İNSÜLİN METABOLİZMASI BÜŞRA DOĞAN

İnsülin beta hücrelerinde %70-80 oranında salgılanır. Langerhans adacıkları endokrin salgı yapar: İnsan ve sığır insülini birbirine benzer. Sentetik insülin yapılıncaya kadar diyabet tedavisinde bilim adamları domuz insülini kullanmışlardır. Sentetik yapısını ‘proinsülin ve insülin’ granül içeriğindeki çinko ile altıgen yapıdaki kristalleri oluşturur.

İNSÜLİN BİYOSENTEZİ Kısa (A) ve uzun (B) olmak üzere iki peptid zincirden oluşur. Bu zincirlerden birine disülfit bağları ile bağlanmıştır. Beta-hücrelerinin ribozomlarında önce pre-proinsülin olarak sentezlenir; pre-proinsülin ER’nin membranını geçip redikulum lümenine gelince sinyal peptidini kaybeder. Meydana gelen proinsülin golgi aparatında proteazların etkisiyle C peptid segmentini kaybeder. C peptidini kaybeden insülin, çinko iyonu ile veziküllerde depolanır.

Pankreas tümörlerinde kanda artar. Biyolojik aktivitesi yoktur. PROİNSÜLİN %95 insüline dönüşür. Az oranda seruma geçer. Pankreas tümörlerinde kanda artar. C-PEPTİD Biyolojik aktivitesi yoktur. Granüllerde insülin/c-peptid=1 Antijenik açıdan insülinden farklıdır. Endojen ve dışarıdan verilen insülini ayırmada Antiinsulin antikorlarının insulin tayinini engellediği durumda insülin miktarı tayininde kullanılır.

İNSÜLİN YETMEZLİĞİ Azalmış hücre glukoz girişi Azalmış protein katabolizması Artmış lipoliz Artmış plazma FFA Ketogenez Ketonüri Ketonemi Hiperglisemi Glikozüri Ozmotik diürez Elektrolit kaybı Artmış plazma aminoasitleri İdrarda azot kaybı DEHİDRATASYON ASİDOZ

İNSÜLİNİN GENEL ETKİLERİ Hücrelerde yakıt maddelerinin tutulumu Yakıtların depolanması Makromolekül sentezi (nükleik asitler, proteinler)

İNSÜLİNİN SPESİFİK ETKİLERİ Kas ve yağ dokusunda glikoz tutulumu Karaciğerde glikoliz Karaciğer ve yağ dokusunda trigliserit ve yağ asidi sentezi Karaciğerde glukoneogenezin inhibisyonu Karaciğer ve kasta glikojen sentezi Kasta aminoasit tutulumu, protein sentezi Protein yıkımı inhibisyonu

GLUT4; yağ, kas hücrelerinde bulunan insülinle uyarılan yakalanmasını gerçekleştiren taşıyıcıdır. İnsülinle uyarılabilen tek GLUT budur.

Lipaz etkinleşir ve yağ asitleri artar buna bağlı olarak; İNSÜLİN EKSİKLİĞİNDE Glikoliz azaldığı, glikojenez ve lipojenez arttığı için glikoz yağa dönüşmeye başlar. Lipaz etkinleşir ve yağ asitleri artar buna bağlı olarak; VLDL ve LDL’nin oluşumda ve atılımda etkili, Diyabetiklerde yüksek kolestorele bağlı ateroskleroz oluşur.

İnsülin patolojisinde: Tip 1 ve 2 DM HİPOGLİSEMİ HİPERGLİSEMİ HİPERİNSÜLİNİZM LEPREKAUNİZM görülür. LEPREKAUNİZM: insülin yüksek ve insüline direnç var. İnsülinin büyüme eksikliği ile ilgili olan bu sendromda; düşük doğum ağırlığı ve kas-deri altı yağlarında azalma görülür.

METABOLİK SENDROM İnsülin direnciyle başlayan abdominal obezite, glukoz intoleransı veya diyabetes mellitus, dislipidemi, hipertansiyon ve koroner arter hastalığı (KAH) gibi sistemik bozuklukların birbirine eklendiği ölümcül bir endokrinopatidir. Metabolik sendrom ayrıca insülin direnci sendromu, sendrom X, polimetabolik sendrom, ölümcül dörtlü ve uygarlık sendromu gibi farklı terimlerle de tanımlanmaktadır.

Türkiye Endokrinoloji Metabolizma Derneği, Metabolik Sendrom Çalışma Grubunun önerdiği, Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri (2005) Aşağıdakilerden en az biri: • Diyabetes mellitus veya • Bozulmuş glukoz toleransı veya • İnsülin direnci

Aşağıdakilerden en az ikisi: • Hipertansiyon (sistolik kan basıncı >130, diyastolik kan basıncı >85 mmHg veya antihipertansif kullanıyor olmak) • Dislipidemi (trigliserid düzeyi > 150 mg/dl veya HDL düzeyi erkekte < 40 mg/dl, kadında < 50 mg/dl) • Abdominal obezite (VKİ > 30 kg/m2 veya bel çevresi: erkeklerde > 94 cm, kadınlarda > 80 cm) * * Yerel veriler olmadığından IDF 2005 kılavuzunda Avrupalılar için önerilen değerler baz alınmıştır.

1. İnsülin direnci Metabolik sendrom bileşenleri • Endojen veya ekzojen insüline karşı biyolojik yanıtsızlıktır. Genetik faktörler, fetal malnütrisyon, fiziksel inaktivite, obezite ve yaşın ilerlemesi insülin direncine neden olur. • Sağlıklı popülasyonda % 25, bozulmuş glukoz toleransında % 60 ve tip 2 DM’si olanlarda % 60-75 oranında insülin direnci görülür. • Bu direnç, öglisemiyi (kan şekerinin normal aralıkta olması durumu) sağlayabilmek için hiperinsülinemiyle karşılanmaya çalışılır. • İnsülin direnci genelde hiperinsülinemiyle birliktedir, fakat her zaman hiperglisemiyle birlikte seyretmez. Hiperglisemi, insülin direncinin ileri evresidir. • Altın standart tanı yöntemi, öglisemik insülin klemp testidir. Pahalı ve zahmetli bir test olup, klinik pratikte kullanılmaz. • Klinik pratikte en sık kullanılan yöntem HOMA formülüdür. Normal bireylerde HOMA değeri 2.5’den düşük olarak bildirilmektedir, 2.5’nin üzeri ise değişik derecelerde insülin direncini yansıtır. [HOMA: açlık insülini (µu/ml) x açlık plazma glukozu (mg/dl) / 405)]

2. Diyabetes mellitus • Her ne kadar tüm tip 2 diyabetiklerde insülin direnci olmasa da, aşikar DM veya bozulmuş glukoz toleransı varlığı metabolik sendromun tanı kriterlerinin ilk basamağını karşılar, ayrıca insülin direncinin olması aranmaz. • Diyabetes mellitus tanı kriterleri: A. Açlık plazma glukoz değerlerine göre; Açlık plazma glukozu <100 mg/dl = normal Açlık plazma glukozu 100-125 mg/dl = bozulmuş açlık glukozu (BAG) Açlık plazma glukozu ≥126 mg/dl = diyabetes mellitus

B. OGTT değerlerine göre; 2. saat plazma glukozu <140 mg/dl = normal 2. saat plazma glukozu 140-199 mg/dl = bozulmuş glukoz toleransı (BGT) 2. saat plazma glukozu ≥ 200 mg/dl = diyabetes mellitus •Bozulmuş açlık glukozu ve bozulmuş glukoz toleransı olan kişilerde aşikar diyabetes mellitus gelişme riski artmıştır ve bu hastalar “pre-diyabet” olarak tanımlanmaktadır. • Tokluk hiperglisemisi, bağımsız bir kardiyovasküler risk faktörü olarak kabul edilmektedir.

3. Hipertansiyon • Esansiyel hipertansiyonun altında genellikle insülin direnci bulunmaktadır. • İnsülinin santral sempatik aktiviteyi arttırıp, böbrekten su ve tuz tutulumunu uyarmasıyla beklenen hipertansif etkisi, normal fizyolojik koşullar altında oluşturduğu periferik vazodilatasyona bağlı hipotansif etkisiyle dengelenmiştir. İnsülin direnci varlığında, periferik vazodilatör etkisine de direnç geliştiği için dengelenememiş vazopressör etkisiyle hipertansiyon oluşturduğu düşünülmektedir.

4. Dislipidemi • Metabolik sendrom’da trigliserid ve küçük-yoğun LDL yüksek, HDL-kolesterol düşük iken, LDL-kolesterol genellikle artmamıştır. • İnsülin direnci ilerledikçe, trigliserid düzeyleri yükselmekte, HDL düşmektedir. • Hipertrigliseridemi ve HDL düşüklüğü kardiyovasküler hastalık riskini arttırır.

5. Obezite • TURDEP çalışması sonuçlarına göre ülkemizde 20 yaş ve üzerindeki kişilerin %34’ünde abdominal obezite görülmektedir. • Abdominal obezite insülin direncinin en önemli göstergesidir. Ancak insülin dirençli metabolik sendrom olgularının bir kısmında obezite bulunmayabilir. • Adipoz doku leptin, rezistin, adiponektin gibi birçok hormon ve sitokin salgılayan (TNF-a, IL-6, IL-8) aktif bir endokrin organdır. • Her obez hasta metabolik sendrom açısından taranmalı ve visseral adipozite göstergesi olarak vücut kitle indeksi yerine bel çevresi ölçümü kullanılmalıdır. • Bel çevresi, arkus kostaryum ve spina iliaka anterior superior arası mesafenin orta noktasından ölçülmelidir.

6. Koroner arter hastalığı • Metabolik sendrom erken oluşan atheroskleroz için risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Metabolik sendromlu hastalarda KAH riski 3 kat artmıştır. • Kardiyovasküler mortalite metabolik sendromlu hastalarda %12 iken, metabolik sendromu olmayanlarda bu oran %2.2 dir. 7. Non-alkolik yağlı karaciğer • İnsülin direnci karaciğerde basit yağ birikiminden (hepatosteatoz), transaminaz yüksekliği (steatohepatit), hatta siroza kadar uzanabilen bir seyir izler. • Obezlerin % 75’inde hepatosteatoz, % 20’sinde steatohepatit, % 2’sinde siroz gözlenir. 8. Polikistik over sendromu • İnsülin direnci ile ortaya çıkan kronik anovülasyon ve hiperandrojenizmle karekterizedir. • % 40 olguda bozulmuş glukoz toleransı veya aşikar DM görülür. • Erken yaşlarda kardiyovasküler hastalık görülme riski artmıştır

9. Subklinik İnflamasyon • C-reaktif protein düzeyleri, abdominal obezite, trigliserid yüksekliği, HDL-düşüklüğü ve kan glukozu gibi metabolik sendrom bileşenleriyle korelasyon gösterir. • Metabolik sendrom’lu vakalarda, CRP düzeyleri arttıkça kardiyovasküler risk artar. • Bu akut faz cevabının, zeminde var olan bir subklinik inflamasyonu yansıttığı ve bu sürecin progresif olarak DM ve ateroskleroz gelişiminden, hatta plak rüptüründen sorumlu olduğu düşünülmektedir.

10. Endotel Disfonksiyonu • Vasküler endotel, normal koşullar altında birbirini dengeleyen vazodilatör (nitrik oksit) ve vazokonstriktör (anjiyotensin II) faktörler salan aktif endokrin bir organdır. Vasküler endotelin bu iki fonksiyonu arasındaki dengenin kaybı endotel disfonksiyonu olarak tanımlanır. • Metabolik sendromun klinik belirtileri ortaya çıkmadan önceki dönemlerde endotel disfonksiyon geliştiği gösterilmiştir. • Endotel disfonksiyonunun tayini için en sık başvurulan noninvazif yöntem, brakiyal arterde akıma bağlı dilatasyonun doppler US ile ölçümüdür. 11. Hiperkoagülabilite • İnsülin direnci; plazminojen aktivatör inhibitör-1, koagülan sistem bileşenleri (faktör-VII, faktör-VIII ve von-Willebrand faktör) ve fibrinojen düzeylerini yükselterek makrovaküler hastalık riskini arttırır.

Yapılan bir çalışmada ; Safra asitlerinin yağların sindirimindeki önemi ve rolü bilinmektedir. Ancak son dönemlerdeki çalışmalarda safra asitlerinin metabolizma basamaklarında hormon benzeri etkiler gösterdiği saptanmıştır. Safra asitleri ile metabolizma arasındaki ilişkide en çok üzerinde durulan konu insülin direnci ve diyabettir.

Tip 2 DM’un metabolik komplikasyonları ile safra asitlerinin ilişkisini inceleyen bir çalışmada, diyabetik ratlarda terminal ileum ile jejunum ağızlaştırılmış ve operasyon sonrasında yüksek-yağlı beslenmeye rağmen, obezite, glukoz toleransı ve yüksek kolesterol düzeylerinde düzelme saptanmıştır .

Aynı çalışmada operasyon sonrasında total plazma safra asit düzeylerinin arttığı, primer/sekonder safra asidi oranının yükseldiği gösterilmiştir. Safra asitlerindeki bu artış terminal ileuma daha kısa sürede ulaşan safra asitlerinin erken reabsorpsiyona uğramasına bağlanmıştır. Benzer metabolik sonuçlar obezite nedeni ile gastrik by-pass cerrahisi yapılan diyabetik hastalarda elde edilmiş, bu hastalarda kilo vermelerinden bağımsız olarak diyabete ait metabolik bozukluklarda düzelme olduğu gözlenmiştir . Bunun nedeninin primer safra asitlerinin bağırsağın distal kesimine daha yüksek konsantrasyonda ulaşması ile terminal ileum ve proksimal kolonda yoğun olarak bulunan intestinal L hücrelerin uyarılması sonucunda artmış GLP1 /glukagon-like peptid 1)salınımı olduğu düşünülmektedir. Yüksek yağlı diyet ile beslenen fakat obezite, insulin direnci ve hepatik steatoz gelişmeyen farelerde, safra asit havuz miktarının kontrollere göre fazla olduğu görülmüştür. Bunun CYP7A1(kolesterol 7-alfa hidroksilaz) ekspresyon artışına bağlı olduğu yorumu yapılmıştır.

KROM VE DİYABET Normal insan diyetindeki krom eksikliği, kan glukozu, insülin, kolesterol, TG seviyesinin yükselmesine ve HDL nin düşmesine neden olmaktadır. Kromun biyolojik aktif durumu bilinmemekle beraber insülinin etkisini arttırarak glukoz metabolizması üzerine etkisi olduğu düşünülmektedir.

İnsülin, insülin reseptörüne bağla- narak onu aktive eder. İnsülinin glukoz alımına ve metabolizmasına etkisi İnsülin, insülin reseptörüne bağla- narak onu aktive eder. 2) Aktive olmuş insülin reseptörü hücrelerdeki kromun hareketini uyarır. 3) Krom, Apo-DMACr olarak bilinen bir peptide bağlanır. 4) Fonksiyonel DMACr insülin reseptörüne bağlanır ve aktive olmuş reseptör aktivitesini daha da arttırır. Not : Çalışma sonucunda kromun DM hastalarına önerilebileceği sonucu çıkıyor.

Yoğun bakımda glukoz metabolizması bozuklukları: Hiperglisemi tek başına TPN'un en tehlikeli komplikasyonudur. Genellikle glukoz infüzyonunun hızlı başlanması ile ortaya çıkar, bu nedenle TPN başlanırken ve başlandıktan sonraki ilk hafta özellikle dikkat edilmelidir. Normal glukoz metabolizması olan hastada ilk 48 saat içinde glukozüri görülebilir, ancak insülin başlanmadan önce kan glukoz düzeyinin yüksek olduğunun ve böbrek glukoz eşiğinin düşmediğinin kontrolü gerekir. Bunlar teyid edildikten sonra ek sorunu olmayan hastaya TPN ile birlikte insülin verilebilir. Ancak kan şekeri daha önce kontrol altında olan hastada ani hiperglisemi gelişmesinin en sık nedeni sepsisdir. Hiperglisemi sepsisin diğer bulgularından 24 saat önce bile ortaya çıkabilir, bu nedenle ani hiperglisemi oluşan hastalarda infeksiyon odağı aramak gerekir. Diyabetli hastada glukoz kontrolü çok güç değildir. Ancak hiperglisemi, hem diyabetli hem de glukoz metabolizması normal hastalarda kan şekerinin 700 mg/dl çıktığı durumlarda kontrol edilmezse hiperosmolar nonketotik komaya gidebilir. Bu durumda osmotik diürez, dehidrasyon, ateş ve bilinç bulanıklığı görülür. Bu tablo hızla düzeltilmez ise koma ve ölümle sonuçlanabilir.

TPN verilen DM hastalarda uzun dönem tedavisinde insülin gerektiren durumlarda yağ metabolizması ile ilgili sorunlar olabilir, K ve P gereksinimleri artar. Yine yapılan bir çalışmada; Kronik-iskemik kalp yetersizliğinde glukoz-insülin-potasyum infüzyonun endotellin-1 düzeyleri ve miyokard hasarı üzerine etkisi inceleniyor. Hastaları rastgele ve kontrol grubu olarak sınıflandırarak bir gruba glukoz-insülin-potasyum solusyonu veriliyor. Çalışmanın sonucunda ET-1 ve miyokard hasarı üzerine GİK solusyonun anlamlı olumlu sonucu elde ediliyor. GİK infüzyonun klinik tedaviye katkısı olabileceği sonucu ortaya çıkıyor.

TEŞEKKÜRLER Stj. Dyt. Büşra DOĞAN