tiroid fonksiyonları – Over rezervi ilişkisi

Tiroid fonksiyonları – Over rezervi ilişkisi 4894 hasta AMH, FT4, TSH ve anti-TPO seviyeleri aynı gün ölçülmüş 3929 normal rezerv, 487 DOR ve 478 yüksek rezerv Thyroid autoimmunity, hypothyroidism and ovarian reserve: a cross-sectional study of 5000 women based on age-specific AMH values. Human Reproduction, 2015

Tiroid fonksiyonları – Over rezervi ilişkisi Gazi IVF verileri 802 hastaya ait siklus verileri 233 hasta kötü ovaryen yanıt: Toplanan oosit sayısı ≤ 3 Tiroid Ab (+): %54.7 kötü ovaryen yanıt : %66.8 Normal yanıt: %50.3 (p<0.001) Anti TPO (+): kötü ovaryen yanıt : % 47.7 Normal yanıt: % 39.7(p<0.05)

Tiroid AB (-) Tiroid AB (+) P VKİ (kg/m2) 25,1 ± 4,4 25,7 ± 13,1 NS TSH 1,9 ± 1,1 2,2 ± 1,7 <0.05 bazal FSH 7,9 ± 5,2 7,8 ± 6,4 AFS (antral folikül sayısı) 8,4 ± 4,2 7,9 ± 4,2 KOH süresi (gün) 10,6 ± 7 13,3 ± 8 KOH toplam doz (IU) 3111 ± 1314 3459 ± 1609 <0.01 E2 değeri max 1583 ± 1040 1643 ± 1230 Toplam oosit sayısı 8,7 ± 5,7 7,3 ± 5,5 <0.0001 Mayoz iki ( m2) 7,4 ± 4,4 6,7 ± 4,1 Transfer edilen embriyo 2,7 ± 1,1 2,1 ± 1,0 <0,05

Tiroid fonksiyonları – Over rezervi ilişkisi Tiroid otoantikor varlığında over rezervi azalmakta Nedeni: Kesin değil Folikül sıvısında tiroid Ab varlığı- oosit sitotoksisitesi Otoimmünite: ATA varlığı generalize bir immün sistem aktivasyonu (ovaryen otoantikorler) POF- immünite ilişkisi

ART’de Tiroid Fonksiyonlarının Rolü Tiroid fonksiyonlarının üreme ve gebelik üzerine etkileri Tiroid fonksiyonları ART ‘ye etkisi KOH’un tiroid fonksiyonlarına etkisi Tiroid – Over rezervi ilişkisi Tiroid fonksiyonlarının gebelik sonuçlarına etkisi Subklinik hipotiroidizm Tiroid otoantikorları

Tiroid disfonksiyonlarının ART sonuçlarına etkisi Tiroid Ab/hipotiroidizm gebelik üzerine olumsuz etkiler (gebelik kaybı, geç gebelik kompl.) İnfertil populasyonda sık (relative risk of 2.1 (95% CI 1.7–2.6; P < 0.0001) PKOS, endometriozis, DOR ile ilişkili TPOAb follikülogenez, spermatogenez, fertilizasyon oranları, embriyo kalitesi ve gebelik oranlarını olumsuz etkileyebilir 1 IVF tiroid Ab’ların üreme üzerine etkisini göstermede model olabilir 1Pathophysiological aspects of thyroid hormone disorders/thyroid peroxidase autoantibodies and reproduction. Vissenberg et al Hum Rep Update 2015

Tiroid Ab – Gebelik prognozu/ Gazi IVF verileri

The impact of thyroid autoimmunity on IVF/ICSI outcome: a systematic review and meta-analysis. . Busnelli et al. Human Reproduction Update, 2016 Tiroid Ab pozitif olanlarda klinik gebelik oranlarında farklılık yok

The impact of thyroid autoimmunity on IVF/ICSI outcome: a systematic review and meta-analysis. . Busnelli et al. Human Reproduction Update, 2016 IVF hastalarında Tiroid Ab pozitif olanlarda düşük riskinde 1.4 kez artış

The impact of thyroid autoimmunity on IVF/ICSI outcome: a systematic review and meta-analysis. Busnelli et al. Human Reproduction Update, 2016 The impact of thyroid autoimmunity on IVF/ICSI outcome: a systematic review and meta-analysis. Busnelli et al. Human Reproduction Update, 2016

Tiroid antikorlarının ART sonuçlarına etkisi mean number of oocytes retrieved (a) The impact of thyroid autoimmunity on IVF/ICSI outcome: a systematic review and meta-analysis. Busnelli et al. Human Reproduction Update, 2016

Tiroid antikorlarının ART sonuçlarına etkisi fertilisation rate (b) The impact of thyroid autoimmunity on IVF/ICSI outcome: a systematic review and meta-analysis. Busnelli et al. Human Reproduction Update, 2016

Tiroid antikorlarının ART sonuçlarına etkisi implantation rate (c) The impact of thyroid autoimmunity on IVF/ICSI outcome: a systematic review and meta-analysis. Busnelli et al. Human Reproduction Update, 2016

Tiroid antikorlarının ART sonuçlarına etkisi The impact of thyroid autoimmunity on IVF/ICSI outcome: a systematic review and meta-analysis. Busnelli et al. Human Reproduction Update, 2016

Levothyroxine treatment and pregnancy outcome in women with subclinical hypothyroidism undergoing assisted reproduction technologies: systematic review and meta-analysis of RCTs.Velkeniers et al Human Reproduction Update, Vol.19, No.3 pp. 251–258, 2013

Levothyroxine treatment and pregnancy outcome in women with subclinical hypothyroidism undergoing assisted reproduction technologies: systematic review and meta-analysis of RCTs

Tiroid fonksiyonlarının ART sonuçlarına etkisi-SONUÇ Tiroid disfonksiyonlarının (SCH ve tiroid Ab) infertilite ve ART populasyonlarında prevalansı sık Tiroid hormonları folikulogenez, fertilizasyon, embriyogenez ve endometrium üzerine etkili Tiroid otoantikorları folikül sıvısında mevcut, endometrium ve implantasyon üzerine etkileri olabilir ART’de uygulanan KOH protokolleri yüksek estrojen üzerinde tiroid fonksiyonlarını bozarak hipotiroidiye neden olabilir Tiroid otoantikorları varlığı düşük over rezervi ve kötü ovaryen yanıt ile ilişkili

Tiroid fonksiyonlarının ART sonuçlarına etkisi-SONUÇ TİROİD otoantikorları varlığında gebelik prognozuna olumsuz etki: Toplanan oosit sayısı, fertilizasyon oranı, implantasyon ve klinik gebelik oranlarında fark yok Erken gebelik kaybı- abortus riskinde artış Canlı doğum oranları üzerine olumsuz etki Yaş ve TSH değerlerinin sonuçlar üzerine etkisi olabilir IVF öncesi SCH tedavisi gebelik prognozunu (yüksek canlı doğum, düşük abortus oranları) olumlu etki eder IVF öncesi hipotiroidi tedavi edilenlerde canlı doğum oranında artış, düşük oranın da ise azalma

TEŞEKKÜRLER

The impact of thyroid autoimmunity on IVF/ICSI outcome: a systematic review and meta-analysis. . Busnelli et al. Human Reproduction Update, 2016 Th

Tiroid fonksiyonlarının üreme üzerine etkisi İnsanda tiroid yapımının bozulduğu durumlarda hipotalamo-hipofiz-gonad aksında düzensizlik ortaya çıkar. hipotiroidizm ve oligomenoreye neden olur. İnsanda folikül sıvısında hem T3 hem de T4 bulunur. İnsan oositinde THR mRNA’sı mevcut, bu nedenle tiroid hormonları direkt olarak oositi etkiler. T3 FSH ile birlikte PI3K/Akt yolağı üzerinden granuloza hücre proliferasyonunu artırır, granuloza hücre apoptozisini azaltır İnsanda tedavi edilen subklinik hipotiroidi hastalarında kaliteli embryo sayısı fazla. Hayvan çalışmasında ineklerde fertilizasyon oranı hipotirodiye soulan hayvanlarda daha düşük TRH Alfa ve Beta reseptörleri midsekretuar fazda exprese,, deiodinazlar da keza endometriumda bulunmakta aktiviteleri Progestron seviyeleri ile ters ilişkide Tiroid hormonları insulin ve gonadotropinlerle beraber P yapımını artırır. Dolaylı olarak optimal İmplantasyonda rol alabilir. TSH endometrial hücre kültürlerinde LİF ekspresyonunu upregüle eder. Pathophysiological aspects of thyroid hormone disorders/thyroid peroxidase autoantibodies and reproduction. Vissenberg et al Hum Rep Update 2015

Tiroid fonksiyonları – Over rezervi ilişkisi Evaluation of ovarian reserve in Hashimoto‘s Thyroiditis.Tuten A et al. Gynecol Endocrinol, 2014;

Tiroid fonksiyonları – Over rezervi ilişkisi Anti-Mullerian hormone as a marker of premature ovarian aging in autoimmune thyroid disease . Sağlam F et al. Gynecol Endocrinol, 2015;