Karbamazepin Karbamazepin iminostilben grubu bir ilaçtır. Trisiklik antidepresanlardan imipramini andıran yapısal özelliklere sahiptir. ABD’de 1968 yıllında trigeminal nevralji tedavisinde, 1974 yılında ise temporal lop epilepsisi tedavisinde kullanımı onaylanmıştır.

kimyası İlk olarak güçlü bir antidepresan olarak sentezlenmiş ancak hayvan deneylerindeki atipik özellikleri nedeniyle ağrı ve nöbetler ile seyreden hastalıklarda kullanılmak üzere geliştirilmiştir. Karbamazepin ile okskarbazepin birbirine çok benzemektedir. Karbamazepin bir çift bağ içerirken Okskarbazepin bir keto-oksijen içermektedir. Bu özellikler etanol ve eter içinde çözünmeyi kolaylaştırmıştır.

Kimyası Karbamazepin sitokrom P450’nin 3A4 altgrubu tarafından 10,11-epoksit metabolitine oksitlenir. Bu metabolit hem antikonvülzan hemde antinoziseptif özellikler içerir. Bu epoksit stabildir ancak epoksit dihidroksilaz enzimiyle inaktif epoksit metabolitine dönüşür.

Farmakokinetik Uzun süreli kullanımda yarı ömrü 12 saate iner (10-25). Hepatik P450 enzim otoindüksüyonu sonucu gelişir. Karbamazepinin otoindüksiyon derecesi bir ölçüde doza bağımlıdır ancak genelde 3-5 haftalık tedavilerden sonra tamamlanmış olur. Bu nedenle başlangıçta tolere edilemeyen dozlar haftalar sonra tolere edilebilir hale gelirken, her gün aynı doz kullanıldığı halde kandaki ilaç düzeyinde düşüşler de gözlenebilir. Bu durumda tedavinin ilerleyen dönemlerinde aynı etkiyi elde etmek için dozu artırmak gerekir.

Farmakokinetik özellikler Gastrointestinal kanaldan yavaşça emilir. Biyoyararlanımı % 80’dir. Gıdalarla alınımı absorbsiyonunu artırır Yüksek neme maruz kalırsa biyoyararlanımı düşebilir. En yüksek plazma düzeylerine tek doz kullanımından 2-8 saat sonra ulaşır. Kararlı plazma düzeyine 2- 4 gün sonra ulaşır. % plazma proteinine bağlanır. Ortalama yarı ömrü 26 saattir ( 18-54).

Farmakokinetik Kc’de metabolize olup böbrekler ile atılır sadece %1’i safra kanalı yolu ile vücuttan uzaklaştırılır. Okskarbazepinin yarı ömrü yaklaşık 2 saattir Yarı ömrü yaklaşık 9 saat olan monohidroksit türevine dönüşümü hızlı olduğundan, antikonvülzan etkinin büyük bölümü bu metabolitten gelir.

Farmakokinetik Okskarbazepin, %96 oranında emilir ve %60 oranında plazma proteinine bağlanır. Monohidroksit türevi ise %40 oranında plazma proteinlerine bağlanır.

Farmakodinamik özellikler Antikonvulzan ve antinoziseptif etkiler hızlıdır. Trigeminal nevralji gibi paroksismal ağrı sendomlarında saat etkisi ortaya çıkar Antimanik etkisi görece hızlı başlar tedavinin ilk birkaç gününde ortaya çıkan bu etkinin maksimuma ulaşması için haftalar gereklidir. Antidepresan etki sıklıkla geç ortaya çıkar (3-4 hafta)

Farmakodinamik özellikler Karbamazepinin antikonvülzan etkisi daha çok tip 2 veya batrakotoksine duyarlı sodyum kanallarının blokajı ile yakından ilişkilidir. Bu kanallar inaktive edildiğinde eksitatuar aminoasitlerin (örn.glutamat) salınımı azalır.

Bir çok tipteki in vitro modelde uzun süreli olarak hızlı nöronal ateşlemenin bu yolla inhibe olduğu gösterilmiştir. Antimanik etkisinin de Na kanal blokajı ile ilişkili olduğu sunulmuştur.

Karbamazepin amigdal kökenli nöbetler üzerindeki etkisini periferik tipte veya mitokondrial benzodiazepin reseptörleri üzerinden göstermektedir. Glutamat salınımının bloke edilmesine ek olarak Karbamazepin adenozinin A1 reseptörleri üzerinde de güçlü bir etkisi vardır. Bu reseptör üzerindeki agonist özellikleri sadece antikonvulzan etkisini değil aynı zamanda sedatif etkisini de ortaya çıkartmaktadır.

NMDA alt grubundaki glutamat reseptörlerinden kalsiyum girişini zayıf biçimde bloke etmektedir. Karbamazepin, glutamat salınımını azaltıcı etkisinin yanı sıra Kalsiyum girişini bloke ederek glutamatın postsinaptik etkinliğini göreceli olarak azaltarak da etki göstermektedir.

Antinoziseptif etkileri B tipi GABA veya baklofen benzeri reseptörlere olan etkisi ile ilişkilendirilmektedir. Karbamazepin ve baklofen yapısal benzerliklere sahiptir. Karbamazepin kanda etkin düzeylere ulaştığında ise norepinefrin salınımı azalmaktadır. Bu preklinik bulgular karbamazepin alan manik hastalarda beyin omirilik sıvısındaki norepinefrin düzeyinin azalması ile de desteklenir.

KBZ dopamin döngüsünü azaltmaktadır, hastaların BOS ‘ larında, homovanilik asitin miktarını azalttığı gösterilmiştir. Lityum, ikinci mesajcı cAMP’yi inhibe ederek vazopressinin etkilerini bloke ederken Karbamazepin, vazopressin reseptörleri üzerinde dolaylı bir kolaylaştırıcı etki gösterir. Bu nedenle karbamazepinin etkisi reseptör düzeyindedir, lityumun bloke edici etkisi reseptör düzeyinin altında transdüksiyon sisteminde gerçekleşir. Diabetes insipidus gelişiminde karbamazepin lityumun etkisini geri döndürememektedir.

Tedavi endikasyonları FDA tarafından nöbetle seyreden hastalıklarda ve trigeminal nevraljide kullanılmak üzere onaylanmıştır. İki uçlu bozukluğun bir çok tedavisi gibi karbamazepin de akut mani tedavisinde ve uzun süreli profilakside yaygın kullanılmaktadır ancak FDA onayı yoktur. Bir çok Avrupa ülkesinde kullanımı onaylanmıştır.

Kullanım alanları Lityumla birlikte yada tek başına mani Kişilik bozukluklarında Komleks parsiyel nöbetlere eşlik eden psikotik belirtisi olan hastalarda Şizofreni ve şizoafektif bozukluklar Dürtü kontrol bozuklukları Alkol ve benzodiazepin çekilme belirtilerinde Travma sonrası stres bozukluğu Anksiyete bozukluklarında ve OKB’de kullanımını gösteren çalışma yoktur.

Akut mani Lityumla başarılı korunma sağlanmadığı durumlarda etkili olduğu gösterilmiştir Tipik özellikler taşımayan, karma, hızlı döngülü manilerde lityumdan daha etkili Tipik hastalarda lityumdan daha az etkilidir Mani nöbetlerinde ve iki uçlu duygulanım bozukluklarının tedavisinde %50 oranında etkili bulunmuştur

Doz Genel olarak düşük dozlarda başlanır 200mg/gün Sürdürüm dozu genellikle mg’dir Kandaki 4-12 mcg/mL’lik düzey antikonvülzan etki için yeterli kabul edilse de anti manik etkinlik için gereken kan düzeyleri belirlenememiştir. Bir çalışmada günde 1200 mg KBZ’nin anti manik etki gösterdiği vurgulanmıştır oysa 8-12 mcg/mL’lik bir sabit düzey ile antikonvulsan ve antimanik etki sağlanabilmektedir

Aşırı doz alımı gr KBZ kullanımlarda hasta hayatta kalabilmektedir. Aşırı doz kullanımda hastanın bulguları geçene kadar ek teknikler uygulanır mide lavajı aktif kömür kullanımı ( gr başlangıç dozun ardından saatte 12.5 gr) uygulanır.

İstenmeyen etkiler KBZ kullanımında genel populasyona oranla 5-8 kez daha fazla oranda aplastik anemi ve agranülasitoz izlenir. Bu da yılda 1 milyonda 6 hasta agranülositoz yılda 1 milyonda 2 hastada aplastik anemi izlenmesi demektir.

Genelde en düşük güvenli lökosit sayısı 3000/mm3. Nötrofil sayısı ise / mm3 tür. Aynı anda kırmızı kan hücresi veya trombosit sayısında azalma varsa ve ya kemik iliği supresyonuna ilişkin başka bir bulgu varsa tedavi derhal sonlandırılmalıdır.

KBZ doğum kontrol formulasyonlarındaki östrojen metabolizmasını hızlandırır bu etki istenmeyen gebeliklere neden olabilir bu nedenle daha yüksek östrojen içerikli ürünler veya başka korunma yöntemleri denenmelidir.

Gebelik kategorisi D’dir. Son çalışmalarda C Kullanımında yenidoğanda spina bifida gözlenme riskini artırır. Karbamazepin ve epoksit metaboliti emziren kadınlarda anne sütüne geçmektedir anne sütüne geçen miktar plazma yoğunluğunun % 50 sidir. Okskarbazepin için gebelerde yeterli kanıt yoksa da yapısının KBZ ye benzer olması itibariyle teratojenik kabul edilmektedir

Yan etkiler SSS Sersemlik Ataksi Diplopi( özelikle normal tabletler verildikten aşağı yukarı 2 saat sonra ortaya çıkar) izlenir. Bu ortak yan etkiler ilacın titrasyon yolu ile yavaş yavaş artırılması ile büyük ölçüde engellenir.

Yan etkiler açısından izlenen bireyler arası çok yaygın çeşitlilik ve tam bir antikonvülzan doz yanıt ilişkisinin olmayışı önceden belirlenmiş bir dozu kullanmaktansa veya terapotik etkinin ortaya çıktığı düşünülen geleneksel mcg/mL’ lik bir kan yoğunluğuna ulaşmaktansa bireysel bir doz titrasyonu yapmanın önemini ortaya koymaktadır

Aşırı doz alımlarda Baş dönmesi Stupor Koma Sinüs taşikardisi AV blok

Hipo veya hipertansiyon Nöbetler Nistagmus Hiporefleksi veya hiper refleksi yaptığı bildirilmiştir. Hipotermi,oral diskinezi ve solunum baskılanması izlenebilir

Kan Beyaz kan hücrelerinin sayılarında azalma gözlenir. Bunun, ilacın koloni uyarıcı faktör üzerindeki baskılayıcı etkisinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Lityum ise koloni uyarıcı faktörü artırır ve KBZ ile oluşan lökosit baskılanmasını geri döndürür.

Agranülositoz hastada bir görülür. Kan takipleri yerine hastanın Ateş Boğaz ağrısı Döküntü Peteşi Morluk ve aşırı kanama gibi klinik bulgular yönünde bilgilendirilmesi gerekir.

Hormonal etkiler TSH düzeyini değiştirmeksizin dolaşımdaki T4, sT4 ve triiodotronin düzeylerini azaltır. Bu etki tiroid replasmanı gerektirmez. sT4 ve T4 düzeyi en yüksek oranda azalma olan hastalar KBZ’ye en yüksek antidepresan yanıtı vermişlerdir

Renal etkiler Vazopresin reseptörlerinde doğrudan veya dolaylı yoldan agonist benzeri etki gösterir bu da DI tedavisinde zaman zaman kullanılmasını açıklar Ancak bu sendromun lityuma bağlı olarak oluşan tipini geri döndürmez. Suyun karbamazepine bağlı olarak artan rezorbsiyonu hastalarda hiponatremi gelişimine hatta nadiren su intoksikasyonuna neden olmaktadır. Yaşlı hastalarda yüksek doz KBZ kullananlarda bu yan etki daha sık izlenir.

Demoklosiklin ve lityum ile hiponatreminin geri döndürüldüğünü gösteren çalışmalar vardır. Dilüsyonel hiponatremide su kısıtlaması gerekebilir. Hiponatremi okskarbazepinin karbamazepinden daha sık gözlenen tek yan etkisidir. Okskarbazepin ile tedavi gören hastaların % 3-5 inde gözlenir.

KBZ ile Okskarbazepin kıyaslanması karbamazepinokskarbazepinOkskarbazepin hakkında yorum 3A4 enz. İnd ,-Otoind. yok Lökosit sayısında +++ +,-Lök. Supres. yok Döküntü 6.5% 2.5% Hiponatremi + ++Oks. daha sık KC enzim artışı + +,- Teratojenik etki Spina bifida 1-3% ? Aplastik anemi milyonda 5 ?hematolojik Agranülositoz milyonda 1 ?İzlem görülmez

Deri İlaca başladıktan 9-23 gün sonra ortaya çıkan tipik bir makülopapüler pururitik döküntülere neden olabilir. Cilt belirtileri başladığı şekilde kalabilir veya ilerleyebilir, 40 mg prednizolon ile çoğu zaman kontrol altına tutulabilirse de Steven Johnson sendromuna da yol açabilir. Klinisyenler arasında farklı uygulamalar vardır.

Kalp Atriyoventriküler iletiyi azaltmaktadır. Kalp bloğu olan hastalarda göreceli olarak kaçınmak gerekebilir. Kan basıncı üzerindeki etkisi düşüktür.

KC Etkileri Kc enzimlerinde hafif yükselmelere neden olabilir Hepatit gözlenmesi çok nadir bir durumdur Hem yüksek hem de düşük yoğunlukta lipoprotein düzeylerini artırdığında kardiyovasküler sonuçların oluşması beklenmez

İlaç etkileşimleri Sitokrom P450 oksidaz enzimlerinin, özelikle 3A4 kategorisinin güçlü bir indükleyicisidir Dikumarol ve varfarin kullanımında KBZ değiştirilmesi kanamalara neden olabilir

Karbamazepinin kan düzeyini artıran ilaçlar Makrolit antibiyotikleri VPA Kalsiyum kanal blokörleri İzoniyazid

KZP’nin Valproat ile kombine kullanımı nöbet ile seyreden hastalıklarda olduğunun aksine dirençli duygu durum bozukluklarında sistematik olarak incelenmemiştir. Kombine kullanımda KBZ dozunu azaltmak gerekir çünkü Valproat KBZ yerine proteine bağlanır ve ayrıca epoksit hidroksilaz baskılanması yaparak 10,11 epoksit düzeyini artırır.

Karbamazepin atipik antipsikotiklerden klozapin ile agranülositoz riskinden dolayı kullanılmaz. Nefazodon ve haloperidol ile ilaç etkileşimine dikkat edilmesi gerekir