Preterm doğumda Morbiditenin önlenmesi Antenatal steroid ve Magnezyum sülfat uygulamaları Prof.Dr. Umut Dilek Acıbadem Üniversitesi Atakent Hastanesi Perinatoloji Ünitesi Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Öğretim Üyesi

ABD'de 2006'da %12,6 olan hız 2014'de % 11,4 Küresel Sorun 15 milyon/yıl Erken Doğum Perinatal mortalite ve morbidite en önde neden 965 000 /yıl neonatal ölüm 125 000 /yıl beş yaş altı ölüm ABD'de 2006'da %12,6 olan hız 2014'de % 11,4

Preterm Doğum Gebelik Haftasına Göre Dağılım

Preterm Doğum Nedenler Prevalans (%) Bilinmeyen 30 Preeklampsi 11,8 Çoğul gebelik 10,4 Ekstrauterin enfeksiyon 7,7 Koryoamniyonit 7,6 3. T. Kanamaları 6,2 IUBK 5,8 Miks(Enfeksiyon/K. Anomaliler 5,5 Erken gebelik kanamaları 4,8 Fetal distres 3,4 Maternal nedenler 3,1 Antepartum ölüm 3,7

Morbidite RDS IVH Sepsis NEC Retinopati Bronkopulmoner displazi Cerebral Palsy Mental retardasyon

Preterm Doğum ve Sekellerinin Önlenmesi Doğru tanı Tokoliz Antenatal steroid uygulaması MgSO4 Zamanında transfer

Mortalite (%) Çok Yüksek 50-60 40-50 20-25 10--15 10--12 Morbidite Gebelik Haftası İnsidans Mortalite (%) Sağkalım Morbidite GBS Prophyl. Steroid MgSO4 Tokoliz 22. Hafta % 0,30 Çok Yüksek Nadir 10%PVL 33%IVH Hayır Tartışmalı 23. Hafta 50-60 *Kronik Akciğer Hastalıkları % 70-100 PVL, 50% 24. Hafta 40-50 % 35 **Kronik Akciğer Hastalıkları % 50-70 PVL, % 8 IVK % 20-25 Evet 25. Hafta 20-25 % 30 morbidite ile ***Kronik Akciğer Hastalıkları % 50-65 PVL, % 5 IVK % 10-15 26. Hafta %0,3 10--15 % 25 morbidite ile ****Kronik Akciğer Hastalıkları % 40 IVK % 8-12 27. Hafta 10--12 % 20 morbidite ile ***** Kronik Akciğer Hastalıkları % 40 PVL, % 4 IVK % 5-10

Liggins G, J Endocrinol 1969

Antenatal Kortikosteroid Kullanımı-Tarihçe İlk RKÇ, Liggins G, Howie RN, Pediatrics, 1972 İlk derleme: Corwley P, Br J Obstet Gynaecol, 1990 Konsensus Önerisi: NIH ve ACOG 1994 22 Uzun Yıl

Antenal Steroid Kullanmı Carla WA, JAMA, 2011

Antenatal Kortikosteroid Kullanımı-Tarihçe Antenatal kortikosteroidler; Neonatal mortalite RDS İntraventriküler kanamayı önlemek için 24-34 hafta arası kullanılmalı National Health Institute 1994

Antenatal Kortikosteroid Hangi Steroid? Doz? Deksametazon Ucuz Çok yoğun kullanıldı Betametazon Hayvan deneylerinde surfaktan üzerine etkisi daha fazla Dekzametazona göre NICU ne ihtiyaç daha az IVK açısından birbirlerine farkları yok Riley CA 2011

Maksimum etki son dozdan 24 saat sonra ve 7 gün içerisinde DEKZAMETAZON 5 mg 2x1 ( 4 defa) İM BETAMETAZON: 12 MG 24 saat ara ile (2 Defa) im Of 104 neonates whose mothers received a full course of antenatal corticosteroid, 29 delivered <2 days, 41 delivered 2-7 days, and 34 delivered more than 7 days after the initial dose. Overall, those delivering within 2 days after the first injection of corticosteroid had more need for resuscitation and ventilation than those infants delivering between 2-7 days and after 7 days. Infants delivering between 2-7 days had a lower incidence of need for resuscitation and receiving respiratory support for more than 24 hours. Maksimum etki son dozdan 24 saat sonra ve 7 gün içerisinde Sekhavat L, J Turk Ger Gynecol Assoc, 2011 Willms FF, Am J Obstet Gynecol, 2011

Antenatal Kortikosteroid Maternal Yan etkiler Yüksek Dozlarda hipotalamo-hipofizier aksın baskılanması adrenal yetmezlik Tek doz verildiğinde izlenmiyor. Koryoamnionit- endometrit Maternal ölüm, puerperal enfeksiyon, sepsis açısından risk artışı yok COCHRANE DATABASE 2006 Maternal BK de artış. 24 h den sonra gözlenir 3 günden sonra düzelir. AKŞ de yükseklik. Zayıf kadınlarda daha belirgin. 72 saatte düzelir. Jolley JA, Diabetes Res Clin Prac , 2016 Pulmoner ödem IV sıvı verimine dikkat Betamimetiklere dikkat

Antenatal Kortikosteroidler Fetal Metabolik Etkiler 32-37 hafta arası 6675 preterm doğum (Retrospektif Kohort) Hipoglisemi x1,6 kat Hiperbilirubinemi x3,23 kat daha sık. Pettit ve ark, J Matern Fetal Neonatal Med, 2014

Antenatal Kortikosteroid Tek Doz? Tekrarlayan Dozlar? Tekrarlayan dozlar hayatın ilk haftalarında neonatal akciğer açısından morbiditeyi azaltır Yenidoğan kilo ve baş çevresini ise azaltır. 4 uygulama ve üzerinde doğum ağırlığı, boy ve HC üzerinde etkisi daha fazla. Crowther and Harding 2007 Norberg H. Acta Pediatr, 2011 Murphy KE. Obstet Gynecol,2012 Tekrarlayan steroid dozların güvenilirliği ispat edilmemiştir NHI 2007 Tekrarlayan steroid dozlar hayvanlarda olumsuz nörolojik sonuçlar doğuruyor. Cochrane Database 2011

Antenatal Kortikosteroid Tek Doz? Tekrarlayan Dozlar? Koyun ve maymun çalışmaları Beyin boyutunda azalma Sinir büyümesinin değiştiği Retinal değişiklikler Chery A et al 2011

Antenatal Kortikosteroid Tekrarlayan Dozlar Eight trials were in- cluded. Repeated betamethasone treatment decreased the risk of respiratory dis- tress syndrome (relative risk 0.85, 95% confidence interval 0.77–0.93). Trials in- volving weekly or biweekly repeated betamethasone and those involving a sin- gle rescue dose decreased the risk of respiratory distress syndrome. Intrauterine growth was significantly restricted among preterm infants exposed to weekly or bi- weekly repeated betamethasone. A single rescue course did not affect growth. Four follow-up studies did not reveal any disturbances in neurodevelopment or growth at two years of corrected age. Conclusions. Repeated corticosteroid treatment de- creased the risk of respiratory distress syndrome among preterm infants. Weekly or biweekly repeated betamethasone restricted intrauterine growth, which raises concerns about long-term consequences on neurodevelopment and metabolism. More follow-up studies are needed to confirm the long-term safety of repeated betamethasone. Tekrarlayan betametazon uygulamaları daha düşük HC,doğum ağırlığı ile beraberdir Peltoniemi O, Acta Obstet Gynecol Scan, 2011

Kortikosteroid Sonrası Nörogelişimsel Sonuçlar 34. Gebelik haftasından önce preterm doğum için yüksek riskli annelere uygulanan tek doz steroid tedavisi doğum sonrası nörogelişimsel seyri olumlu olarak etkiler. Sotiriadis A, Obstet Gynecol, 2015 A single course of antenatal corticosteroids was associated with reduced risk for cerebral palsy (seven studies; treated: 390 of 5,199, untreated: 146 of 1,379; RR 0.678, 95% confidence interval [CI] 0.564-0.815), psychomotor development index less than 70 (two studies; treated: 783 of 3,049, untreated: 258 of 969; RR 0.829, 95% CI 0.737-0.933), and severe disability (five studies; treated: 1,567 of 4,840, untreated: 475 of 1,211; RR 0.787, 95% CI 0.729-0.850). Steroid treatment increased the rates of intact survival (six studies; treated: 1,082 of 2,013, untreated: 273 of 561; RR 1.186, 95% CI 1.056-1.332). Betamethasone was found to significantly decrease the risk for severe disability and increase the rate of intact survival. Dexamethasone increased the rate of intact survival; however, data for dexametasone and the other planned subgroup analyses were limited (fewer than 1,000 children at most). The major limitations involved inclusion of nonrandomized studies and scarcity of data on finer neurodevelopmental outcomes.

Antenatal Kortikosteroid Tek Doz? Tekrarlayan Dozlar? Terme yakın fetusun beyninde progresif gelişim nedeni ile tekrarlayan dozlardan kaçının. ACOG 2011

Antenatal Steroid Sonuçlar 30 Çalışma; 7774 Kadın ve 8158 İnfant. Perinatal Ölüm: RR 072 (0,58-0,89) Neonatal Ölüm: RR 0,69 (0,59-0,81) RDS: RR 0,66 (0,56-0,77) Orta-Ağır RDS: RR0,59 (0,38-0,91) IVK: RR 0,55 (0,4-0,76) NEK: RR 0,5 (0,32-0,78) Ventilatör Gereksinimi: RR 0,68 (0,56-0,84) Enfeksiyon: RR: 0,6 (0,41-0,88) Devender R, Cochrane Database of Systemic Reviews, 2017

Antenatal Steroid Sonuçlar DSÖ tarafından düşük sosyoekonomik koşulları olan 6 ülkede yapılan randomize çalışmada. Neonatal ölüm RR 1,12 (1,02-1,22) Maternal enfeksiyon RR 1,67 (1,33-2,09) Althabe, F, Lancet 2015

Antenatal Steroid Uygulaması Gelişmişlikle uygulama oranları ilişkili. Orta ve alt gelişmişlikteki ülkelerde endike vakaların en iyimser tahminle % 50’si. Vogel ve ark, Lancet, 2014 ABD’de ise her 12 gebeden birine uygulanıyor. Bu vakaların çoğu preterm doğum yapmıyor. Osterman ve ark, Natl Vital Stat Rep, 2009; Sotiriadis ve ark, Ultrasound Obstet Gynecol, 2010

Antenatal Kortikosteroid Son Uygulamadan Doğuma Kadar Geçen Zaman Melamed N, Obstet Gynecol, 2015

Antenatal Steroidler Gebelik Haftasına Göre Etkisi 24-29 haftalar arasında doğan fetuslar Steroid kullanılan grupta mortalite hafta bazında % 61,5;36,9;28,5;17,5;10,2;5,1. 23 hafta için steroid kullanılan grupta % 9,9 azalma var (% 79,4 vs 89,3) ancak NS. Steroid kullanan ve kullanmayan grup arasında hastanede kalış, ventilatör desteği ve K. AC hastalıkları arasında fark yok. Manktelow BN. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2010;95:95-98

Antenatal Steroid Tedavisi 26 Hafta Altında Kullanımı Antenatal steroid tedavisinin 26 hafta altında kullanımını destekleyen veya karşı çıkan bir kontrollü çalışma yoktur. Onlanda W, Am J Perinatol, 2011

Koryoamniyonit 7 gözlemsel çalışma, EMR sonrası histopatolojik koryoamniyonit ve klinik koryoamniyonit üzerinde olan etkileri değerlendirilmiş. Been J, Br J Obstet Gynaecol, 2011

Koryoamniyonit Antenatal Steroid Respiratuar Distres Sendromu 0,58 Hafif-orta şiddette intraventriküler kanama 0,41 Şiddetli intraventriküler kanama 0,4 Neonatal Mortalite 0,49 Amiyo RM, PLos One, 2016

Geç Preterm Doğumlar Respiratuar Morbidite PTD'ın % 75'i geç preterm doğum. 1990'dan bu yana % 25 artış. RDS 34-36. haftalar arasında % 6,2; 36 hafta üzerinde % 0,4 (Rubaltelli ve ark; Acta Pediatr, 1998) 38-40 hafta arası doğumlarla kıyaslandığında 34. GH'da x 19,8; 35. GH'da x9 ve 36. GH'da x5,2 kat solunum desteğinde artış var.(Escobar ve ark, Semin Perinatol, 2006)

Geç Preterm Doğumda Kortikosteroid 100 olgu, kontrollü çalışma. Tek doz im betametazondan 24 saat sonra. Çalışma grubunda daha az resustasyon (OR 0,34), RDS (OR: 0,46) ve daha yüksek 1. ve 5. dakika Apgar skorları. Balci O, Gynecol Obstet Invest, 2010 Gynecol Obstet Invest. 2010;70(2):95-9. doi: 10.1159/000295898. Epub 2010 Mar 17. The effect of antenatal steroids on fetal lung maturation between the 34th and 36th week of pregnancy. Balci O1, Ozdemir S, Mahmoud AS, Acar A, Colakoglu MC. METHODS: To study 100 pregnant women in their 34th-36th week of pregnancy who were diagnosed as susceptible to have preterm delivery. Fifty patients did not receive betamethasone (group 1). The other 50 patients were administered 12 mg betamethasone in a single dose (group 2). Patients who delivered at least 24 h after the administration of betamethasone were included in this study. After delivery, the Apgar score and the development of respiratory distress syndrome (RDS) in the neonates were compared. RESULTS: Group 2 babies had better Apgar scores when compared to group 1, and the difference was statistically significant. Sixteen (32%) neonates of group 1 and 7 (14%) neonates of group 2 required resuscitation, and the difference was statistically significant (p = 0.032; OR = 0.34, 95% CI 0.12-0.93). RDS was detected in 8 newborns of group 1 and 2 of group 2. The difference was statistically significant (p = 0.046; OR = 0.21, 95% CI 0.04-1.08). BMJ. 2011 Apr 12;342:d1696. doi: 10.1136/bmj.d1696. Porto AM 320 women were randomised, 163 of whom were assigned to the treatment group and 157 to the controls. Final analysis included 143 and 130 infants, respectively. The rate of respiratory distress syndrome was low (two (1.4%) in the corticosteroid group; one (0.8%) in the placebo group; P = 0.54), while the rate of transient tachypnoea was high in both groups (34 (24%) v 29 (22%); P = 0.77). There was no reduction in the risk of respiratory morbidity with corticosteroid use even after adjustment for subgroups of gestational age (34-34(+6) weeks, 35-35(+6) weeks, and ≥ 36 weeks). The adjusted risk of respiratory morbidity was 1.12 (95% confidence interval 0.74 to 1.70). The need for ventilatory support was around 20% in both groups. There was no difference in neonatal morbidity (88 (62%) v 93 (72%); P = 0.08) or in the duration of stay in hospital between the two groups (5.12 v 5.22 days; P = 0.87). Phototherapy for jaundice was required less often in babies whose mothers received corticosteroids (risk ratio 0.63, 0.44 to 0.91). 320 olgu RKÇ; Respiratuar morbidite, solunum desteği, geçici takipne sıklıkları, hastanede kalış süreleri arasında fark yok arasında fark yok. Porto AM, BMJ, 2011

Geç Preterm Doğumda Kortikosteroid Gyamfi-Bannerman ve ark N Engl J Med, 2016

Antenatal Kortikosteroid Geç Preterm Doğum-SMFM Önerileri 34 hafta-36 Hafta 6 günlük gebeliği olan 7 gün içinde PTD riski yüksek olan gebelere 24 saat ara ile 1 doz betametazon uygulanması önerilir. Geç preterm eylem düşünülen grupta betametazon uygulamak için 3 cm açıklık ve % 75 efasmanın beklenmesi önerilir. Geç preterm doğum grubunda steroid tedavisinin tamamlanması için tokoliz yapılması bekleme ile elde edilecek faydanın açık olmaması nedeni ile önerilmez. Geç preterm doğum ile ilgili kesin yönetim planı ortaya konmadan betametazon uygulanmamalıdır. Bu vakalarda yenidoğan döneminde karşılaşılacak hipoglisemi için hazırlıklı olunmalıdır.

Elektif Sezaryende Antenatal Kortikosteroid ? Çok merkezli RCT çalışma . Betametazon dozu toplam 2 seferde planlı C/S’den 48 saat önce tamamlanıyor.(Stutchfield ve ark,BMJ,2005) Çalışma Kontrol RR RDS 0,002 0,011 0,21 Geçici takipne 0,021 0,04 0,54 Solunum Sıkıntısı 0,024 0,051 0,46 10 merkez. 998 hasta; 503’ü steroid tedavisi alan çalışma grubu. Primer sonuç: RDS nedeni ile NICU başvurusu Sekonder sonuç: RDS şiddeti ve tedavi düzeyi.

RDS % 7,3 vs % 23 TTN % 7 vs % 19,6 En yüksek fayda 37-37 6G arasında

Term Elektif Sezaryen Öncesi Antenatal Kortikosteroid ? 645 vaka; 645 kontrol Deksametazon 8 mg 12 saat ara ile 3 doz ve 48 saat sonra planlı sezaryen vs plasebo. 38-38 hafta 6 gün elektif sezaryen Respiratuar problemler nedeni ile YYBÜ başvuru çalışma grubunda x2,5 kat daha az.(%1,6 vs 3,9); RR: 0,41; NNT:44 Nada ve ark, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2016

Çoğul Gebeliklerde Antenatal Steroid Doz değişikliği yok. Uygulama prensipleri yok. Ampirik uygulama önerilmez. Son antenatal steroid dozundan doğuma kadar geçen süre 7 günden uzun ise RDS daha sık. 34 hafta altı PTD; 50 hasta çalışma; 56 hasta kontrol. 7 günden uzun süre geçenlerde % 74,1 RDS kontrol grubunda % 54,5 Multiple logistik regresyon analizinde respiratuar sorunların ortaya çıkışını etkileyen başlıca faktör kız fetus ve doğumdan önceki 7 gün içinde steroid başlanması. Kosinska-Koczynska ve ark. J Obstet Gynecol Res, 2016

Çoğul Gebeliklerde

Nöroprotektif Ajan Olarak MgSO4 Serebral Palsy; gelişmekte olan fetal veya yenidoğan beyninde ortaya çıkan progresif olmayan bozukluklara bağlı izlenen hareket ve postür bozukluklarıdır. Periventriküler lökomalazi İntraventriküler kanama Chang E, BMJ, 2015 Serebral Palsi

32 hafta altında intraventriküler kanama Antenatal steroid tedavisinin yetersiz yapılması. Uygun hastane koşullarında olmayan doğumlar. Asfiksi ile doğum. Asidoz nedeni ile NaHCO3 kullanılması ve İlk gün hiptansiyon gelişenler yenidoğanlar Szpecht D, Child Nerv Syst, 2016

Nöroprotektif Ajan Olarak MgSO4 Etki mekanizması ? Uygulama protokolü tartışmalı 32 hafta altı preterm doğumlarda iv infüzyon ile planlanan doğumdan önce.

Crowther CM, JAMA, 2003 Marret S, Br J Obstet Gynaecol, 2006 Rouse DJ, N Eng J Med, 2008

Nöroprotektif Ajan Olarak MgSO4 Etkinlik Tek RKÇ’da orta-ağır derecede serebral palsy’de azalma (RR:0,55 % 95 CI:0,32- 0,95) Rouse DJ, N Eng J Med, 2008 6145 infant ve çalışma. CP de azalma (RR 0,68; 0,54-0,87) gross motor disfonksiyonda azalma (RR0,61; 0,44-0,85 4 çalışma 5980 hasta) Perinatal mortalitede artış yok. (RR1,04; 0,92-1,17) Doyle LW, Cochrane Database Syst Rev, 2009

Nöroprotektif Ajan Olarak MgSO4 Etkinlik Klinik koryoamniyonit varlığında, MgSO4 CP sıklığını azaltmıyor (OR:0,76 vs 0,52). Edwards JM. J Matern Fetal Neonate Med, 20017 Yenidoğan resustasyonun etkinliğini azaltmıyor. McPherson J, Am J Obstet Gynecol 2015 Obez annelerde daha yüksek kord düzeyleri ve klinik etki için daha yüksek dozlarda infüzyon yapılmalı. Vilchez G, J Matern Fetal Neonate Med, 20017

Nöroprotektif Ajan Olarak MgSO4 Uzun Dönem Sonuçlar 669 infant (Sağ kalanların % 77’si). 6-10 yıl izlem. Mortalite, CP, IQ, motor fonksiyon, akademik beceriler fonksiyonlar temel alındığında plasebo ile farkı yok. Mortalite: RR 0,8 0,62-1,03 C Palsy : OR 1,26 0,84-1,91 Anormal motor fonksiyon: OR: 1,16 0,88-1,53 Doyle LW, JAMA, 2014

Eve Gidecek Mesajlar Antenatal steroid uygulamasının 24-34. GH (WHO ve ACOG) arasında tek doz olarak uygulanması konusunda fikir birliği vardır. NICE ise 26-34.GH önerir. Maksimum etkinlik son dozdan itibaren 24 saat ile 7 gün arasındadır. Uygulama şekli tek ve ikiz gebeliklerde aynıdır. Uygulama zaman sınırı üzerinde en çok tartışılan konudur.

Eve Gidecek Mesajlar RDS dışı faydalar (NEC, IVH) bir o kadar belirgin. Ancak preterm doğum kaçınılmaz olduğunda uygulanmalı. PTE olduğu düşünülen vakaların % 30-80’i 14 gün sonra halen gebe. 32 hafta altı ve doğumun kaçınılmaz olduğu gebeliklerde serebral palsi sıklığını azaltmak için MgSO4 infüzyonu MgSO4 klinik koryoamniyonit olan vakalarda morbiditeyi azaltmıyor.

Eve Gidecek Mesajlar Antenatal steroid sonrası PTD gerçekleşmeyen yenidoğanlarda morbidite ? 22-24 hafta arası ? 34 hafta üzeri ? 38-39 hafta arası planlı sezaryenlerde uygulama ?