Oral kontraseptiflerle ilgili en merak edilen konular Moderatör: Prof. Dr. S. Cansun Demir Panelistler; Prof. Dr. Eray Çalıskan Doç. Dr. Gazi Yıldırım Doç. Dr. Funda Güngör Uğurlucan

Oral kontraseptiflerle ilgili en merak edilen konular 1. OCler arasındaki temel farklar – Prof. Dr. Eray Çalışkan 2. Danışmanlık  - Doç. Dr. Funda Güngör 3. OC ve VTE ilişkisi – Doç. Dr. Gazi Yıldırım 4. Şiddetli Kanamalarda OC kullanımı – Prof.Dr. Eray Çalışkan 5. OC ve Kanser İlişkisi -  Doç. Dr. Funda Güngör 6. Efsaneler ve Gerçekler  - Doç. Dr. Gazi Yıldırım Soru & Cevap – Prof. Dr. Cansun Demir

OK’LAR ARASI TEMEL FARKLAR Prof. Dr. Eray Çalışkan OK’LAR ARASI TEMEL FARKLAR « Scientia et amore vitae »

Estrojen Dozu 30/20

E2V DIANE-35 35 ELLEACNELLE GYNELLE YASMIN 30 BELARA DESOLETT DIENILLE Preparat Etinilestradiol (mcg) DIANE-35 35 ELLEACNELLE GYNELLE YASMIN 30 BELARA DESOLETT DIENILLE DROSETIL GINERA JERBERA MICROGYNON YAZZ 20 DROSPERA MIRANOVA MYRALON REGINON CERAZETTE - QLAIRISTA E2V 1. TNSA 2013 2. Demir C ve ark (Ed: İtil M) Oral Kontrasepsiyon Kılavuzu 2012

2013

Kontraseptif etkinlik

Düzensiz Kanama 3. siklus

Düzensiz Kanama 6. siklus

Düşük Doz Östrojen İçeriğinin Avantajları Oral kontraseptiflerin östrojen dozlarının düşürülmesi VTE Kardiyovasküler komplikasyonlar Meme hassasiyeti, bulantı, şişkinlik hissinde azalma sağlamıştır. Dezavantajı Ara kanamalar VTE riski 50 mcg 30-40 mcg 1.6 1.2 0.8 0.4 Etinil östradiol dozu 20 mcg

Estrojen Tipi E2V/EE

Neden Östradiol Valerat? EE yan etkilerden sorumlu1,2 Karaciğer metabolizması üzerine etki Venöz thromboemboli riskinde artış (VTE) Lipid seviyeleri ve kan basıncı üzerine etki Karaciğer üzerine olan etkilerin etinil grup3 ile ilgili olduğu düşünülüyor 1. Kuhl. Ideal dose of ethinylestradiol. In: Elstein, ed. Extragenital effects of oral contraceptives. New York: Parthenon Publishing Group; 1997;27–38; 2. Hoffmann et al. Drugs Today. 1999;35(Suppl C):105–113; 3. Hoffman et al. Exp Toxicol Pathol. 1998;50:459–464.

Qlairista - E2V/DNG Östradiol valerat (E2V) ve dienogest (DNG) içeren bir dinamik doz rejimi Östrojen ve progesteron arasında bir denge var Nahum et al. Obstet Gynecol. 2008;111(Suppl 4):15S (abstract plus poster presentation); Ahrendt et al. Contraception. 2009; DOI 10.1016/j.contraception.2009.03.018.

E2V, E2'ye hidrolize olur Östradiol valerat Gİ kanal Östradiol Karaciğer E2 E2 E3 Östriol E3 E1S E1 Östron E1 E1S Östron sülfat V CO2 ve H2O Düsterberg & Nishino. Maturitas 1982;4:315–24.

farmakokinetik / farmakodinamik benzer E2V, E2'ye hidrolize olur Östradiol valerat Gİ kanal E2V ve E2 farmakokinetik / farmakodinamik benzer Östradiol V E2 V E2 E2 E2 V E2 E2 V Karaciğer E2 E2 E3 Östriol E3 E1S E1 Östron E1 E1S Östron sülfat V CO2 ve H2O Düsterberg & Nishino. Maturitas 1982;4:315–24.

EE'ye kıyasla E2V'nin Biyolojik Etkileri FSH baskılama E2V 2 mg = yaklaşık 20 mcg EE1–3 Endometrial stimülasyon E2V 2 mg = yaklaşık 20 mcg EE3 Vajinal yüzey hücre olgunlaşması Hepatik protein sentezi E2V 2 mg, 20 mcg EE'den azdır1,4-6 FSH: Folikül uyarıcı hormon. 1Mashchak et al. Am J Obstet Gynecol 1982;144:511–8; 2Endrikat et al. Contraception 2008;78:218–25; 3Dosyada yer alan veriler; klinik çalışma raporu B709, 2000; 4Lindberg et al. Thromb Haemost 1989;61:65–9; 5Wiegratz et al. Contraception 2004;70:97–106; 6Helgason. Acta Obstet Gynecol Scand 1982;107(Suppl.):1–29.

Progestin Tipi Antiandrojenikler Antimineralokortikoidler

- +/- + Androjenik Anti-androjenik Glukokortikoid Anti-mineralokortikoid Progesterone - +/- + Dionegest Levonorgestrel Desogestrel Gestoden Siproteron asetat Drospirenon Krattenmacher R, 2006, Contraception

Anti-Androjenik Etkinlik Sıralaması Preparat Etinilestradiol (mcg) Progestin Türev DIANE-35 35 SIPROTERON ASETAT 2 MG PREGNAN (PROGESTERON) GYNELLE ELLEACNELLE QLAIRISTA E2V (26+2) DIENOGEST ESTRAN (TESTOSTERON) DIENILLE 30 DIENOGEST 2 MG YAZZ 20 (24+4) DROSPIRENON 3 MG SPİRONOLAKTON YASMIN DROSETIL DROSPERA

O.K. ve HİRSUTİSM LH sekresyon inhib. ile ovarian androjen üretimini KC’de SHBG sentezini serbest androjen düzeyini Adrenal androjen sekresyonunda hafif Androjenlerin reseptörlerine bağlanmasında hafif

O.K. ve HİRSUTİSM Ferriman-Gallwey skoru >8 hafif hirsutism >15 şiddetli O.K. Tedavisi genellikle 30-35 mcg etinil estradiol ile başlar. 20 mcg etinil estradiol aknede etkin olmasına karşın kontinue kullanılmazsa serum androjen supresyonu daha az.

O.K. ve Akne vulgaris Testosteron ve DHT sebase glandlarda resep.’ e bağlanarak sebum yapımını Androjenler, foliküler hiperkeratinizasyonu da indükler

O.K. ve Akne vulgaris LH ve testosteron azalır Östrojen, SHBG artırır, serbest testosteron azalır 5 alfa redüktaz (-) ile DHT azalır Androjen reseptörlerini bloke eder

O.K. ve Akne vulgaris Cochrane 2012; 31 çalışma, 12579 hasta, 17 farklı KOK Klormadinon asetat veya siproteron asetat içerenler > LNG içeren KOK Siproteron asetat > Drospirenon KOK > norgestimate /nomegestrol FDA; norgestimate, drospirenon, noretindron asetat akne için onayladı

O.K. ve PMS/PMDD Drospirenon, antimineralokortikoid etki FDA 2006’ da drospirenon + 20 µg EE içeren OK. PMDD tedavisinde onay (+) 5 çalışma, 1920 kadın (toplam) Drospirenon & diğer O.K Drospirenone 3 mg+ EE 30 µg & LNG 150 µg/ Desogestrel 150 µg+ EE 30 µg Drospirenon grubunda daha fazla semptomlarda iyileşme (+) (6 ayın sonunda) 2 yıl sonunda semp. ve yan etkiler açısından gruplar benzer Lopez LM1,  Cochrane Database Syst Rev. 2012

Rejim 21-28

Kontraseptif Seçeneklerin Gelişimi Anovlar Avrupa’daki ilk OK Diane 35 İlk anti- androjenik OK Microgynon İlk düşük doz Mirena İlk rahimiçi sistem 1961 1972 1973 1979 1985 1987 1990 1995 2001 2006 2009 İlk DRSP içeren OK Sınıfının ilk E2 içeren OK’sı Microlut Avrupa’daki ilk progesteron Triquilar İlk 3 fazlı OK Ginera İlk GSD içeren OK DNG/EE2 İlk DNG içeren OK İlk 24+4 DRSP İçeren OK Etinilestradiol dozunu azaltmak Kontrasepsiyonla birlikte ek faydaları olan progestinler Uygulama rejimindeki değişiklikler Doğala özdeş östrojen kullanımı

Hangi kadına hangi doğum kontrol hapı? Kontrasepsiyon Tedavi Şiddetli menstrüel kanama: Qlairista Akne: Yazz / Yasmin PMS: Yazz İlk seçenek: Düşük doz OK kullanımı Adet kanaması fazla veya azaltmak istiyorsa Adet kanaması normal ise Qlairista (Doğala özdeş) Yazz Ara kanama ve amenore konusunda bilgilendirme Ara kanama ve lekelenme durumunda 3-4 ay içinde düzene girer Düzenli kullanılmış mı? Yasmin

KONTRASEPSİYON DANIŞMANLIĞI Doç. Dr. Funda Güngör Uğurlucan KONTRASEPSİYON DANIŞMANLIĞI

Danışmanlık Önemli! 2013 Türkiye Nüfus ve Sağlık Araştırması (TNSA) verilerine göre; OK kullanan 10 kadından 4’ü, gebelik istememesine rağmen 1 yıl içerisinde kullanımı bırakmış. Kişi için en uygun OKS önerilmeli. Yanlış inanışlar hakkında danışmanlık verilerek OKS bırakma oranı azaltılabilir. Doğru danışmanlıkla yanlış kullanım engellenebilir. 1. TNSA 2013 2. Demir C ve ark (Ed: İtil M) Oral Kontrasepsiyon Kılavuzu 2012

Kadınların %60’ı 6 ay içinde OKS’yi bırakmaktadır. OKS ve Hasta Uyumu Kadınların %60’ı 6 ay içinde OKS’yi bırakmaktadır. En az 6 ay kullananlar ise genellikle hatalı kullanmaktadır. OKS kullananların %47’si ≥1 hap/siklus unutmakta %22’si ise ≥2 hap unutmaktadır. Berenson AB, Wiemann CM. Contraceptive use among adolescent mothers at 6 months postpartum. Obstet Gynecol. 1997; 89:999–1005. Wiemann CM, Berenson AB. An investigation into why adolescents may reject Norplant. Pediatrics 1996; 97:185–91. Rosenberg MJ, Waugh MS. Oral contraceptive discontinuation: a prospective evaluation of frequency and reasons. Am J Obstet Gynecol. 1998; 179:577–82 Rosenberg MJ, Waugh MS, Burnhill MS. Compliance, counseling and satisfaction with oral contraceptives: a prospective evaluation. Fam Plann Perspect. 1998; 30:89–92. 104. Oakley D, Potter L, de Leon-Wong E, Visness C. Oral contraceptive use and protective behavior after missed pills. Fam Plann Perspect. 1997; 29:277–9. 87.

Hasta Uyumunu Etkileyen Faktörler Yöntemden memnun kalmama (%30) Yan etkiler nedeniyle (%65) Mood bozuklukları Libidoda azalma Kilo alımı Kanama düzensizlikleri Yan etki korkusu Venöz tromboemboli Kanser Fertilite Verilen OKS paket sayısı Reçeteli / reçetesiz alabilme Maddi nedenler Eşin memnuniyetsizliği Sigara kullanımı Moreau C, Cleland K and Trussell J, Contraceptive discontinuation attributed to method dissatisfaction in the United States, Contraception, 2007, 76(4):267–272.

Yan etkilerle ilgili danışmanlık, devamlılık oranını arttırmaktadır! Danışmanlık almayan grup Danışmanlık alan grup 50 40 30 OK BIRAKMA YÜZDESİ 20 10 3.AY 6.AY 9 AY 12.AY Reprinted from Contraception Lei Z-W, et al. 53(6):357-361, © 1996, with permission from Elsevier.

Adolesanlar Adolesanlarda uyum sorunu yüksek Yalnızca %26’sı ilacı düzenli kullanmaktadır. %25 ilaca hiç başlamıyor. %33 en az bir ilaç unutuyor. Çok iyi rehberlik verilmeli Ne zaman başlayacağı Her gün alması gerektiği Kilo alımına neden olmayacağı Yan etkiler (Bulantı, meme hassasiyeti, ara kanamalar) 3 ay boyunca kullandıktan sonra mutlaka tekrar görülerek rehberlik verilmeli.

Önyargılar Sizce doğum kontrol hapları... ...kısırlık yapar mı? ... tüylenme yapar mı? ... meme kanseri yapar mı? ... rahim/yumurtalık kanseri yapar mı? ... adet düzensizliğine sebep olur mu? ... cinsel isteksizlik yaratır mı? ... kilo artışı yapar mı? ... depresyona / bunalıma sebep olur mu? ... sürekli kullanılamaz, ara vermek gerekir mi? ... suni hormon içerdiği için vücuda zararlı olabilir mi?

Kontrasepsiyon Danışmanlığı: Mutlaka Söylenmesi Gerekenler İlk aylarda baş ağrısı, bulantı, göğüslerde dolgunluk gibi yan etkiler görülebilir. Zamanla kaybolur. İlk 2 ay ara kanamalar olabilir, genellikle 3. aydan sonra ortadan kalkar. Adet kanamasında azalma veya hiç adet görülmemesi olabilir. Bu durum, anemiyi engelleyerek yarar sağlar. Oral kontraseptifler kilo alımına neden olmaz. Gebelik endişesi olmadığı için iki taraf da cinsel ilişkiden daha fazla zevk alabilir. 1. Demir C ve ark. İtil İM. (Ed). Oral Kontrasepsiyon Kılavuzu. 2012. 2. World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 4th ed. Geneva:WHO; 2009. www.who.int/reproductivehealth/publications/family_planning/9789241563888/en/, 5.4.2012. 3. Estrogen and Progestin (Oral Contraceptives). http://www.nlm.nih.gov/ medlineplus/druginfo/meds/a601050.html, 24.02.2014. 4. FDA Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for Industry: Labeling for Combined Oral Contraceptives. Mar 2004. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm075075.pdf. Last accessed: February 2014.5. Grossman Barr N. Am Fam Physician. 2010;82(12):1499-506. 6. Sabatini R, et al. J. Reproduktionsmed Endokrinol. 2011;8(Sonderheft 1):130-56. 7. Gallo MF, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(4):CD003987. 8. Lindh I, et al. Hum Reprod. 2011;26(7):1917-24. 9. Beksinska ME, et al. Expert Rev of Obstet Gynecol 2011;6(1):45-56. 10. Schaffir J. Journal of Sex & Marital Therapy. 2006;32:4:305-14.

Kontrasepsiyon Danışmanlığı Anamnezde kontrasepsiyon isteği ve uygulanan kontrasepsiyon yöntemi mutlaka sorulmalı. Kişiye özgü kontrasepsiyon yöntemi önerilerinde bulunulmalı. Kontrasepsiyon etkinliği ve kontrasepsiyon dışı yararları göz önüne alındığında OKS ilk seçenek öneriler arasında olmalı.

İstanbul Tıp Fakültesi - Bayer Kontrasepsiyon Projesi Amaç: Hekimin kontrasepsiyon danışmanlığı için ayırdığı zamanı kısaltmak. Kadında farkındalık yaratmak.

Genel bilgiler ve gebelik planı Geçerli form sayısı: 278 YAŞ EĞİTİM DURUMU En küçük 19 Yaş En büyük 53 yaş lisansustu universite 1,4% 18,1% ilkokul 39,5% 24,3% lise 16,7% ortaokul Gebe mi? Gebelik planlıyor mu? Evet Kontrasepsiyon uygulaması gereken 145 hasta (%52) evet 21,9% 32,4% 67,6% 78,1% hayir Hayır

Kontrasepsiyon bilgi kaynakları internet 9,3% 11,5% eczaci 5,3% 0,9% doktor 6,6% arkadas es diger 66,5%

Doğum kontrol hapı kullanımı Daha önce doğum kontrol hapı kullandınız mı? Ne kadar süre ile kullandınız? Evet kullandım 1-5 yıl Hayır kullanmadım 19,6% 3 aydan az  40,6% 37,0% 59,4% 35,9% 7,6% 3 ay- 1 yıl 5 yıldan uzun Hangi amaçla kullandınız? Neden bıraktınız? yan etki 32,0% 25,0% 27,8% doktor tavsiyesi / tedavi sonu çocuk isteği 68,0% adet değişiklikleri 1,4% 4,2% yaş 22,2% farklı metoda geçiş 9,7% doğum kontrolü ara vermek 9,7% diğer nedenler

Yöntem kullanımı Hangi yöntemi kullanıyorlar? Korunuyor 7,1% 27,7% Gebe 0,7% 24,3% Korunmuyor 50,4% 19,3% 21,9% 8,6% Neden doğum kontrol yöntemi kullanmıyorlar? 40,0% yan etki endisesi oks kondom geri cekme 16,0% 21,0% gebelik plani ria btl takvim cinsel iliski yok 9,9% kullanim zorlugu 4,9% diger 48,1%

Doç. Dr. Gazi YILDIRIM OK VE VTE İLİŞKİSİ

OC kullanımı ve risk değerlendirmesi Kardiyo-vasküler Yan etkiler Sıklıkla OC kullanımı ile ilişkilendirilen major yan etkiler VTE İnme MI Talking Points Now let’s look at how context affects risk perception. Cardiovascular events (venous thromboembolism, stroke, nyocardial infarction) are the most common major adverse events associated with use of combined OCs. Reference Farley TMM, Collins J, Schlesselman JJ. Hormonal contraception and risk of cardiovascular disease: an international perspective. Contraception. 1998;57;211-30. - - - Original content for this slide submitted by the Clinical Advisory Committee for You Decide: Making Informed Health Decisions about Hormonal Contraception in May 2006, a joint program of ARHP and Planned Parenthood® Federation of America (PPFA). Original funding received from Ortho Women’s Health and Urology through an unrestricted educational grant. Last reviewed/updated by the ARHP/PPFA Clinical Advisory Committee for You Decide: Making Informed Health Decisions about Hormonal Contraception in May 2006. Farley TMM, Collins J, Schlesselman JJ. Contraception. 1998.

Venöz / Arteriyel Tromboemboli Risk Faktörleri Yaş (sadece sigara içenlerde bir kriter) Obezite (vücut ağırlık indeksi (BMI) 30 kg/m2'den fazla olanlar) Gebelik, doğum, postpartum dönem Genetik mutasyon (koagulasyonu etkileyen) Aile öyküsü (ebeveynlerde ya da kardeşlerde özellikle göreceli olarak erken yaşlarda ortaya çıkan) Sigara kullanımı (özellikle 35 yaşın üzerindeki kadınlarda) Dislipoproteinemi Hipertansiyon Kalp kapak hastalığı, atriyal fibrilasyon İmmobilizasyon, majör cerrahi girişim, büyük travmalar Uzun süreli uçuşlar Birden fazla risk faktörünün birarada olduğu durumlarda risk belirgin şekilde artmaktadır. Unlike the arterial system, the venous circulation of the legs contains extensive additional veins, so called collaterals, and the effects of a venous thrombus is therefore less acute and may even go unnoticed. Parts of a thrombus in the deep veins may break away and block pulmonary circulation, which can lead to a life-threatening acute pulmonary embolism or acute heart failure.

VTE insidansı 10,000 kadın yılında nadir görülür1-3 Notes: VTE is a rare (7-10 per 10,000 women years),1,2 serious adverse event associated with the use of low-dose COCs (containing < 50 µg ethinylestradiol). The most recent data suggest that the frequency of VTE diagnosis is approximately 4 per 10,000 woman years in non-pregnant, non-COC users,1 and ranges between 20 to 30 per 10,000 woman years during pregnancy or the postpartum period.3 The risk for VTE in women taking low-dose COCs is therefore lower than the risk associated with pregnancy and following childbirth. References: Dinger JC, Heinemann LA, Kühl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contraception 2007;75(5):344–54. Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception 2014;89(4):253-263. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, Petterson TM, Bailey KR, Melton LJ, 3rd. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med. 2005;143(10):697-706. Hamile olmayan ve EE içeren KOK kullanmayan kadınlar (10,000 kadın yılında 4) EE içeren düşük doz KOK kullanan kadınlar (10,000 kadın yılında 7-10) Gebelik veya postpartum dönemdeki kadınlar (10,000 kadın yılında 20-30) 1. Dinger JC, et al. Contraception 2007;75(5):344–54; 2. Dinger JC, et al. Contraception. 2014;89(4):253-63; 3. Heit JA, et al. Ann Intern Med. 2005;143(10):697-706 EE: ethinylestradiol

Çeşitli durumlarda VTE riski 50 45 6 kat 40 35 30 VTE/10,000 Kadın yılında 25 20 2 kat 15 10 5 OC kullanmayan, Gebe değil OC kullanan Gebe Dinger Contraception 2007,Robert Reid, J Obstet Gynaecol Can 2010;32(12):1192–1197

Ağustos 2009’da British Medical Journal’da VTE riski Ağustos 2009’da British Medical Journal’da (BMJ) Lidegaard ve ark. ve van Hylckama Vlieg ve ark. tarafından yayınlanan iki yeni çalışma, Drospirenon içeren OC’ler ile ilişkili VTE riski diğer OClere göre daha yüksek! Her iki çalışmada da major metodolojik hatalar mevcut; Farklı progestinler içeren OC’lerle ilişkili VTE risklerinin karşılaştırmasına yönelik önemli, potansiyel olarak karışıklığa neden olan faktörlerin (vücut ağırlığı veya VTE aile öyküsü gibi) nedenini yeterince açıklamamaktadır. Doktorlar, şişmanlık vs. risk gruplarında daha çok Yasmin tercih ediyorlar.

Oral kontraseptifler ve VTE riski EURAS, başlangıçtan beri potansiyel olarak karışıklığa neden olan faktörleri (örn., vücut kitle indeksi veya VTE hasta ya da aile öyküsü) kontrol etmiştir; INGENIX, kohortlar arasında bir denge elde etmek açısından geçerli epidemiyolojik metodları (eğilim skoru karşılaştırması) kullanmıştır. 120.000’den fazla kullanıcının dahil edildiği bu çalışmalar, düşük doz KOK kullanan kadınların, hangi progestini kullandığına bakılmaksızın, benzer şekilde düşük VTE riskine sahip olduğunu doğrulamaktadır.

Kardiyovasküler risk açısından Yasmin ve diğer OC lerin karşılaştırılması EURAS Study INGENIX Study Large, European Multinational (60,000 women; 140,000 WY) Prospective (2000 -2005) Non-interventional Active Surveillance Controlled Cohort Study Large, US (67,000 women; 42,000 WY) Prospective (2001 -2004) Controlled cohort database study Propensity score matching Dinger Contraception 2007 Seeger Ob/Gyn 2007

EURAS çalışması: Yaş ve Vücut Kitle İndeksinin (BMI) VTE üzerine etkisi VTE/10,000 WY Age BMI 26,5 18,9 14,9 21,1 15,4 7,7 19,9 4,9 1,7 10 20 30 <25 25-39 40+ [25-30[ 30+ Dinger, EURAS Study, Presentation EC Prague 2008

VTE Riskinde, Progestin tipine bağlı bir fark görülmemiştir VTE Riskinde, Progestin tipine bağlı bir fark görülmemiştir. EURAS & Ingenix Çalışmaları Drospirenon vs Other OCs Exposure = >180,00 WY in 125,000 women EURAS1 INGENIX2 5.0 1.0 2.0 4.0 3.0 0.5 0.25 0.33 0.2 VTE Rate Ratios ITT Analysis (95% CI) 1Dinger Contraception 2007 and 2Seeger Obst & Gyn 2007

EURAS çalışması: VTE insidansı / Kullanım süresi 10 20 30 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 Kullanım süresi(aylar) VTE/10 TWY DRSP LNG Diğer Progestinler

Yeni ve eski kullanıcılarda VTE riski farkı OC1 OC2 VTE sıklığı Zaman Bu fark dikkate alınmazsa, karşılaştırma hatalı yorumlanabilir

VTE risk in drosperinone users compared to other oral contraceptive users by study type ES, effect size (relative risk, odds ratio or hazard ratio) From Bateson et al. Australian College of General Practitioners 2016

Etinil estradiol (EE) düzeyi ve VTE riski VTE riski EE dozu ile direkt ilişkilidir

Estrogen dozu giderek azaltılmıştır

Özetle; VTE Düşük doz kombine oral kontraseptif kullanan kadınlarda nadir görülen bir komplikasyondur. Hiç kullanmayanlara göre (4/10,000), OC kullananlarda risk artmıştır (8/10,000). Ancak bu, gebelik ve doğum sonrasıyla ilişkili olan riskten (28/10,000) çok daha düşüktür. Risk, ilk kullanım yılında ve özellikle ilk 3 ay daha yüksek. Aynı ya da farklı OC tekrar kullanımlarında, risk başlangıçtaki gibi yüksek OC kullanımına başlarken; BMI, aile öyküsü gibi risk faktörleri gözden geçirilmeli., EURAS ve Ingenix çalışmalarına göre, DRSP, LNG ve diğer progestinler , VTE riski açısından farklılık göstermemektedir.

ŞİDDETLİ MENSTRÜEL KANAMA TEDAVİSİNDE OK KULLANIMI Prof. Dr. Eray Çalışkan ŞİDDETLİ MENSTRÜEL KANAMA TEDAVİSİNDE OK KULLANIMI

Kanamanın Normal olup olmadığı nasıl sorgulanmalı ?

Aşırı Menstrüel Kanama Klinik Tanımı Kadınların fiziksel, sosyal, duygusal hayat kalitesini etkileyecek kadar fazla menstrüel kan kaybı1 Jinekolojik başvuruların %12’sini Aşırı Menstrüel Kanama oluşturur2 Dünya çapında AMK prevelansı yüksektir Kadınların üçte biri hayatlarının bir döneminde AMK yaşarlar3 HMB: Heavy menstrual bleeding. 1. NICE Clinical Guideline. CG44 Heavy Menstrual Bleeding. 24 January 2007; 2. Kadir et al. Clin Lab Haematol 2000;22(Suppl. 1):12–6; discussion 30 – 2; 3. Hurskainen et al. Acta Obstet Gynecol Scand 2007;86:749–57.

Anormal Uterus Kanaması Sebepleri PALM-COEIN sınıflandırması P Polip A Adenomyozis L Leiomyom M Malignite ve hiperplaziler C Koagülopati O Ovulatuvar disfonksiyon E Endometriyal I İyatrojenik N Sınıflanmamış Yapısal anormallikle ilişkilidir (Görüntüleme veya histopatoloji ile tanı konulmuş olmalıdır) Yapısal anormallik ile ilişkili değildir Munro MG, et al. Int J Gynaecol Obstet 2011;113:3–13.

Aşırı Menstrüel Kanama Tedavisi Güncel Tedaviler Hormonal Olmayan Hormonal Cerrahi Tranexamic asit Mirena® Ablasyon NSAII ler KOK ler Endometriyal rezeksiyon Progestojenler Histerektomi Hormon Tedavisi 1Heavy Menstrual Bleeding; NICE Clinical Guideline, January 2007

Aşırı Menstrüel Kanama Tıbbi Tedavi Üzerine Yönergeler US Canada UK France Finland Tanı veya Semptom AUK ve DUK AUB ye Bağlı Menoraji Aşırı Menstrüel Kanama Pre-menopozal AUK Menoraji Ovulatuvar ve Anovulatuvar Ayrımı + Tıbbi Tedavi Kontraendikasyon yoksa ve gebe kalma isteği yoksa ilk seçenek olarak Önerenler Hormonal KOK ler İkinci seçenek Üçüncü seçenek‡ Progestojenler, oral/enjeksiyon Üçüncü seçenek Dördüncü seçenek‡ Sadece kısa dönem için Progestojenler, lokal (LNG-IUS) İlk seçenek* İlk seçenek‡ Progestojenler, luteal fazda Önerilmiyor Hormonal Olmayan NSAII lar İkinci Seçenek† Antifibrinolitikler İkinci seçenek† İkinci seçenek‡§ AUB, abnormal uterine bleeding; COCs, combined oral contraceptives; DUB, dysfunctional uterine bleeding; LNG-IUS, levonorgestrel-releasing intrauterine system; NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs. * Recommended as first-line therapy if 12+ months of use is anticipated. † NSAIDs and antifibrinolytics are specified as second-line treatments unless hormonal treatments are not acceptable. Tranexamic acid is the recommended antifibrinolytic. ‡ Efficiency ranking. §Tranexamic acid is the recommended antifibrinolytic, and is indicated first-line treatment in those in whom hormonal treatments are contraindicated or immediate pregnancy is desired.

Matteson KA, Society of Gynecological Surgeons Review Group, Obstet Gynecol 2013

LNG IUS  OK  Tranexamic asit > Luteal faz progesterone Matteson KA, Society of Gynecological Surgeons Review Group, Obstet Gynecol 2013

Kanama Miktarı Qui J et al, Med Sci Mon, 2014

Şiddetli kanamalarda yeni bir seçenek- Qlairista araştırma sonuçları

2. siklustan itibaren menseslerde %88 azalma sağlar. Şiddetli Menstruel kanamada FDA onayı olan ilk OKS, Estradiol valerat + Dienogest 2. siklustan itibaren menseslerde %88 azalma sağlar. Median menstrüel kan kaybı azalması (ml) 421 menoraji şikayeti olan kadının katıldığı, çift kör, randomize kontrollü çalışmanın değerlendirilmesi. Fraser IS, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011;16(4):258-69. Jensen JT, Parke S, Mellinger U, Machlitt A, Fraser IS. Effective treatment of heavy menstrual bleeding with estradiol valerate and dienogest: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2011 Apr. 117(4):777-87.

Qlairista® nın Aşırı Menstrüel Kanamalarda Kullanım Mantığı Estrojen «step-down», progestin «step-up» rejimi DNG etkili bir siklus kontrolü sağlar Randomize kontrollü çalışmalardan elde edilmiş verisi vardır 1 İyi tolere edilir DNG: Dienogest; Miranova®: 21/7-day regimen of ethinylestradiol (EE) 20 µg/levonorgestrel (LNG) 100 µg. 1. Ahrendt et al. Contraception 2009;80:436–44.

E2V/DNG ile Dinamik Doz… 3 mg DNG 2 mg E2V 3 mg 2 mg 2 mg 1 mg plasebo 1 8 25 27 Günler Östrojen step-down Progestin step-up

Dienogest’in Farmakolojik Özellikleri 19-nortestosteron derivelerine benzerlik Progesteron derivelerine benzerlik Ek özellikler Kısa plazma yarı ömrü1 Gonadotropin salgısının orta düzeyde baskılanması5,6 Spesifik transport proteinleri ile interaksiyonu yok2,3 Endometrium üzerine güçlü progesteron etkisi2,3 Dozu milligram 2 Serumda serbest düzeyleri yüksek2 Yüksek oral bioyararlanım4 Anti-androjen aktivite6 1Qlaira® SPC, 2011; 2Oettel et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4(Suppl. 1):2–13; 3Sasagawa et al. Steroids 2008;73:222–31; 4Oettel et al. Drugs Today 1999;35:3–12; 5Oettel et al. Drugs Today 1995;31:517–36; 6Foster & Wilde. Drugs Today 1998;56:825–35.

Qlairista® Çalışmaları İki Randomize, çift-kör, paralel grup, plasebo kontrollü çalışma Her grup 7 adet 28 günlük siklus süresince takip ediliyor Kuzey Amerika, 47 merkez (N=190)2 Avrupa/Avusturalya, 34 merkez (N=231)3 Her çalışmada randomizasyon (2:1) aşırı kanaması olan, uzamış kanaması olan, sık kanaması olan kadınlar 1EE/LNG: Miranova® (21/7 EE 20 mcg/LNG 100 mcg). 1Ahrendt et al. Contraception 2009;80:436-44. 2Jensen et al. Fertil Steril 2009;92(3, Suppl.):S32; 3Fraser et al. Int J Gynaecol Obstet 2009;107(Suppl. 2):S183.

Aşırı menstrüel kanaması olan kadınların menstrüel kan kaybını azaltmada Qlairista® çok etkili bulunmuş1 Menstrüel kan kaybında ortalama değişim): Qlairista® çalışmalarının birlikte analizi P<0.0001 -400 -350 -300 -250 -200 -150 -100 -50 Qlairista® Plasebo –414 mL –109 mL Median change in MBL (mL) -450 MBL change (mL) from 90-day run-in period to 90-day efficacy period in women without organic pathology who desire oral contraception Qlairista®: Dienogest/estradiol valerate (26/2 multiphasic) 1. Fraser et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2011;16:258–69

Sonuç Analizi – Tüm Çalışmaların analizi (ITT Group*) Qlarista® Plasebo P-değeri Menstrüel kan kaybında ortalama azalma 414 mL 109 mL <0.0001 Menstrüel kan kaybında ortanca azalma 343 mL 62 mL Kanamalı gün sayısında ortalama azalma 5.2 gün 2.6 gün <0.0038 Kanamalı gün sayısında ortanca azalma 4 gün 2 gün Ped kullanımında ortalama azalma 40.6 18.5 Ped kullanımında ortanca azalma 40.0 12.0 90-day efficacy period. * Intention-to-treat population excluding missing data patients. ITT: Intention-to-treat; MBL: Menstrual blood loss.

Women with complete response (%) Tam cevap verme Qlairista® AMK Çalışmaları P<0.0001 50 42.0% (95% CI 34.9–49.4) 40 30 Women with complete response (%) 20 10 2.7% (95% CI 0.6–7.7) Qlairista® (n=188) Plasebo (n=110) Intention-to-treat population excluding missing data patients. Proportion of women meeting the response criteria for the 90-day efficacy period vs. the 90-day run-in period. CI: Confidence interval; HMB: Heavy menstrual bleeding. Data on file.

Hemoglobin değişimi – Tüm çalışmalar 16 P<0.0001 15 Qlairista® +0.64 g/dL Plasebo +0.12 g/dL 14 5.1% artış Mean serum hemoglobin (g/dL) 13 1.7% artış 12 11 10 Bazal Tedavi günü 196 Bazal Tedavi günü 196 Outlined area: reference range (12.0–16.0 g/dL). Intention-to-treat population excluding missing data patients. Note that day 196 was the end of the trial. Iron supplementation was permitted but only used by a small proportion of women. Women with known sickle cell anemia were excluded from the studies. Fraser et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2011;16:258–69.

Aşırı Menstrüel Kanama Sonuç Qlairista® aşırı menstrüel kanamayı ilk aydan itibaren azaltır.1 Qlairista® menstrüel kan kaybını 88% azaltır.1 Ağır olgular dahil Qlairista® 3 kadının 2 sinde menstrüel siklusu normale döndürür.1 Qlairista® AMK tedavisinde endikasyon almış tek OK dır.*2 Qlairista® etkisi, kullanım devam ettikçe sürer1,3 1. Fraser IS, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011;16:258-69. 2. Qlairista Summary of Product Characteristics; 3. Jensen JT, et al. Obstet Gynecol 2011;117:777-87.

Qlairista® Aşırı Menstrüel Kanamada etkinliği* İnvaziv olmayan, fertilite konusunda geri dönüşümlü, oral kullanımlı, hastanın kendisinin uygulayabileceği bir yöntem1 Sadece LNG-IUS ler (Mirena ) benzer etkinliğe sahip2 HMB: Heavy menstrual bleeding. 1. Jensen et al. Obstet Gynecol 2011;117:777–87; 2. Fraser et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2011;16:258–69.

Kişiselleştirilmiş OKS Kullanımı Hasta Özelliği OKS özelliği Ürün İlk kez OKS kullanımı Düşük doz östrojen Yazz veya Qlairista Şiddetli Menstrüel Kanama (Menoraji) Dienogest Qlairista Doğal hormon kullanma isteği Estradiol valerat Akne ve hirsutizm Drospirenon ve Dienogest (Antiandrojenik etki) Yasmin, Yazz veya Qlairista Tedaviye uyumun arttırılması Extended rejim preparatlar (28 gün sürekli kullanım) Premenstrüel sendrom - disforik bozukluk Drospirenone (Anti-mineralokortikoid etki) Yazz 3 aydan fazla devam eden ara kanamalar 30 μgr EE Yasmin Demir D ve ark. İtil İM. (Ed). Oral Kontrasepsiyon Kılavuzu. 2012. World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 4th ed. Geneva:WHO; 2009. www.who.int/reproductivehealth/publications/family_planning/9789241563888/en/, 5.4.2012. Bonnema RA, et al. Contraception Choices in Women with Underlying Medical Conditions. Am Fam Physician. 2010;82(6):621-628. Estrogen and Progestin (Oral Contraceptives). http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a601050.html, 24.02.2014.

Doç. Dr. Funda Güngör Uğurlucan OK VE KANSER İLİŞKİSİ

Oral Kontraseptifler ve Kanser Riski %12 : Herhangi bir dönem OKS kullanan kadınlarda hiç kullanmayanlara göre her tür kanserde azalma % 29 : Herhangi bir dönem OKS kullanan kadınlarda hiç kullanmayanlara göre jinekolojik kanserlerde kombine risk azalması Notes: Cohort data from the Royal College of General Practitioners’ oral contraception study show that women who have used OCs (predominantly COCs) demonstrate a 12% reduction in the risk of any cancer, compared with women who have never used OCs.2 The use of OCs is associated with a 29% reduction in the combined risk of the main gynecological cancers (invasive cervical cancer, uterine body cancer and ovarian cancer).2 References Vogt C, Schaefer M. Disparities in knowledge and interest about benefits and risks of combined oral contraceptives. Eur J Contracept Reprod Health Care 2011;16(3):183–93. Hannaford PC, et al. Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioner's oral contraception study. BMJ 2007;335(7621):651. MAIN OUTCOME MEASURES: Adjusted relative risks between never and ever users of oral contraceptives for different types of cancer, main gynaecological cancers combined, and any cancer. Standardisation variables were age, smoking, parity, social class, and (for the general practitioner observation dataset) hormone replacement therapy. Subgroup analyses examined whether the relative risks changed with user characteristics, duration of oral contraception usage, and timesince last use of oral contraception. RESULTS: The main dataset contained about 339,000 woman years of observation for never users and 744,000 woman years for ever users. Compared with never users ever users had statistically significant lower rates of cancers of the large bowel or rectum, uterine body, and ovaries, tumours of unknown site, and other malignancies; main gynaecological cancers combined; and any cancer. The relative risk for any cancer in the smaller general practitioner observation dataset was not significantly reduced. Statistically significant trends of increasing risk of cervical and central nervous system or pituitary cancer, and decreasing risk of uterine body and ovarian malignancies, were seen with increasing duration of oral contraceptive use. Reduced relative risk estimates were observed for ovarian and uterine body cancer many years after stopping oral contraception, although some were not statistically significant. The estimated absolute rate reduction of any cancer among ever users was 45 or 10 per 100,000 woman years, depending on whether the main or general practitioner observation dataset was used. Danışmanlık İçin Önemli! OKS kullananlarda kullanmayanlara göre kanser riski daha düşük! Hannaford et al . Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioner's oral contraception study. BMJ 2007;335(7621):651

OKS ve Kanser Kolon CA  Endometrium CA  Over CA  Orijini bilinmeyen tümörler  Malinite riski  Hannaford et al . Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioner's oral contraception study. BMJ 2007;335(7621):651

Jinekolojik maliniteler üzerine etki? Duration of OC use 0–4 years 5–8 years >8 years Relative risk

OKS ve Endometrium CA OKS endometrium kanserine karşı korur. 12 ay kullanım ile endometrium CA riski %50 azalır. En yüksek koruyucu etki 3 yıl kullanım ile. Bu koruma 20 yıl veya daha fazla devam eder Özellikle yüksek riskli kadınlarda (nullipar, düşük parite) Düşük doz östrojen içeren preparatlarla da aynı koruyucu etki mevcut. Vessey MP, Painte R. Endometrial and ovarian cancer and oral contraceptives –findings in a large cohort study. Br J Cancer 1995; 71: 1340.

Oral Kontraseptifler ve Meme Kanseri Epidemiyolojik çalışmalarda OKS kullanımı ile ileri yıllarda meme CA oluşması arasında ilişki bulunmamış. Royal College of General Practitioners Oxford Family Planning Association Nurses’ Health Study Walnut Creek kohort çalışmaları Oral contraceptive use and cancer. Findings in a large cohort study, 1968-2004. Vessey M, Painter R Br J Cancer. 2006;95(3):385. Bu çalışmaların ortak noktası-kadınların paritesi (+)   We examined cancer incidence in relation to oral contraceptive (OC) use in the Oxford Family Planning Association contraceptive study. The study includes 17032 women, recruited at family planning clinics at ages 25-39 years between 1968 and 1974, who were using OCs, a diaphragm, or an intrauterine device. Follow-up data were available until 2004. OC use was not significantly related to nonreproductive cancer. Breast cancer findings (844 cases) likewise were very reassuring (rate ratio (RR) comparing women ever using OCs with those never doing so 1.0, 95% confidence interval (CI) 0.8-1.1). There was a strong positive relationship between cervical cancer incidence (59 cases) and duration of OC use (RR comparing users for 97+ months with nonusers 6.1, 95%CI, 2.5-17.9). Uterine body cancer (77 cases) and ovarian cancer (106 cases) showed strong negative associations with duration of OC use: RRs for 97+ months of use were 0.1 (95%CI, 0.0-0.4) and 0.3 (95%CI, 0.1-0.5) respectively. This apparent protective effect for both cancers persisted more than 20 years after stopping OCs. Combining data for cancers of the cervix, uterine body and ovary, the age adjusted RR for women ever using OCs compared with those never doing so was 0.7 (95%CI, 0.5-0.8). Beneficial effects of OCs on the gynaecological cancers thus outweighed adverse effects. Vessey M, Painter R. Oral contraceptive use and cancer. Findings in a large cohort study, 1968-2004. Br J Cancer. 2006;95(3):385. Hannaford et al . Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioner's oral contraception study. BMJ 2007;335(7621):651. Hankinson SE, Colditz GA, Manson JE, Willett WC, Hunter DJ, Stampfer MJ, Speizer FE. A prospective study of oral contraceptive use and risk of breast cancer (Nurses' Health Study, United States). Cancer Causes Control. 1997;8(1):65.

Nurses’ Health Study 1976-1992 yılları arasında 1.6 milyon kadın-yılı arasında 3383 meme CA. OKS kullanım süresi ile meme CA riski arasında ilişki bulunmamış (10 yıldan uzun kullanımla dahi) Multivariate relative risk [RR]= 1.11, 95%CI= 0.94-1.32). < 45 kadınlarda 10 yıldan uzun kullanım ile multivariate RR =1.07 (CI = 0.70-1.65) < 45 yaş ilk gebelikten önce ≥ 5 yıl kullanım multivariate RR 0.57 (CI = 0.24-1.31) Hankinson SE, Colditz GA, Manson JE, Willett WC, Hunter DJ, Stampfer MJ, Speizer FE. A prospective study of oral contraceptive use and risk of breast cancer (Nurses' Health Study, United States). Cancer Causes Control. 1997;8(1):65.

Oxford Family Planning Association Contraceptive Study 25-39 yaş arasında 17032 kadın OKS, diyafram, RİA 1087 meme CA vakası RR= 1.0 (95% CI: 0.9-1.1) BACKGROUND: This analysis provides the final results on cancer incidence in relation to oral contraceptive (OC) use from the Oxford-Family Planning Association (Oxford-FPA) contraceptive study, which closed at the end of 2010. An additional 6 years of observation have been added since our last report and there has been an increase in the numbers of cancers of over 50% at seven of the sites considered. STUDY DESIGN: The Oxford-FPA study includes 17032 women aged 25-39 years recruited from 1968 to 1974 at contraceptive clinics in England and Scotland. These women were using OCs, a diaphragm or an intrauterine device. Information about cancer incidence among them has been collected from recruitment until closure of the study. RESULTS: OC use was not related to nonreproductive cancer. Breast cancer findings (1087 cases) were entirely negative; the rate ratio (RR) comparing ever users of OCs with never users was 1.0 [95% confidence interval (CI): 0.9-1.1]. Only two cases of cervical cancer have been added since our last report (total: 61 cases); the RR comparing ever usewith never use is now 3.4 (95% CI: 1.6-8.9). The risk of this disease increases sharply with duration of OC use and declines steadily with interval since last OC use. OC use protects against both uterine body cancer (124 cases) and ovarian cancer (143 cases). The RRs comparing ever use with never use were 0.5 (95% CI: 0.3-0.7) and 0.5 (95% CI: 0.4-0.7), respectively. Protection against both these cancers increased with duration of OC use and waned with interval since last use, but an effect was still present 28 or more years after discontinuation. CONCLUSIONS: In our study, OC use had no effect on nonreproductive cancers or on breast cancer. The risk of cervical cancer was increased and that of uterine body cancer and ovarian cancer was decreased by OC use. All these effects increased with duration of use and declined with interval since last use. The beneficial effects of OC use on cancer outweighed the adverse effects. These findings should reassure older women who used OCs in the past. Vessey M, Yeates D. Oral contraceptive use and cancer: final report from the Oxford-Family Planning Association contraceptive study. Contraception 2013;88(6):678-83.

35-64 yaşlar arasında 4574 meme CA 4682 kontrol OKS kullananlarda RR= 1.0 (95% CI 0.8-1.2) OKS kullanma öyküsü olanlarda RR= 0.9 (95% CI 0.8-1.0) Meme CA riski, östrojen dozu, kullanım süresi, başlama yaşı ile ilişkili bulunmamış. BACKGROUND: It is uncertain whether the use of an oral contraceptive increases the risk of breast cancer later in life, when the incidence of breast cancer is increased. We conducted a population-based, case-control study to determine the risk of breast cancer among former and current users of oral contraceptives. METHODS: We interviewed women who were 35 to 64 years old. A total of 4575 women with breast cancer and 4682 controls were interviewed. Conditional logistic regression was used to calculate odds ratios as estimates of the relative risk (incidence-density ratios) of breast cancer. RESULTS: The relative risk was 1.0 (95 percent confidence interval, 0.8 to 1.3) for women who were currently using oral contraceptives and 0.9 (95 percent confidence interval, 0.8 to 1.0) for those who had previously used them. The relative risk did not increase consistently with longer periods of use or with higher doses of estrogen. The results were similar among white and black women. Use of oral contraceptives by women with a family history of breastcancer was not associated with an increased risk of breast cancer, nor was the initiation of oral-contraceptive use at a young age. CONCLUSIONS: Among women from 35 to 64 years of age, current or former oral-contraceptive use was not associated with a significantly increased risk of breast cancer. Marchbanks PA et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med. 2002;346(26):2025.

Prospektif kohort çalışmalarının meta-analizinde 850.000 kadın 11.722 meme CA vakası İstatiksel olarak anlamlı olmayan artış (RR= 1.08, 95% CI 0.99-1.17) Moorman PG et al. Oral contraceptives and risk of ovarian cancer and breast cancer among high-risk women: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol. 2013 Nov;31(33):4188-98.

OKS ve Meme CA-Dünya Verileri 54 çalışma 26 ülke 53.297 meme CA vakası ile 100.239 normal kadın OKS’ler 3 gruba ayrılmış (düşük, orta, yüksek doz) Herhangi bir dönemde OKS kullananlarda RR= 1.07 (%95 CI=1.03-1.10) Kullanım süresi anlamlı değil < 20 yaş olanlarda RR %20 daha fazla Bırakıldıktan 10 yıl sonra risk bazale iner. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53,297 women with breast cancer and 100,239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996; 34: 1713.

Yüksek Riskli Kadınlarda Meme Ca ve Over Ca Riski? BRCA 1/2 mutasyonları olan ve aile öyküsü kuvvetli olan grupta? 6 çalışma (over CA) ve 8 çalışmanın (meme CA) meta-analizi OKS kullanımı ile over CA Odds oranı= 0.58 (%95 CI: 0.46-0.73) OKS kullanımı ile meme CA Odds oranı= 1.21 (%95 CI: 0.93- 1.58) Genel populasyon ile benzer PURPOSE: To estimate the risks of ovarian cancer and breast cancer associated with oral contraceptive (OC) use among women at elevated risk owing to mutations in BRCA1/2 or a strong family history. METHODS: We searched PubMed, Embase, the Cochrane Database of Systematic Reviews, and ClinicalTrials.gov for studies published 2000 to 2012 that evaluated associations between OC use and breast or ovarian cancer among women who are carriers of a BRCA1/2 mutation or have a family history of breast or ovarian cancer. RESULTS: From 6,476 unique citations, we identified six studies examining ovarian cancer risk in BRCA1/2 mutation carriers and eight studies examining breast cancer risk in BRCA1/2 mutation carriers. For BRCA1/2 mutation carriers combined, meta-analysis showed an inverse association between OC use and ovarian cancer (odds ratio [OR], 0.58; 95% CI, 0.46 to 0.73) and a nonstatistically significant association with breast cancer (OR, 1.21; 95% CI, 0.93 to 1.58). Findings were similar when examining BRCA1 and BRCA2 mutation carriers separately. Data were inadequate to perform meta-analyses examining duration or timing of use. For women with a family history of ovarian or breast cancer, we identified four studies examining risk for ovarian cancer and three for breast cancer, but differences between studies precluded combining the data for meta-analyses, and no overall pattern could be discerned. CONCLUSION: Our analyses suggest that associations between ever use of OCs and ovarian and breast cancer among women who are BRCA1 or BRCA2 mutation carriers are similar to those reported for the general population. Moorman PG et al. Oral contraceptives and risk of ovarian cancer and breast cancer among high-risk women: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol. 2013 Nov;31(33):4188-98.

Aile Öyküsü? Bir vaka-kontrol çalışmasında risk yok 1975’ten itibaren yüksek doz OKS kullanan grupta RR= 3.3 (%95 CI 1.6- 6.7) bulunmuş ancak vaka sayısı az. Grabrick DM, Hartmann LC, Cerhan JR, Vierkant RA, Therneau TM, Vachon CM, Olson JE, Couch FJ, Anderson KE, Pankratz VS, Sellers TA. Risk of breast cancer with oral contraceptive use in women with a family history of breast cancer. JAMA. 2000;284(14):1791. CONTEXT: Oral contraceptive (OC) use is weakly associated with breast cancer risk in the general population, but the association among women with a familial predisposition to breast cancer is less clear. OBJECTIVE: To determine whether the association between OC use and risk of breast cancer is influenced by family history of the disease. DESIGN AND SETTING: Historical cohort study of 426 families of breast cancer probands diagnosed between 1944 and 1952 at the Tumor Clinic of the University of Minnesota Hospital. Follow-up data on families were collected by telephone interview between 1991 and 1996. PARTICIPANTS: A total of 394 sisters and daughters of the probands, 3002 granddaughters and nieces, and 2754 women who married into the families. MAIN OUTCOME MEASURE: Relative risk (RR) of breast cancer associated with history of OC use by relationship to proband. RESULTS: After accounting for age and birth cohort, ever having used OCs was associated with significantly increased risk of breast cancer among sisters and daughters of the probands (RR, 3.3; 95% confidence interval [CI], 1.6-6.7), but not among granddaughters and nieces of the probands (RR, 1.2; 95% CI, 0.8-2.0) or among marry-ins (RR, 1.2; 95% CI, 0.8-1.9). Results were essentially unchanged after adjustment for parity, age at first birth, age at menarche, age at menopause, oophorectomy, smoking, and education. The elevated risk among women with a first-degree family history of breast cancer was most evident for OC use during or prior to 1975, when formulations were likely to contain higher dosages of estrogen and progestins (RR, 3.3; 95% CI, 1.5-7.2). A small number of breast cancer cases (n = 2) limited the statistical power to detect risk among women with a first-degree relative with breast cancer and OC use after 1975. CONCLUSIONS: These results suggest that women who have ever used earlier formulations of OCs and who also have a first-degree relative with breast cancer may be at particularly high risk for breast cancer. Further studies of women with a strong family history who have used more recent lower-dosage formulations of OCs are needed to determine how women with a familial predisposition to breast cancer should be advised regarding OC use today. Grabrick DM, Hartmann LC, Cerhan JR, Vierkant RA, Therneau TM, Vachon CM, Olson JE, Couch FJ, Anderson KE, Pankratz VS, Sellers TA. Risk of breast cancer with oral contraceptive use in women with a family history of breast cancer. JAMA. 2000;284(14):1791.

OKS ve Serviks Kanseri 1 yıldan uzun OKS kullanan kadınlarda displazi ve CİS riski artmış. Serviks CA riski < 5 yıl Relatif risk 1.1 (%95 CI: 1.1-1.2) 5-9 yıl Relatif risk 1.6 (%95 CI: 1.4-1.7) > 10 yıl Relatif risk 2.2 (%95 CI: 1.9-2.4) 5 yıldan uzun kullanımda serviks CA riski artar, 10 yılda 2 katına çıkar. Hannaford et al . Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioner's oral contraception study. BMJ 2007;335(7621):651 Vessey M, Painter R. Oral contraceptive use and cancer. Findings in a large cohort study, 1968-2004. Br J Cancer. 2006;95(3):385. Moreno V, Bosch FX, Muñoz N, Meijer CJ, Shah KV, Walboomers JM, Herrero R, Franceschi S, International Agency for Research on Cancer. Multicentric Cervical Cancer Study Group. Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the IARC multicentric case-control study. Lancet. 2002;359(9312):1085.

OKS ve Serviks Kanseri Bıraktıktan 10 yıl sonra risk bazale iner. 20-30 yaş arasında OKS kullanan bir kadında serviks CA kumulatif insidansı Az gelişmiş ülkelerde 1000’de 7.3’ten 8.3 Gelişmiş ülkelerde 1000’de 3.8’den 4.5.

OKS ve Serviks Kanseri Partner sayısı Önceki PAPS sayısı Sigara Histolojik tip (adenoCA veya skuamöz) HPV durumu Bariyer metod kullanımı   BACKGROUND: Human papillomavirus (HPV) is believed to be the most important cause of cervical cancer. Recent studies suggest that long duration use of oral contraceptives increases the risk of cervical cancer in HPV positive women. METHODS: Results from published studies were combined to examine the relationship between invasive and in situ cervical cancer and duration and recency of use of hormonal contraceptives, with particular attention to HPV infection. FINDINGS: 28 eligible studies were identified, together including 12531 women with cervical cancer. Compared with never users of oral contraceptives, the relative risks of cervical cancer increased with increasing duration of use: for durations of approximately less than 5 years, 5-9 years, and 10 or more years, respectively, the summary relative risks were 1.1 (95% CI 1.1-1.2), 1.6 (1.4-1.7), and 2.2 (1.9-2.4) for all women; and 0.9 (0.7-1.2), 1.3 (1.0-1.9), and 2.5 (1.6-3.9) for HPV positive women. The results were broadly similar for invasive and in situ cervical cancers, for squamous cell and adenocarcinoma, and in studies that adjusted for HPV status, number of sexual partners, cervical screening, smoking, or use of barrier contraceptives. The limited available data suggest that the relative risk of cervical cancer may decrease after use of oral contraceptives ceases. However, study designs varied and there was some heterogeneity between study results. INTERPRETATION: Although long duration use of hormonal contraceptives is associated with an increased risk of cervical cancer, the public health implications of these findings depend largely on the extent to which the observed associations remain long after use of hormonal contraceptives has ceased, and this cannot be evaluated properly from published data. Smith JS, Green J, Berrington de Gonzalez A, Appleby P, Peto J, Plummer M, Franceschi S, Beral V. Cervical cancer and use of hormonal contraceptives: a systematic review. Lancet. 2003;361(9364):1159.

OKS ve HPV Bazı çalışmalarda HPV(-) OKS kullanan kadınlarda serviks CA riski artışı saptanmamıştır. Smith JS, Green J, Berrington de Gonzalez A, Appleby P, Peto J, Plummer M, Franceschi S, Beral V. Cervical cancer and use of hormonal contraceptives: a systematic review. Lancet. 2003;361(9364):1159. de Villiers EM. Relationship between steroid hormone contraceptives and HPV, cervical intraepithelial neoplasia and cervical carcinoma. Int J Cancer. 2003;103(6):705. HPV (+) OKS kullanıcılarında risk artışı estradiolun metaboliti 16-alfa hidroksiestrone ile ilişkili olabilir. HPV ile birlikte hücre proliferasyonunda kofaktör olarak görev yapar. Moreno V, Bosch FX, Muñoz N, Meijer CJ, Shah KV, Walboomers JM, Herrero R, Franceschi S, International Agency for Research on Cancer. Multicentric Cervical Cancer Study Group. Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the IARC multicentric case-control study. Lancet. 2002;359(9312):1085. Newfield L, Bradlow HL, Sepkovic DW, Auborn K. Estrogen metabolism and the malignant potential of human papillomavirus immortalized keratinocytes. Proc Soc Exp Biol Med. 1998;217(3):322.

OKS ve Over CA En ölümcül jinekolojik kanser olan over CA’dan koruması OKS’nin en önemli yararlarından biridir. Epitelyal over CA riski %40 azalır. Kullanım süresi ile birlikte koruyucu etki artar, OKS bırakıldıktan sonra 20 yıl devam eder. 10 yıl kullanım ile %80 azalma Özellikle yüksek riskli kadınlarda (nullipar, aile öyküsü (+)) BRCA-1 BRCA-2 mutasyonu olanlarda over CA riskini azaltır. Kullanım süresi uzadıkça koruyuculuk artar There has been concern that oral contraceptives may increase the risk of breast cancer in mutation carriers. In the meta-analysis described above, there was no evidence of a significantly increased breast cancer risk in oral contraceptive users overall, for users of current formulations of oral contraceptives, or in the first 10 years after cessation of use [51]. (See "Management of patients at high risk for breast and ovarian cancer", section on 'Chemopreventio McLaughlin JR et al. Reproductive risk factors for ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case-control study. Lancet Oncol. 2007;8(1):26.

OK’LAR İLE İLGİLİ EFSANELER VE GERÇEKLER Doç. Dr. Gazi YILDIRIM OK’LAR İLE İLGİLİ EFSANELER VE GERÇEKLER

Menarşdan Menapoza… Kombine oral kontraseptiflerin adolesanlarda kullanımı Adolesanlarda KOK’ler dünyada sıkça tercih edilir. Tedavi uyumunu artırmak için 28 günlük ara vermeksizin kullanılabilen preparatların tercih edilmelidir. En büyük sorun tedavi uyumsuzluğuna bağlı yüksek gebelik oranlarıdır, bu oranın %15 kadar yüksektir (Jones EF, 1992). Bir çalışmada adolesanların ayda ortalama 3 kez ilaç almayı unuttuğu saptanmıştır (Blassone ML, 1989) Adolesanlarda kemik mineral dansitesini korumak için EE’in 30 mcg altında olmaması önerilmektedir (Scholes D, 2010).

İlk Cinsel İlişki Yaşı Yaşlar Sources: Adolescent Sexuality Survey

Adolesanların Cinsellik Bilgi Seviyeleri P<0,005 Sources: Adolescent Sexuality Survey

İlk İlişki: Kontrasepsiyon Kullanımı Sources: Adolescent Sexuality Survey

Adolesan gebelikler gelişmekte olan ülkelerde daha fazladır. 15-19 yaş arası doğum (‰) Japonya 3 Singapur 10 Çin 12 Rusya 16 Türkiye 20.7 ABD 53 Nijerya 213 Bangladeş 237

Türkiye’de doğum kontrol hapı kullanımı bir çok ülkeye kıyasla çok düşük seviyede! Modern yöntem kullanımı % Doğum kontrol hapı % Spiral % Kondom % Cerrahi Sterilizasyon % Diğer % Almanya * 72 59 6 4 1 2 Hollanda * 76 49 8 5 10 Avusturya * 56 40 3 Fransa * 70 36 20 Amerika * 67 15 24 17 Türkiye** 50 9 19 16 Cezayir *** 52 45,9 2,3 1,1 Mısır *** 56,2 9,9 36,5 1,3 7,8 Zimbabve *** 58 43 0,3 1,4 11,1 Tunus *** 53 10,9 27,6 1,6 10,5 2,1 Bangladeş *** 47,3 26,2 0,6 4,2 5,2 İran 18,4 8,4 5,6 17,3 3,4 * United Nations Population Division, 2001 ** TUIK, Market Research Study 2007 *** United Nations Population Division, 2007

Yan etkilerle ilgili danışmanlık devamlılık oranını artırmakta Kadınların yaklaşık yarısı doğum kontrol hapını 1 yıldan kısa süreyle kullanmaktadır.9 50 40 Danışmanlık verilmeyen grup 30 OK BIRAKMA YÜZDESİ 20 Danışmanlık verilen grup 10 3.AY 6.AY 9 AY 12.AY 2013 Türkiye Nüfus ve Sağlık Araştırması Hacettepe Üniversitesi Nüfus Etütleri Enstitüsü Ankara, Türkiye. Kasım 2014. Reprinted from Contraception Lei Z-W, et al. 53(6):357-361, © 1996, with permission from Elsevier.

Menarşdan Menapoza Kombine oral kontraseptiflerin 40 yaşından sonra kullanımı Sağlıklı ve engel olacak bir risk faktörü̈ bulunmayan 40 yaş üstü̈ kadınlar KOK kullanabilirler (Wiegratz I, 2011). KOK’ler perimenopozal semptomların varlığında ek yarar sağlayabilir. Bu yaş grubunda mümkün olan en düşük etinil östrojen dozlu KOK’lerin kullanılması tercih edilir (Kovacs L.2003). KOK kullanmaya başlamadan önce tam bir değerlendirme yapılmalı ve obezitesi olan, sigara içen, hipertansiyonu veya diyabeti bulunan kadınlara KOK önerilmemelidir. ESHRE Capri Workshop Group: Female contraception over 40. HumReprod Update 2009;15:265-277.

Öncesinde Test gerekli mi? Öykü ve Kan Basıncı ölçümü Sağlıklı kadınlar doğum kontrol hapına başlamadan önce özel bir muayene ya da test yapılması gerekmemektedir. Kan basıncı ölçümü yapılması yeterli görülmektedir. Ancak doğum kontrol hapları önerilirken uygun ürünün verilmesi ve kullanıcının maksimum fayda görmesi için akılcı ilaç bilgisine gereksinim vardır. Centers for Diesease Control and Prevention. U.S. Selected Practice Recommendations for Contraceptive Use, 2013. Erdoğan A. Akılcı İlaç Kullanımı. Şevket Yılmaz Eğitim ve Araştırma Hastanesi. http://www.duacinariadsm.gov.tr/Content/uploads/files/ak%C4%B1lc%C4%B1%20ila%C3%A7%20kullan%C4%B1m%C4%B1(1).pdf, erişim tarihi: 11.8.2015

Doğum kontrol hapları tüylenme ve sivilce yaparmış? EFSANE! Yeni nesil ilaçlar antiandrojen etki gösterir Tüylenmeyi azaltır, cilt ve saçları güzelleştirir Akne oluşumunu azaltır, cilt üzerinde olumlu etki sağlar Caruso S, et al. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2013;171:307-310. Boschitsch E, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000;5 Suppl 3:34-40.

3mg Drospirenon ve 30 mcg EE Cilt üzerinde yararlı etkiler sağlar Akne ve cilt yağlanmasını iyileştirir.1 3mg Drospirenon ve 30 mcg EE ile 9 ayda yüzdeki toplam akne sayısında sağlanan azalma

3mg Drospirenon ve 20 mcg EE, tüm akne lezyonlarında azalma sağlar.

Efsane: Doğum kontrol hapları kilo aldırır Yeni nesil doğum kontrol hapları iştah artışına yol açmaz Su ve tuz tutulumunu engeller Kilo artışına neden olmaz

3mg Drospirenon ve 30 mcg EE ile; Hormonlarla ilişkili su tutulması belirtileri azalır.

3mg Drospirenon ve 20 mcg EE ; Daha düşük östrojen sayesinde hormonlarla ilişkili su tutulması belirtileri azalır. 1,2

Efsane: Doğum kontrol hapları kısırlık yapar Doğum kontrol hapları doğurganlığı etkilemez Gebelik isteyen kadınların doğum kontrol hapı bırakıldıktan sonra %83’ü 6 ay içerisinde %94’ü 1 yıl içinde gebe kalmaktadır.

Doğum kontrol hapları & kanser Rahim kanseri  düzenli kullanımla %50’ye varan oranda riski azaltır Yumurtalık kanseri  %40-80 oranında riski azaltır, düzenli kullanımla koruma oranı arasında pozitif ilişki vardır Bağırsak kanseri  riski %15 oranında azaltır Meme kanseri  meme kanseriyle doğum kontrol hapları arasında sağlam bir ilişki gösterilmemiştir Doğum kontrol haplarıyla genel kanser riski %12 oranında azalır Vessey M, Yeates D. Contraception. 2013;88(6):678-83. Hannaford PC, et al. BMJ. 2007;335(7621):651. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet. 1996;347(9017):1713-27.

Doğum kontrol haplarının adet düzenine etkisi İlk aylarda zararsız lekelenmeler olabilir Üç ay ve üzeri düzenli kullanımda lekelenmeler büyük oranda düzelir Adet kanamasının miktarı azalır Amenore (Adet kanamasının tamamen kesilmesi) görülebilir. Amenore anemiyi engeller Adet ağrıları ortadan kalkar Yaşam kalitesi artar World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 4th ed. Geneva:WHO; 2009. www.who.int/reproductivehealth/publications/family_planning/9789241563888/en/, 5.4.2012. 3. Estrogen and Progestin (Oral Contraceptives). http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a601050.html, 24.02.2014.

Ertesi gün hapları (acil kontrasepsiyon) sadece acil durumlarda gebeliği önlemek için kullanılabilir.1 sürekli kullanılmaz:1 Çünkü: Koruyucu etkisi daha zayıf Ertesi gün hapları ile gebelik önleme başarısı %50-75 arasındadır, 8-15 kadından 1’i ertesi gün hapı kullanmasına rağmen gebe kalır.2,3 Daha yüksek doz hormon içerir. Daha fazla adet düzensizliğine neden olur. Zieman M, et al. Emergency contraception. Uptodate, http://www.uptodate.com/contents/emergency-contraception?topicKe, 15.10.2015 Levy DP, et al. Contraception 2014;89:431-433. US Department of Health & Human Services. Emergency Contraception Fact Sheet.http://www.hhs.gov/opa/reproductive-health/contraception/emergency-contraception/, 19.10.2015. Richardson AR, et al. Clin Ther. 2012;34:24–36. Thomin A, et al. Expert Opin. Drug Saf. 2014;13(7):893-902.

Ertesi gün hapları Kadının kilosu Cinsel ilişkide bulunulan gün Kilo arttıkça koruma azalır, Gebe kalma riski; şişman kadınlarda 2, obez kadınlarda 4 kat yüksektir, Cinsel ilişkide bulunulan gün Yumurtlamaya yakın dönemde risk 4 kat artar, Bu dönemde ertesi gün hapına rağmen 3 kadından 1’i hamile kalabilir, Hap alındıktan sonra tekrar ilişkiye girilmesi gebelik riski 4 kat artırır. 1. Zieman M, et al. Emergency contraception. Uptodate, http://www.uptodate.com/contents/emergency-contraception?topicKe, 15.10.2015.

Doğum kontrol hapı kullanırken ara vermeye gerek yoktur! Doğum kontrol hapı kullanırken vücudu dinlendirmeye gerek yoktur Doğurganlığı korumak için haplara ara vermeye gerek yoktur Oral kontraseptifler doğurganlık üzerinde olumsuz etki göstermez. Oral kontraseptif kullanımının bırakıldıktan bir yıl sonra gebelik oranı %94 ile oral kontraseptif kullanmayanlara benzerdir. Demir C ve ark. İtil İM. (Ed). Oral Kontrasepsiyon Kılavuzu. TJOD 2012.

Kullanım süresi uzadıkça yumurtalık ve rahim kanseri riski daha fazla azalır! Rahim ve yumurtalık kanserine karşı koruma düzenli kullanımla artar Yumurtalık kanserine karşı koruma ilk yıl başlar, her yıl %12 artar, OK bırakıldıktan sonra 10-15 yıl sürer. Rahim kanserine karşı koruma birinci yıl sonunda %50’ye kadar çıkan bir oranda başlar, kullandıkça artar, OK bırakıldıktan sonra 20 yıl kadar sürer. Kemik mineral yoğunluğunu artırma kullanım süresi arttıkça artar, 5-10 yıl ya da daha uzun kullanan kadınlarda en yüksek koruma sağlanır. Kalça kırığında %25 azalma sağlanır. 1. Collaborative Group on Epidemiological Studies on Endometrial Cancer, Lancet Oncol 2015; online., 2. Shulman LP, Westhoff CL. Dialogues in Contraception. 2006;10(1):1-3. 3. Barnhart K, et al. Fertil Steril. 2009;91(5):1654-6. 4. Cronin M, et al. Obstet Gynecol. 2009;114(3):616-22. 5. Dunson DB, et al. Obstet Gynecol. 2004;103(1):51-6. 6. Gnoth C, et al. Hum Reprod. 2003;18(9):1959-66. 7. Dinger J, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010;19(S1):S214-5. Hannaford PC, et al. BMJ. 2007;335(7621):651. , 8. Dardano, K, Burkman, R, Glob. libr. women's med. 2008; DOI 10.3843/GLOWM.10392.

Doğum Kontrol Hapları GERÇEKLER Kilo aldırmaz Doğurganlığı etkilemez Akne tedavisinde kullanılır Kozmetik yararları vardır Jinekolojik ve barsak kanserlerine karşı koruma sağlar Kansızlığı engeller Adet ve kasık ağrılarını giderir Yaşam kalitesini (QoL) artırır

TEŞEKKÜRLER!