ABSORPSİYON VE MEMBRANLARDAN GEÇİŞ SDÜ Tıp Fakültesi Farmakoloji A.D.

Absorbsiyon Dağılım İlaç Alımı Eliminasyon Metabolizma

doku ile organlara Dağılım İlaç Vücuda giriş Oral Parenteral Emilim ve doku ile organlara Dağılım Etki İtrah Metabolizma

ABSORSİYON İlaçların uygulandıkları yerlerden kan veya lenf dolaşımına geçmeleridir. Absorpsiyon hızı, yani birim zamanda emilen ilaç miktarı şu biyolojik faktörlere bağlıdır : Stomach Small Intestine Colon

Vücut boşluklarına ilaç verilişinde ilacın öncelikle ilacın müköz ve seröz membranı sonrasında da kapillerin endotelyumunu geçmesi gerekir.

İlaçtan vücudun ne kadar faydalandığını gösteren BİYOYARARLANIM farmasötik şekil içinden aktif maddenin absorbe edilme ve vücuttaki etki yerine erişebilme hızı ve derecesidir. Bu durumda esas olan oral alınan maddenin emildikten sonra portal dolaşıma geçip karaciğere ulaşması, burada belli bir kısmının yıkıma uğraması (Presistemik eliminasyon) ve ardından vena cava inferior aracılığıyla arteriyel dolaşıma katılmasıdır (Sistemik Biyoyararlanım). Esas emilim yeri İNCE BARSAKLARDIR çünkü mukozadaki enine kıvrımlar, villuslar ve mikrovilluslar geniş bir absorbsiyon yüzeyi yaratır (200 m2). Ayrıca ilacın burada bulunma süresi de uzundur. DUODENUM/JEJENUM/İLEUMUN YUKARI KISMINDAKİ bazı mikroorganizmalar salgıladıkları enzimlerle ilaçları metabolize ederek onları emilebilir hale getirebilirler.

İlaçla İlgili Faktörler : A. İlaç molekülünün fizikokimyasal özellikleri : 1-Molekül büyüklüğü : Büyük moleküllü ilaçların absorpsiyon hızı genellikle küçük moleküllü olanlardan daha yavaştır. Ancak bazen ufak moleküllü ilaçlar, yapımları sırasında etki sürelerini uzatmak için inert maddelerle birleştirilerek (dekanoat, enantat, sipionat, sikloheksilpropionat, izoheksanoat esterleri yapmak gibi) absorpsiyonları yavaşlatılır.

2-Lipofiliklik : İlacın hücre membranının lipid ortamında çözünme eğiliminin ölçüsü : (Lipid / Su) partisyon katsayısıdır. Bu katsayı ne kadar büyükse hücre membranından absorpsiyon hızı o kadar fazladır. Lipofilik ilaçlar genelde NON-İYONİZE haldedir.

İyonizasyon : İlaçların çoğu kimyaca zayıf asid (genellikle karboksil grubuna bağlı) veya baz niteliğinde (genellikle amino, -NH2 – grubuna bağlı) maddelerdir. Kural olarak : Çevreye hidrojen iyonu veren maddeler asidik, çevreden hidrojen iyonu alan maddeler baziktir. Zayıf asid ve bazların sulu ortamda iyonize olma oranları, ortamın pH’sı ve ilacın pKa (=iyonizasyon sabiti = -log Ka ) değeri ile ilgilidir. Asidik ilaçlar asidik ortamda, bazik ilaçlar bazik ortamda non- iyonize haldedirler, yani absorpsiyonları daha fazladır.

İyon Tuzağı : Pasif diffüzyona uygun bir membranla ayrılmış iki kompartmanda eğer pH farkı varsa, bu farka bağlı olarak ilaç daha fazla iyonize olmasına uygun olan kompartmanda toplanma eğilimindedirler. Non- iyonize kısımlar membrandan geçebildiği için her iki kompartmanda denge haline ulaşır. (Midede-ASA)

TUS- Eylül 88 : Bikarbonat verilmesi aspirin’in etkisini nasıl azaltır : Cevap :Aspirinin reabsorpsiyonunu azaltır (yani atılımını arttırır).

3-İlacın çözücüsünün ve farmasötik şeklinin fiziksel özellikleri : Solüsyon halindeki ilacın absorpsiyonu, süspansiyon veya emülsiyonlardan daha hızlıdır. Tablet, draje gibi katı farmasötik şekildeki ilaçların absorpsiyonundan önce bunların ilk olarak parçalanması(disintegresyan) ve daha sonra da bu parçaların mide- barsak sıvılarında çözünmesi (dissolüsyon) gereklidir. Son zamanlarda, hız kontrollu farmasötik şekiller içindeki sabit hızla salınan ilaçlar piyasalanmıştır.

4-İlaç konsantrasyonu : İlacın uygulandığı yerdeki konsantrasyonu yüksek olursa absorpsiyonu genellikle hızlı olur. İlaçların çoğu PASİF DİFÜZYONLA membranı geçer 5-İlacın farmakolojik özelliği : Belirli sayıdaki ilaçların farmakolojik özellikleri emilim hızını etkiler. Örn. Vasokonstriktör ilaçlar uygulandıkları yerden geçen kan akımını azaltarak kendi absorpsiyonlarını azaltırlar.

B. Veriliş Yeri ile ilgili Biyolojik Faktörler : 1- Doku perfüzyonu yani kan akım hızı : Şok, hipotansiyon, konjestif kalp yetmezliği, miksödem ve arter tıkanıklığı gibi durumlarda doku kan akımının azalması ilaçların absorpsiyon hızlarını azaltır. Bazen bu duruma ilaçların kendileri neden olur.

2-Absorbe eden yüzeyin genişliği ve geçirgenliği : -İlaç ne kadar geniş yüzeye uygulanmış ve bu yüzey ne kadar geçirgen ise absorpsiyon hızı o kadar fazla olur. Cilt mukozalara göre daha az geçirgendir. -Kas içi uygulamada geçirgenlik fazla olduğu için ve geçen ilaç hemen uzaklaştığı için absorbsiyon kolaydır. -İnce barsak mukozası,ağız mukozası, mide ve rektum ilaca daha geniş yüzey sunar ve oralardan absorpsiyon genellikle daha hızlıdır.

MEMBRANLARDAN GEÇİŞ Absorpsiyon olayı, maddelerin bazı membranları geçmesiyle olur. Bu olay daha çok TRANSSELLÜLER olmakla birlikte daha azda parasellüler şekilde olmaktadır. Bu transsellüler geçişte kolesterol ve fosfolipidden zengin olan membran aşılmak zorundadır. İlaçlar membranlardan şu mekanizmalarla geçerler : 1-Pasif (Basit) Diffüzyon : Geçişin yön ve hızını saptayan faktör, hücre tabakasının ayırdığı iki ortam arasındaki ilaç konsantrasyonu farkıdır. Yani geçiş yüksek konsantrasyondan düşük konsantrasyona doğru (konsantrasyon gradientine göre) Fick Diffüzyon kanununa uygun şekilde, 1. derece kinetiğiyle olur. Enerji ve taşıyıcı gerekmez. Lipofilitede bu geçişte önemlidir. Fick Kanunu :

2-Aktif Transport : İlaç, düşük konsantrasyonda bulunduğu ortamdan yüksek konsantrasyonda olduğu ortama doğru yani konsantrasyon gradientine karşı veya iyonize atom kendisini çeken elektriksel alandan iten alana doğru (elektrokimyasal gradiende karşı) taşınır. - Taşıyıcı gereklidir (benzer yapıdaki maddeler taşınma için yarışırlar), sayısı ve bağlama kapasitesi sınırlı olduğundan doyurulabilir bir süreçtir, doygunluktan sonra konsantrasyon ne kadar artarsa artsın geçiş hızı artmaz, 0. derece kinetiğe uyar. - Enerji gereklidir (ATP kullanılır): İskemi gibi enerji metabolizmasını bozan olaylar veya dinitrofenol veya florür gibi ATP oluşumunu bozan bazı maddeler bu olayı durdurabilir.

3-Kolaylaştırılmış Diffüzyon : Geçiş pasif diffüzyonda olduğu gibi yüksek konsantrasyondan düşük konsantrasyona doğru olur. Ancak geçiş aktif transportta olduğu gibi taşıyıcı aracılığı ile olur, yani doyurulabilir bir süreçtir, ancak enerji gerektirmez. Taşıyıcı aracılı transportta bir maddenin taşınması tek başına oluyorsa bu olaya üniport ,diğer bir maddenin aynı yöndeki transportu ile kenetlenmiş ise ko-transport= simport (örn: barsak epitelinde şekerler veya amino asidler ile Na transportu) ve diğer bir maddenin aksi yöndeki transportuna kenetlenmiş ise buna da kontra-transport =antiport (örn: eritrositler , kalp ve düz kas hücrelerinde Ca / Na giriş –çıkışı) adı verilir.

4- Pinositoz (endositoz/ekzositoz): Yüksek molekül ağırlıklı maddeler, kolloidal tanecikler ve ilaç taşıyan lipozomlar; hücre içine alınırken önce hücre membranının dış yüzünde oluşan çukura girip, çevresindeki membran tarafından sarılırlar, ve daha sonra oluşan kesecik (pinositotik vezikül) membrandan koparak içindeki madde ile birlikte sitoplazmaya girer. Aynı olay hücre içinden dışına doğru olursa buna ekzositoz da denilir. 5-Reseptör aracılı endositoz : İnsülin gibi bazı peptid hormonlar, büyüme faktörleri veya iri cüsseli moleküller (LDL veya onunla birleşmiş siklosporin molekülü, antikorlar gibi); hücre membranı üzerinde özel çukurlara kümelenmiş kendilerine özgü reseptörlere bağlanarak ve bu reseptörleriyle birlikte hücre içine girerler. Bu çukurların iç yüzü klatrin adlı bir protein ile kaplanmıştır.

ABSORBSİYON SÜRECİNİN KİNETİĞİ İlaçların çoğu FİCK kanununa göre Pasif Difüzyonla emilir. Difüzyon Hızı: dC/dt : Diff. Katsayısı (C dış - C iç) 1. Derece Kinetik: Absorbsiyon Hızı: Ka x C 0. Derece Kinetik: Absorbsiyon Hızı: K (Geçiş sabit) ---Aktif Transport ve Kolaylaştırılmış Difüzyonda proteinler doyduğu için Aktif Transportta doygunluğa ulaşana dek Michealis Menten kinetiğine göre geçiş olur, doygunluk sonrası 0. Derece kinetiğe uyar. Michealis Menten: V: Vmax + C/Km + C

ABSORPSİYON ORANINI DEĞİŞTİREN BAZI ÖZEL DURUMLAR PRESİSTEMİK ELİMİNASYON : Lipofilik ilaçların absorpsiyonu fazladır, ancak karaciğerden ilk geçiş sırasında büyük oranda yıkıldıklarından sistemik biyoyararlanımları o kadar yüksek değildir. Örn; propranolol’un oral dozu, parenteral dozunun 10- 20 katı kadardır. Presistemik eliminasyona uğrayan bazı ilaçlar :

ENTEROHEPATİK SİRKÜLASYON : İlaçların karaciğerde oluşan (genellikle) glukuronat ve sülfat konjugatları (metabolitleri) ince barsaklara atılınca, burada beta- glukorinidaz ve sülfataz enzimleri tarafından hidrolize uğrayarak ilaç tekrar serbest hale geçer ve geri emilerek tekrar sirkülasyona girer. Böylece etki süresi uzar. Bunlara bazı örnekler :

GİS’ten absorbsiyonu etkileyen durumlar Mide boşalma süresinin değişmesi (İ.B.’ye geçiş süresi ve asidik ortama maruziyet süresi değişebilir) Barsak motilitesinin artması (ishal—temas süresi azalır. Kabızlık---perilstaltik hareket azalması--- disintegrasyon ve dissolüsyon bozulur) Aktif transport veya kolaylaştırılmış difüzyonla emilen ilaçlar sadece belli bölgelerden emilebilirler (B12---ileum, Demir---yukarı segment) Bazı dışa atım pompaları emilen ilacı geri atabilir (efflux---Paraglikoprotein) Malabs.,Gastrektomi, İB. Rezeksiyonları sonucu yüzey azalır ve abs. azalır

Besinlerin ilaç absorbsiyonuna etkisi Genel kural---Aç alım yemekten 2 saat sonra veya sonraki yemekten 1 saat önce alım demektir. Aç karna alınan ilaç mideden hızı geçtiğinden daha hızlı absorbe olur ve etkisi daha hızlı başlar. Bazı ilaçlar presistemik eliminasyonu azalttığından sistemik biyoyayarlanımı arttırabilirler. Absorbsiyonda gecikme özellikle kısa yarılanma ömrüne sahip ilaçların terapötik etkilerini azaltır. Bazı besinle mide boşalmasını geciktirebilir ve ilacın biyoyararlanımını geciktirebilir, azaltabilir.

İlaçların SU ile birlikte alınması; 1-Dilüe ve yüksek hacimli solüsyon---mide gerilim res. Uyarımı- mide boşalması hızlanır 2-Osmolalitesi düşük olan solüsyonun kana geçişi artar 3- Suda az çözünenlerin dissolüsyonu artar—abs artar 4-Mide asiditesini dilüe ederek aside dayanıksız ilaçların absorbe olmasını arttırır

Absorbsiyonu değiştiren özel farmasötik şekiller BARSAKTA AÇLAN KAPLAMALI TABLET/ DRAJE/ KAPSÜL: Mide asidinden etkilenen veya mide mukozasını tahriş eden ilaçlar barsakta çözünen madelerle kaplanırlar. MODİFİYE SALAN FARMASÖTİK ŞEKİLLER: Oral alınan KISA etkili ilaçların etki süresini uzatmak, daha uzun aralıklarla alınmasını sağlamakiçin yapılırlar. Hastanın uyuncunu arttırır ve subterapötik kan düzeyine inmesini engeller. HIZ KONTROLLÜ FARMASÖTİK ŞEKİLLER: İçindeki ilacı belirli SABİT HIZDA salan şekillerdir (Terapötik sistemler). İlaç özel bir ozmotik madde ile sıkıştırılmış ve kaplamasının üzerinde küçük bir delik bulunur.