UNDİFERANSİYE BAĞ DOKUSU HASTALIĞI ‘ Ali Erhan Özdemirel

Undiferansiye Bağ Dokusu Hastalığı Tanım: BDH düşündüren klinik ve serolojik bulguların varlığına rağmen net olarak tanısı konulamayan klinik durum Kuvvetle BDH düşündüren klinik ve serolojik bulgular olmasına rağmen spesifik bir BDH tanısı konulamayan klinik durum olarak tanımlanabilir. Bu sık günlük pratilte rastladığımız bir deneyimdir. Aslında bu durum hastalarda pek çok soru ve şüphe uyandıran bir durumdur.

Anti-nükleer antikorlar Raynaud Fenomeni Anti-nükleer antikorlar Artralji Romatoid faktör Livedoretikülaris Anti-Ro/SS-A Artrit İntersitisyel akciğer hastalığı Anti-La/SS-B Serozit Anti-RNP antikor Küçük damar vasküliti Trombositopeni Alopesi Anemi Bağ dokusu hastalıkları geniş spektrumlu klinik bulgular sergileyen multisistemik otoimmün hastalıklardır. RA, SLE, SjS, SSc, DM ve PM den oluşan BDH, yaygın olarak kabul görmüş kriter setleri ile sınıflandırılmaktadır. RF, ILD, Küçük damar vask,artrit nonspesifiktir. Ek olarak livedo, purpra, ürtiker, alopesi, sklerodaktili… Sikka semptomları Lökopeni Cilt bulguları

UCTD MCTD SLE SJÖGREN SSc DM\PM Raynaud Fenomeni Anti-nükleer antikorlar UCTD MCTD SJÖGREN DM\PM SSc SLE Artralji Romatoid faktör Livedoretikülaris Anti-Ro/SS-A Artrit İntersitisyel akciğer hastalığı Anti-La/SS-B Serozit Anti-RNP antikor Küçük damar vasküliti Trombositopeni Alopesi Anemi Bağ dokusu hastalıkları geniş spektrumlu klinik bulgular sergileyen multisistemik otoimmün hastalıklardır. RA, SLE, SjS, SSc, DM ve PM den oluşan BDH, yaygın olarak kabul görmüş kriter setleri ile sınıflandırılmaktadır. RF, ILD, Küçük damar vask,artrit livedo, purpra, ürtiker, alopesi, sklerodaktili…nonspesifiktir. Belirti ve bulguların çok azı spesifiktir. Sikka semptomları Lökopeni Cilt bulguları Hastalık başlangıcında hastaların % 25-50’si ‘sınıflandırılamaz’ durumdadır

UBDH Genetik faktörler Çevresel faktörler Çevresel faktörler Epigenetik Klinik faz Otoantikor üretimi Self-tolerans kaybı BAĞ DOKUSU HASTALIĞI RA,SLE,SSc,PM…. UBDH Sağlıklı birey

Epidemiyoloji Prevelans çalışması yok Hastalık başlangıcında hastaların % 25-50’si sınıflandırılamaz Irksal farklılık yok Kadın % 78-95 Ortalama hastalık başlangıç yaşı : 30-50 yaş Çalışmalarda kullanılan farklı inklüzyon kriterlerinden dolayı klasik epidemiyolojik data yok. Mevcut datanın, hasta seçim kriterlerinin farklılığından dolayı karşılaştırılması veya değerlendirilmesi zor. Ancak Hastaların %80-99’u kadın ve ortalama hastalık başlangıç yaşları 32-44 arasında Çoğu kadın, 3.-4. dekatta başlar Ancak orta ya da ciddi ILD gelişebilir.

Sağlıklı birey > UKDH > SSc PATOGENEZ Spesifik otoantikor: HSP60, HSP65, transkripsiyon faktör Sp1 ??? Hücresel immünite: Treg hücreleri azalmış Bozulmuş endotelyal disfonksiyon Vitamin D eksikliği Sağlıklı birey > UKDH > SSc ÇALIŞMA SAYISI ÇOK SINIRLI TOPLAM 3-5 TANE YAYIN VAR ANCAK Otoantikorların önemi belirsiz Horvath L.  Immunol Lett. 2001. 75(2):103-9. Szodoray B. Int Immunol. 2008 20(8):971-9. Zold E Autoimmun Rev. 2011. 10(3):155-62. 

Nakken B. Clinic Rev Allerg Immunol 2015;49:152-62 IL-6, IL-12, IL-17, IL-23, IFN-ϒ IL-10 T reg. Th17 Nakken B. Clinic Rev Allerg Immunol 2015;49:152-62

51 UDBH’sı 3 yıl boyunca takip ediliyor Th17 (CD4+) Natural t reg Hastaların 2/3’ünde crp yüksekliği var Ölçüm flow sitiometri ile Hastaların 1/3 ü belirgin bir konnektive doku hastalığına ilerliyor We pinpointed that anti-CCP clearly associated with Th17/nTreg ratios in connection with subsequent RA development. Concerning SLE-progression, anti-SSA showed an apparent positive correlation with Th17 cell numbers. Benzer oranlar t17/t1 regdede kısmen daha az belirgin olmak ile beraber var nTreg (CD4+,CD25+) Tanı anında 1. ve 2. yılda 3 kez ölçülüyor 3 yıl boyunca takip Tip-1 Treg(CD4+, IL10+)

Nakken B. Clinic Rev Allerg Immunol 2015;49:152-62 Since previous findings in systemic autoimmune and rheumatic diseases indicated a skewed cytokine milieu which could fuel the shift of the Th17/Treg balance, we have assessed a variety of circulating cytokines in patients with UCTD and found that the levels of IL-6, IL-12, IL-17, IL- 23, and IFN-γ were pathologically increased with a parallel reduced level of IL-10, which imbalance was normalized after alfacalcidiol treatment [47, 48]. In parallel with the proinflammatory cytokine imbalance, increased Th17 with reduced Treg cell counts with a high Th17/Treg ratio was observed, which could be reverted by administering vitamin D to these patients [47, 48]. These findings indicate that at a very early stage of systemic autoimmune disease development, a shift of a cytokine imbalance, favoring a proinflammatory milieu, is present, contributing to a biased Th17/Treg distribution, which further initiates and perpetuates tissue damage and the development of the disease-specific clinical symptoms. Presumably, this functions as a reverberating cycle, as the tissue damage increases further shift in the cytokine balance and a consequent regulatory/effector T cell disequilibrium. Taken these findings together, it seems that the simultaneous, opposing effect of Th17 cells and Tregs has a strong impact on immune homeostasis, deciding and controlling the development of autoimmunity in these patients. Figure 1 summarizes the pathways and interconnections between tissue damage, skewed cytokine milieu, and their role in the development of regulatory T cell and Th17 cell imbalance in autoimmune conditions. Concluding Remarks Finally, we should emphasize that besides the background Th17/Treg imbalance and cytokine dysequilibrium, a diverse antibody repertoire is present and may drive the development of various organ symptoms, leading to various autoimmune diseases. What determines the type of antibody produced and the type of systemic autoimmune disease developed? Why does the process stop for many patients at the UCTD stage without further progression? We believe that immuneregulatory responses should be followed in patients closely in the UCTD stage, and presumably if only temporary or mild dysfunction can be seen in this machinery, that may not cause severe organ damage. To answer these questions is obviously a huge task, in which knowledge of genetics, regulatory cell functions, Th17 cell development, and assessment of the cytokine milieu should be involved. Our findings support the idea that the pathological immuno-regulatory balance between Th17 cells and T cells with regulatory capacity at least partly drives the development of UCTD and its progression to definitive systemic autoimmune, rheumatic diseases. Therefore, the assessment of these parameters in patients with UCTD may be a useful marker to identify high-risk individuals with a potential for disease progression. We believe that the disruption of this vicious cycle at a very early stage of the disease development (early UCTD stage) by the administration of immunomodulating agents (e.g., alfacalcidiol, vitamin D derivates) can modulate the clinical picture, modify, and decelerate the progression toward full-blown systemic autoimmune/rheumatic diseases. Nakken B. Clinic Rev Allerg Immunol 2015;49:152-62

Prospektif çalışmalarda… 143 UCTD 10 yıllık takip %65 UCTD olarak devam %6 remisyon %29 net bir BDH %15 SSc, %13 SLE, %3 RA ve MCTD prospektif olarak J Rheumatol.1999 Apr;26(4):816-25.

Prospektif çalışmalarda… 213 UCTD 5 yıllık takip % 60 UCTD olarak devam % 8 remisyon % 32 net bir BDH %20 RA, %13 SLE, Aslında bu çalışmalarda net bir şekilde UBDH ile undiferansiye artrit (ra nın öncülü) ayırmı yok bu nedenle ra çok gözüküyor Danieli MG Clin Exp Rheumatol. 1999. 17(5):585-91

Prospektif çalışmalarda… 665 UCTD 5 yıllık takip %53 UCTD olarak devam %12 remisyon % 35 net bir BDH %13 RA, %7 SjS, %4 SLE, % 4 MCTD, %3 SSc, %3 Sistemik vaskülit <%1PM/DM Clin Exp Rheumatol.2003 May-Jun;21(3):313-20

“UCTD konsepti” I. Stabil UCTD II. Stabil olmayan UCTD %60-70 %30-40 Son yıllarda doğal seyrin daha iyi anlaşılması ile sınıflandırma sorununa rağmen “UCTD konsepti” doğdu Bu bulanık alanda şimdilerde hastalık seyri ve prognoz açısından iki farklı durum ortaya çıkmakta Literatür datası açıkca olarak undif başlangıçlı hastaları %30’unda net bir BDH gelişeceğini orta koyarken %70’i dönüşmeden undif kalır.

I. Stabil UCTD Sakin bir klinik profil Non-eroziv artrit, hafif şiddette Reyno, hafif lökopeni ile seyreder Ciddi Reyno veya SSc düşündüren kapilleroskopi bulguları veya renal/SSS tutulumu gelişmez NSİP paterni görece sık Geçici bir tanım, deneme niteliğinde, %15-23 ateş gözlenir… Reyno fotosensitivite ve artrit bir çalışmada bdh gelişimi için prediktör olarak gözlenmiş!! Bu tablo undiferansiye artritleride kapsıyor Stabil bdhda ensık reyno, artralji/artrit, ciltte raş ve ılımlı sitopeni en sık gözlenir sistemik olarak ise Nsip az değildir (1/3)

I. Stabil UCTD-Klinik Bulgular Yazar, Yıl N Hastalık Süresi (Ort. Yıl) Artralji/ Artrit Hematolojik Cilt Reyno Serözit Vila LM, 2000 79 4.4 –/15.2% 10% lökopeni, 30.4% anemi, 5.1% TCP 40.5% PS, 25.3% malar raş 6.3% 1.3% Vaz CC, 2009 184 3.04 66%/32% 19% llökopeni, 15% anemi 17% PS 30% 2% Bodolay E, 2003 435 5 49%/29.9% 30.3% anemia, 11.3% TCP 23.4% 58.8% 9.8% Mosca M, 2002 83 10 69%/33% 25% lökopeni, 12% anemi, 6% TCP 17% PS, 3% malar raş 48% 6% Danieli MG, 1999 165 37%/22% 19% lökopeni 14% anemi 52% 50% Ana klinik özellikler

UBDH semptom ve bulgular Pozitif prediktif değer %47 Reyno fenomeni Artralji Artrit Sicca semptomları Alopesi Ateş Fotosensitivite Malar raş Sklerodaktili Lökopeni Trombositopeni Anemi 80 60-70 30-40 25 20 15-23 15-20 3-10 5-10 1 5-15 5 En azından rölatif lökopeni Metaanaliz 10 çalışma…: %13 bdh gelişiyor UDBH ı bile değil 639 hastayı kapsayan metaanaliz: Başlangıçta izole reynosu olanların %13’ü 10 sene içinde BDH’ı geliştiriyor Pozitif prediktif değer %47 + Koenig M. Arthritis Rheum 2008;58:3902-12

Koenig M. Arthritis Rheum 2008;58:3902-12 Primer reynolu hastaların % 10-20’si 5-10 yıl içinde bağ dokusu hastalığı geliştiriyor RP + NVC Spesifik otoab RP + ANA RP + NVC Pozitif prediktif değer PP BDH gelişimi için 15 senede scleroderma ppd %80 %30 %47 %80 PPD Koenig M. Arthritis Rheum 2008;58:3902-12

UBDH’da Kapilleroskopi 23 SSc ,22 SLE 21 UCTD, 38 kontrol UBDH Kontrol Kesitsel çalışma Method: computerized analysis length and widht of loops, capillary density, number of giant, bushy and bizarre loops 15 senelik prediktif değer Prediktif önemi özelliklede ssc like durumlarda belirgin Erken tanıdan kasıt giant kapiller ve mikrohemoraji Azalmış kapiller dansite (p<0.005) Artmış genişlemiş loop sayısı (p<0.0005) Kabasakal et al Ann Rheum dis 1996;55:507-512

129 Primer reynolu hasta %10 %4.6 % 14,6’sı 29.4+/- 10 ayda sekonder reyno geliştiriyor %4.6 %10 Hastaların % 85’inde spesifik ANA antikorları SSc erken dönem patern gelişiminden Ort. 2.5 yıl sonra ortaya çıkıyor Bazal kapilleroskobik değerlendirmede minimal belirgin olmayan değişim 25 +/- 15 ay Bazal kapilleroskopik değerlendirme N 42 +/- 30 ay Pozitif prediktif değer PP 15 senede scleroderma ppd %80 SSc paterni, % 80’ SSc olarak sınıflandırılıyor Cutolo M. Arthritis Rheum 2007;56:2102-3

II. Gelişen/stabil olmayan UCTD

II. Dönüşen/Değişen/stabil olmayan UCTD Birden çok otoantikor varlığı Zaman içinde otoantikorların artması (gerek sayı, gereksede yoğunluk) Daha spesifik belirtiler BAĞ DOKUSU HASTALIĞININ ERKEN FAZI Hastalığın ilk yıllarında (3-5 y) Başta SLE olmak üzere, SSc, SjS, MCTD, sistemik vaskülit, PM/DM, MCTD, OS ve RA’e geçiş Lupusa geçişi düşündüren klinik ve serolojik belirteçler; ateş, diskoid lupus, alopesi, serozit, fotosensivite…..ANA, Anti ds-DNA, Sm, ACA, … UNSTABİLLERDE KLİNİK SPECTRUM DAHA GENİŞDİR VE AFR LER FALAN DAHA FAZLA YÜKSELİR

Erken BH,UBDH UBDH, Erken BH Genetik faktörler Çevresel faktörler Çevresel faktörler Epigenetik RA,SLE,SSc,PM…. BAĞ DOKUSU HASTALIĞI Sağlıklı birey Erken BH,UBDH BAĞ DOKUSU HASTALIĞI Sağlıklı birey UBDH UBDH, Erken BH

RA,SLE,SSc,PM… EPG ÇVR EPG GNT EPG GNT ÇVR UBDH UBDH? Erken dönem BDH?

Öncesinde UBDH’ı hikayesi olmayanlar Öncesinde UBDH’ı hikayesi olanlar Süre S L E 6 yıl Öncesinde UBDH’ı hikayesi olmayanlar Öncesinde UBDH’ı hikayesi olanlar S L E Prognoz kötü Bodalay E. Clin Exp Rheumatol. 2003. 21(3):313-20.

Stabil UCTD-Antikor profili ANA pozitifliği % 58-100 Anti Ro/SSA (%8-30) ve anti-RNP (%5-25) en sık Genellikle hastalar tek antikor türü ile presente olur Antikor ilişkili klinik ? Genellikle hastalar tek ab türü ile presente olur ve uzun süre yeni ab gelişimi olmaz Spesifik pozitif alt grup testler Anti ds DNA, SSA, SSB, RNP, Sm, Scl 70 vb.

ANA pozitifliği yapan diğer nedenler Bağ dokusu hastalarının akrabaları Diğer otoimmün hastalıklar (RA, İTP, PBS, otoimmün troidit…) Kronik enfeksiyonlar Malignite Gebeler Sağlıklı bireyler Yaşlılar Fibromiyalji İlaçlar (prokoinamid, hidralazin…) Silikon göğüs implantları İzole ANA pozitifliğinin BDH’ı için pozitif prediktif değeri % 30 Ancak sentromerik patern ana oldukça spesifik ena bile istemeden ssc açısından uyanık ol

% 22’sinde romatizmal hastalık gelişiyor 819 Reyno fenomeni (129 hastada ANA (+)) Ort. 3 yıl takip % 22’sinde romatizmal hastalık gelişiyor Yani vasospastik patern değil ANA (+) Obstrüktif patern Landry GJ. J Vasc Surg1996 ;23(1):76-85

Kumar Y. Diaognostic Pathology 2009; 4:1 Anti-topizomeraz 1 (scl70), sentromer ds dna anti sm anti fosfolipidler nispeten spesifik antikorlar, anti ro-la ,rf ana nispeten non spesifik Kumar Y. Diaognostic Pathology 2009; 4:1

CCP  RA SSA  SLE 51 UDBH’sı 3 yıl boyunca takip ediliyor Th17 (CD4+) Natural t reg Hastaların 2/3’ünde crp yüksekliği var Ölçüm flow sitiometri ile Hastaların 1/3 ü belirgin bir konnektive doku hastalığına ilerliyor We pinpointed that anti-CCP clearly associated with Th17/nTreg ratios in connection with subsequent RA development. Concerning SLE-progression, anti-SSA showed an apparent positive correlation with Th17 cell numbers. Benzer oranlar t17/t1 regdede kısmen daha az belirgin olmak ile beraber var nTreg (CD4+,CD25+) Tanı anında 1. ve 2. yılda 3 kez ölçülüyor 3 yıl boyunca takip Tip-1 Treg(CD4+, IL10+)

Hastaların %88’inde en az bir otoantikor pozitif 148 UBDH SSA (+) ANA SSA/SSB Antifosfolipidler dsDNA Anti-SM Anti-RNP 130 SLE hastası Hastaların %88’inde en az bir otoantikor pozitif 5 yıllık takip Anti 60 kD SLE Anti 52/60 kD Sjögren Ort. 3.3 sene % 24 Cavazzana I Clin Exp Rheumatol. 2001;19(4):403

68 hasta 11 yıllık prospektif gözlem; % 19 BDH (+) Prognoz Prognozu iyi Böbrek, SSS tutulumu olasılığı ↓ Ilımlı - orta seyirli ILD gelişebilir (1/3) ANA Antisentetaz Scl70 SSA CCP % 80-85 NSIP < % 10 UIP Nsıp sle sjg ssc pm de sık görülen iyi prognozlu Ra da oaranlar yakın olsada kötü prgnozlu uip daha sık görülür Bdh semptomu olmayaon ILD hastalarında ise NSIP UIP oranı tam tersi (idiopatik interstisyel pnömoni) Akciğer-dominant BDH da diğer bulgularda eşlik edebilir ancak sınıflandırma kriterlerini karşılamaz 1/3 oranı hem stabil hemde unstabil için geçerli Akciğer-dominant BDH 68 hasta 11 yıllık prospektif gözlem; % 19 BDH (+) Kinder BW, Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(7):691.

Tabi burda ubdh tanısı için sedec bdh sınıflandırma kriterlerini karşılıyor olmamak denmiş yani hastaların birkısmı pre bdh olabilir

Klinik Dışlama Kriterleri Laboratuvar Dışlama Kriterleri İçleme Kriterleri Klinik Dışlama Kriterleri Laboratuvar Dışlama Kriterleri BDH’nı düşündürür semptom ve bulgular (SLE,SSC,RA,MKDH,SJG,PM/DM sınıflandırma kriterlerini karşılamamalı) Malar raş Subakut kutanöz lupus Diskoid lupus Kutanöz skleroz Heliotrope raş Gottron papülü Eroziv artrit Anti-dsDNA Anti-U1-RNP Anti-Smith Anti-Scl70 Antisentromer Anti-La/SSB Anti-Jo1 Anti-Mi2 Semptom süresi>3yıl ANA pozitifliği (farklı 2 zamanda) <3 yıl öncesinde kuralı diğer bağ dokusu hastalıklarının erken dönemi olabileceği için getirilmiş ve bu dönemde erken UBDH ı denir Aslında ubdh nın esas tanısı diğer bağ dokusu hastalıklarını dışlamaktan geçer Bazı yazrlar erken bdh ıda ubdh içine koyuyor ama kesin konsensusu yok Yine genel eğilim undiferansiye artritleri bu grup içine koymamak lehine Mosca M Clin Exp Rheumatol 2001; 17: 615-620.

2001’de önerilen ön kriterler Bu kriterler stabil UCTD’i diffüz BDH’nın inkomplet yada erken formlarından, çakışma sendromlarından ayıramaz Olası çözüm dışlama kriterleri kullanmak olabilir Yeni RA, SLE, SSc sınıflandırma kriterlerinin UCTD çerçevesinin daha iyi çizilebilmesine katkısı olabilir Undiferansiye artritler genellikle bu grup içinde sınıflandırılmaz Sınıflama kriterlerini yerine getirmeyen ancak BDH düşündüren belirti ve bulgular Pozitif ANA’lar En az 3 yıl hastalık süresi CCP(+) Artrit 1 yıl 3 yıl % 80-85 RA %90-95 RA Son yıllarda erken tanı ve sınıflandırma çabaları giderek artmaktadır. Yeni biomarkerlerin keşfi ve ileri görüntüleme yöntemleri bu amaca önemli katkılar sağlamaktadır. Yeni RA, SLE, SSc tanı ve sınıflandırma kriterleri bu eforun göstergeleridir. Bu yolla UCTD çerçevesi daha iyi çizilebilir mi-hipotez ??

UDBH →→→ SLE Laboratuvar Semptom ve bulgular Ateş Fotosensitivite Serözit Alopesi ANA (homojen) Anti-dsDNA Anti-Smith Anti kardiyolipinler Coombs pozitifliği Lökopeni C3, C4 Lökopeni derin olacak… sitopeni desek daha doğru 24 saatlik idrar…

213 UBDH Hastalık süresi < 1 yıl 5 yıllık takipte SLE gelişimi ile ilgili faktörler Yalnız burasa erken artritleride almışlar Erken yaş Serözit Alopesi Diskoid lezyon Coombs testi (+) Homojen ANA Anti-dsDNA Anti-Sm Alarcon GS Arthritis Rheum 1996 ;39(3):403-14.

UDBH →→→ Sjögren Semptom ve bulgular Laboratuvar Ağız kuruluğu Göz kuruluğu Reyno fenomeni ANA (benekli, periferal) Anti-SSA Anti-SSB Hipergamagloblünemi Positive serum anti-SSA and/or anti-SSB or [positive rheumatoid factor and ANA ≥ 1:320]; Ocular staining score ≥ 3;lissamine green test Presence of focal lymphocytic sialadenitis with focus score ≥ 1 focus/4mm2 in labial salivary gland biopsies. Hatta rf iste…

SGUS (parotis, submandibular) 55 Sjögren, 54 UDBH SGUS (parotis, submandibular) 2015 rheumatology yayını SGUS skorları arasında anlamlı fark (p<0.0001) SGUS>2 ise PPV%95 SGUS skoru ile minör tükrük bezi fokus skoru arasında belirgin korelasyon

TEDAVİ NSAİİ, hidroksiklorokin ve kortikosteroidler temel tedavi seçenekleri Gerçek UCTD hastasında immünsüpresanların gerekliliği yok Gerekliliği yokdan ziyade kanıtlanmamış Sınıflandırma kriterlerini karşılamasada ciddi organ tutulumunda (oldukça nadir) organ spesifik immünsüpresanlar tabiki kullanılır

TEDAVİ NSAii: Artralji KS: Artralji, artrit, serözit HCQ: Artralji, artrit, mukukütanöz tutulum, konstitüsyonel semptomlar (+/- KS/NSAİİ) Nifedipine/Diltiazem: Reyno fenomeni MTX: Poliartrit Cilt tutulumu(mukokütanöz tutulum) : fotosensivite ve raş Ks ler genelde düşük orta doz yeterli Reyno için genellikle ılımlı oldukları için ca kanal blk leri yeterli Poliartrit zaten erken ra veya mkdh na gider ve mtx başla Hayati organ tutulumlarında mtx azatiyoprin ve yüksek doz ks kullan zaten

Mosca M Nat Clin Pract Rheumatol. 2008. 4(6):328-32 TEDAVİ 93 İLK BAŞATA İLAÇSIZ %5 İMMÜNSUPRESİF % 2 İKEN 10 YILLIK TAKİPTE İMMÜNSÜPRESİF KULLANAN HASTA YOK TABİ BU MOSCA NIN ÇALIŞMASI ADAM SONUÇTA HERKEZE TEDAVİ VERMİŞ 16 10 Başlangıç 10 yıllık takip Mosca M Nat Clin Pract Rheumatol. 2008. 4(6):328-32

Ben Z. Clinic Rev Allerg Immunol 2015;49:152-62 Lizozomotrofik etki One of the most important actions deals with its actions related to toll-like receptors (TLRs). Cytosine phosphate diester-guanine (CpG) DNA stimulates cells through TLR-9, which is found in lysosomes. Chloroquines may block costimulation of the B cell antigen receptor and TLR-9 pathways and, thus, may act as an antiinflammatory agent [18,19]. Furthermore, antimalarials can inhibit activation of intracellular TLR-3 and TLR-7 [20]. Finally, hydroxychloroquine (HCQ) appears to exert an inhibitor effect on toll-like receptor signaling Another important mechanism appears to be interference with normal physiologic function of subcellular compartments that depend upon an acidic milieu. This effect is termed a “lysosomotropic action,” because it was first demonstrated in lysosomes. Antimalarials are weak bases that enter not just lysosomes but all acidic compartments in which they are protonated, that raise the pH, and that interfere with functions dependent upon an acidic pH This mode of action has many secondary effects. It interferes with receptor recycling, intracellular processing, and the secretion of proteins, which leads to a decreased production of cytokines and other inflammatory mediators [11,24-26]. Immune effects include decreased lymphocyte proliferation [11], interference with natural killer cell activity It has also been suggested that decreased secretion of monocyte-derived proinflammatory cytokines may be due to non-lysosomotropic effects of antimalarials Antimalarial agents favorably affect serum lipid concentrations, probably due to effects upon receptor recycling.(%15-20 zazaltır) HCQ is also a mild anticoagulant. It inhibits platelet aggregation and adhesion without altering the bleeding time, and its use is not associated with increased bleeding [23]. It may decrease the risk of thrombotic events in patients with SLE [35-37], which may be mediated through protecting the annexin A5 anticoagulant shield [38]. It also has a weak inhibitory effect on acetylcholinesterase; a resulting increase in synaptic transmission at neuroglandular sites may contribute to stimulation of salivary flow in Sjögren’s syndrome Ben Z. Clinic Rev Allerg Immunol 2015;49:152-62

HAYVAN MODELLERİNDE B HÜCRELERİN T HÜCRELERİ AKTİVE ETTİĞİ GÖRÜLMÜŞB HÜCRELERİNİN OONOMİ KAZANMASI IgG rheumatoid factor (RF)-secreting B cells provide the simplest example of how autoreactive B cells might become 'self-perpetuating'. A B-cell receptor (BCR) specific for IgG (RF) can mediate the endocytosis of foreign antigens and acquire help from T cells specific for such antigens following antigen presentation. Soluble IgG RF can polymerize and acquire complement component 3d (C3d), which can amplify re-afferent (feedback) signals through BCR of RF specificity by co-ligation of complement receptor 2 (CR2). IgG–RF complexes are also pro-inflammatory. TCR, T-cell receptor. Normal koşullarda otoreaktif B h.leri uzun süre yaşayamazlar, ancak IgG RF B hücreleri self perpetuation’dan dolayı uzun yaşarlar.

TLRs Mitojen aktiveted ptr kinaz tlr leri sadece bakteriler tetiklemiyodur belki romatoid antijenler de tetikliyordur

113 Palindromik romatizmalı hasta retrospektif taranıyor HCQ kullananlar HCQ kullanmayanlar Kronik romatolojik hastalık gelişimi % 20 daha az Gonzalez-Lopez LJ Rheumatol. 2000;27(1):41.

UBDH HCQ Plasebo BDH Remisyon BDH Remisyon UBDH UBDH Sjögrendeki hcq plasebo konrtollü çalışmayı bul BDH Remisyon BDH Remisyon UBDH UBDH

Th 17 nTreg Th 17/nTreg

NK cells are crucial componentsof the innate immune response NK cells are crucial componentsof the innate immune response. They have the ability both to lysetarget cells and to provide immunoregulatory cytokines. HumanNK cells amount to ∼5–15% of all lymphocytes and are definedby their expression of CD56 and lack of expression of CD3 [6,7].Lanier et al. identified two distinct NK cell populations based upontheir cell-surface density of CD56 [8]. The larger part (∼90%) ofhuman NK cells express CD56 at low levels (CD56+dim). Thesecells are the most cytotoxic subset, whereas the other part of NKcells expressing CD56 strongly (CD56+bright) has an immunosup-pressive/immunoregulatory role [9]. Up to now, however, thesesubpopulations of NK cells have not been investigated in patientswith UCTD.

15 aylık takip gebelik başlangıcından postpartum 6 aya kadar ort yaşve hastalık süresi benzer

UCTD-Özet Sınıflama kriterleri tartışma konusu Esas tanısı dışlamadır İnkomplet BDH’dan ayrılmalıdır UCTD tanısı çoğu kez kalıcı olsa da hastalar yakın takip gerektirir, zamanla ek belirti ve bulgular gelişebilir Oldukça bulanık bir alan, 5 yıldan sonra bdh’na geçiş riski azalır Prognoz iyi Hcq ve ks temel tedaviler Unstabillerde aşikar bdh lara göre daha ılımlı seyir gösterir

1/3’ü ilk 3-5 yılda net bir BDH’a geçiş gösterebilir Stabil UCTD hafif bir klinik seyir gösterir Erken tanısı prognostik ve terapötik önem taşır Şu an için temel tedavisi HCQ ve steroidlerdir

UCTD MCTD SJÖGREN DM\PM SSc SLE Non-diferansiye BDH

Teşekkür ederim…