1 TROMBOFİLİ ve TEKRARLAYAN GEBELİK KAYBI Dr. Mustafa ÇETİN Erciyes Hematoloji 2004

2 Plasental dolaşım Yeterli ve sürekli bir plasental dolaşım başarıyla sonuçlanacak bir gebeliğin temel şartıdır.

3 Plasental dolaşım Plasental damar ve dolaşım anomalileri;  Düşük  İntrauterin büyüme geriliği  İntrauterin fetal ölüm  Plasental abruption  Ve preeklampsi’ye yol açmaktadır.

4 Trombofilide Plasental dolaşım Trombofili olan hastalarda % 50 ile % 90 oranında plasental patoloji saptanmıştır.  Plasental tromboz  Perivillöz fibrin depozitleri  Villöz infarkt (Marcier; Blood 1998; NOHA 5 study Thromb Hremost 1999 )

5 Tekrarlayan gebelik kaybı Yaygın bir problemdir. Reproduktif çağdaki kadınların  % 5 ‘de 2 veya daha fazla  % 1’de ise 3 veya daha fazla düşük olmaktadır.

6 Tekrarlayan gebelik kaybı Genelde düşük nedeni ile tedavi olmamış kadınların % 60-70’inde tekrarlayan hamilelik sonrası başarılı doğum gerçekleşmektedir. Bu oran trombofililerde %20 Başarılı doğum ile daha önceki düşük sayısı arasında ters orantı mevcuttur.

7 TFK da uygun bir değerlendirme sonrasında; Çiftlerin yarısından fazlasında etiyoloji açıklanamamıştır..! Konvansiyonel suçlular  Kromozomal translokasyonlar ve inversiyonlar  Uterusun anatomik bozuklukları  Endokrinolojik anomaliler  Otoimmün bozukluklar Ancak son yıllarda;  Çok sayıda çalışmada ‘’Kazanılmış ve Herediter Trombofililer’’ etiyolojide yerini almıştır

8 Bu seminerin amacı… Son çalışmalar baz alınarak Kazanılmış ve Herediter trombofililerin yol açtığı plasental damar anomalilerinin;  Gebelik ve tekrarlayan fetal kayıp (TFK) üzerine etkilerini vurgulamak  Neden ve sonuç ilişkili rolüne yeni bir bakış sunmak  Tanı, engelleme ve tedaviye perspektif sağlamaktadır

9 Edinsel veya kalıtsal olsun : Trombofili olan gebe kadınlarda,  Plasental mikrotrombüs ve  Venöz tromboembolizm Sonuçta…  Başarısız hamilelik riski artmıştır. * Thromb Haemost 75 (1996) ** Thromb Haemost 73(1995)

10 Trombofili & gebelik raporları; Vaka (N=129) kontrollü bir çalışmada; [ Thromb Haemost 75 (1996) ] Herediter Trombofili (AT,PC,PS Eksikliği) saptanan 60 vakada gözlenen 188 gebelikte 42 (%42) fetal kayıp Kontrol grubunda 69 vakada izlenen 202 gebelikte 23(%11) fetal kayıp Bir diğer çalışmada; [** Thromb Haemost 73(1995) ] Disfibrinojenemili 15 kadında izlenen 64 gebeliğin %39’u miscariage, % 9 ise inutero ölü fetüs saptanmıştır.

11 Trombofililerde Plasental vasküler anomaliler Trombotik DefektMiscariagesIUFDPreeklampsiAbruption AFA sendromu APC Resistansı++ + FVL Mutasyonu++ AT III Eksikliği++ + Protein C Eksikliği++ ++ Protein S Eksikliği++ ++ Disfibrinojenemi+++ Protrombin (G20210A)+++++ MTHFR (C677T)++++ Kombine+++ +Muhtemel; ++Kuvvetli kanıt; +++Çok kuvvetli kanıt

12 Antifosfolipid Antikor Sendromu  Tekrarlayan venöz veya arteryal trombuslar ve/veya gebelik kayıplarına  Persistan pozitif antikardiyolipin veya lupus antikoagulant testlerinin eşlik ettiği hastalıktır.  Hastalık primer AFA veya  SLE başta olmak üzere bir otoimmün hastalığa sekonder olabilir.

13  Yalancı pozitif sifiliz testi (VDRL)  Lupus antikoagulan(LAK)  Antikardiyolipin Antikorlar (ACA IgM veya IgG)  Anti-B2 glikoprotein Antikorlar AFA pozitif olan hastalarda trombosit sayımı, ANA, AntidsDNA, Renal testler,ESR ve Lupus için ileri testler yapmak gerekir. SLE sekonder AFA pozitif hastalarda sıklıkla Coombs (+) otoimmün hemolitik anemi, nötropeni ve düşük C4 saptanır. Dört tip AFA bilinmektedir…..

15 Teşhiste klinik kriterleri; Vasküler Trombozlar (herhangi bir organ veya dokuda küçük damarların bir veya daha fazla arteriyel veya venöz tromboz atağı) Gebelik Morbiditesi 1- Morfolojik olarak normal 10 th haftadan daha büyük veya birden fazla veya açıklanamayan gebelik kaybı.. 2- Ağır pre-eklampsi ve/veya eklampsi; veya plesanta yetmezliği sonucu 34 th dan önce bir veya birden fazla prematüre doğum..

16 ACA antikor IgG ve/veya IgM izotiplerinde orta veya yüksek titre veya en azından 6 haftalık sürede titrelerde 2 veya daha fazla artış. Plazmada Lupus antikoagulan varlığı; 6 haftalık sürede titrelerde 2 veya daha fazla artış. Teşhiste laboratuvar kriterleri; Tanı için bir klinik ve bir de laboratuvar kriterinin olması yeterlidir.

17 AFA taraması kimlerde yapılmalıdır? Açıklanamayan arteriyel veya venöz tromboz. Beklenmeyen yerlerde trombotik lezyonlar 50y genç hastalarda tromboz Rekürren trombotik olaylar. SLE hastaları; özellikle hemolitik anemi ve/veya trombositopenili. Özellikle 2 nd or 3 rd trimesterde TFK veya erken preeklampsi (<20 haftalardan daha önce)

18 AFA Tedavi Trombozlu hastaların standard tedavisi;  Heparin, takiben warfarin.  ASA tek başına faydasız. Gebelik kaybı olan kadınlar gebelik boyunca LMWH+ASA ile tedavi edilir,

Doku faktörü VII VIIa XIXI XIa IXIXa XXa IIaII FibrinogenFibrin VIIIVIIIa VVa XIII XIIIa XL-Fibrin Endotel hücresi TM aPC PC PS TFPI AT Koagulasyon Sisteminin Dogal İnhibitörleri

20 Herediter Trombofilik Durumlar Prevalens (%) VTE’li hastalar 1. olay Aktivate protein C resistansı Hiperhomosisteinemi Protein C Eksikliği Protein S Eksikliği Antitrombin Eksikliği Genel Populasyon Rekürrens RR* * Relative Risk for recurrent VTE. Relative to an index case no inherited thrombophillia. Am J Respir Crit Care Med. Vol 159: 1-14; 1999

21 Gebelik ve AT, PC ve PS Eksikliklerinin karekteristikleri Trombofili Defekti Herediter Geçiş Prevalans (%)VTE (%)RiskGebelik Düzeyi Antitrombin Eksikliği Dominant0,0-0,150,5-1X 15Degişmez Protein C Eksikliği Dominant0,33X 8Degişmez Protein S Eksikliği Dominant?3x10Azalır

22 Antitrombin III, Protein C ve Protein S Eksikliği & TFK PC-PS ve AT eksikliği olan kadınlarda yapılan üç çalışmanın  İkisinde düşük ve ölü doğumda belirgin artış rapor  Diğerinde de benzer düşük oranı saptandı EPCOD çalışmasında 571 trombofilili kadında  28. haftaya kadar kayıplar düşük olarak kayıt edildi.  Trombofili olanlarda düşüklerde orta derecede artış saptandı. (OR1,7,95% Cl )

23 FAKTÖR V LEİDEN Konjenital aktive edilmiş protein C (APC) rezistansı faktör V Leiden mutasyonuna bağlıdır Mutant faktör Va ise; APC ile inaktivasyona dirençlidir.

24 FAKTÖR V LEİDEN Hasta plazmasını APC eklenmesi ile aPTT beklendiği kadar uzamazsa hastada Faktör V mutasyonu var kabul edilir. Bu test için normal oran –APC oranı olarak bilinir(APC eklendikten sonraki a PTT nin başlangıç a PTT ye oranı) den büyüktür. Ancak faktör V Leiden mutasyonu kesin teyid etmek için halen DNA genetik analizi gerekmektedir.

25 Tekrarlayan fetal kayıplarda FVL Tal ve çalışma arkadaşları FVL taşıyıcılarından kontrol hastaları ile kıyaslandığında belirgin olarak yüksek preklinik kayıp oranı rapor etmiştir. Bazı çalışmalar hem birinci hem de ikinci trimester kayıtlarında artmış FVL mutasyon sıklığını belirlerken bazıları birinci trimester düşüklerinde hiçbir artış olmadığını rapor etmektedir

26 Faktör V Leiden ve gebelik kayıpları Çalışma+FVL / TGK: (%)Kontrol / TGK(%)P Preston ve ark.43/141: (10,5)46/1019:11,6NS Grandone ve ark.7/43: (16,3)5/118: (4,2)P<0,05 Pauer ve ark.9/84: (10,7)8/82: (9,4)NS Ridker ve ark.9/113:(8)16/437: (3,7)P<0,05 Brenner ve ark.24/76: (32)11/106: (10)P<0,05 Souze ve ark.4/56: (7,1)6/638: (1,6)P<0,05 Tal ve ark.18/125: (14,4)7/125: (5,6)P<0,05 Foka ve ark.15/80: (19)4/100: (4)P<0,05 Rai ve ark.8/207: (4,3)6/150: (4)NS +FVL: Faktör V Leiden pozitif gebelik, #: gebe sayısı; TGK: Tekrarlayan gebelik kaybı

27 Hiperhomosisteinemia & (MTHFR C677T): Homozigot olan kadınlarda  VTE için bilinen risk faktörü olan açlık hemosistein düzeyinde hafif–orta derecede artış mevcuttur.  Artmış hemosistein seviyeleri ile TFK tanımlanmıştır Folik asit desteği ile düzelmiş sonuçlar küçük çalışmalarda ve vaka raporlarında gösterilmiştir.

28 Tekrarlayan düşüklerde MTHFR C677T yıllarında yapılan vaka-kontrollü çalışmaların meta-analizinde  16 haftadan önce  2 veya daha fazla gebelik kaybı olan hastalarda MTHFR C677T’de artmış risk gözlendi ( pooled risk ortalaması 1,4; %95 CI1.02.0).

29 Protrombin G20210A: Protrombin G20210A mutasyonu ile fetal kayıp arasındaki ilişkiyi değerlendiren birkaç küçük çalışma vardır. Bu çalışmaların ekseriyeti rekürren kaybı olan ve olmayan kadınlarda benzer sıklıkta protrombin G20210A mutasyonu olduğunu bildirmiştir.

30 Protrombin G20210A ve gebelik kayıpları Çalışma+ G20210A / TGK: (%)Kontrol / TGK (%)P Brenner ve ark.6/76: (8)4/106:4NS Foka ve ark.7/80: (9)2/100: (2)P<0,05 Wrambsy ve ark. 2/62: (3,6)3/69: (4,3)NS Özcan ve ark.3/88:(3)historical (2,1)NS Pickering ve ark.4/122: (3,3)3/66: (4,5)NS Pinush ve ark.7/102: (6,7)1/128: (0,8)P<0,05

31 Taranmalı mı ? Taranmamalı mı?

32 The American Colloge of Obstetricians and Gynecologist önerisi; Açıklanamayan 2 nd veya 3 th trimester kayıplarında kalıtsal trombofili taranmasını önermektedir. İlk trimester kayıplarında etkisi muhtemelen zayıftır. Çünkü  Erken hamilelikte plasental mikrotrombüs etkisi beklenmez, çünkü 8-10 haftasına kadar maternal fetal vasküler bağlantı tamamlanmamıştır  Üstelik ilk trimester düşüklerinin büyük çoğunluğunun (% 60-90) spontal kromozomal anormalliklerle ilişkilidir

33 Tedavi Etmeli mi?, Etmemeli mi?

34 Trombofili ve TFK hikayesi olan bir kadının tedavisiz canlı doğum yapabilme ihtimali sadece %20 dir.(Thromb Hemost 1999,Fertil steril 2002) Antitrombotik tedavi ile bu oran %89 (Sanson ;Thromb Hemost 1999) ve % 80 (Gris;Thromb Hemost 1998) ve %75 (Brenner; Thromb hemost 2000) Tedavi gerektiren kalıtsal trombofilili hastalar net olarak belirtilmemiştir. Ancak…

35 Daha önce Trombofilili sekonder VTE hikayesi olan hastalar antepartum ve postpartum antikoagüle edilmelidir Hamilelik başlı başına VTE için kazanılmış risk faktörü olmasından dolayı kalıtsal trombofili hikayesi olan hastalarda daha öncesine ait hikaye olmasa da en azından pulmoner emboliden korunmak açısından antikoagulasyon potansiyel olarak faydalıdır…. Tedavi gerektiren kalıtsal trombofilili hastalar net olarak belirtilmemiştir. Üstelik…

36 Brenner gebelik kaybı hikayesi olan 61 trombofilili kadında; Sonraki gebelikte LMWH ile kontrolsüz çalışma yaptı. Tek defekti olanlar için 40 mg LMWH Kombine defekti olanlar için ise mg LMWH APA sendromu olanlara ek olarak günlük 75 mg ASA…. Tedavi ile canlı doğum oranı (%20 den %75 e) yükseldi. Canlı doğumu olmayan kadınlarda antitrombotik tedavi ile başarılı doğum oranı %84 idi. Daha önce canlı doğumu olan kadında antitrombotik tedavi ile başarılı doğum oranı %38 den %95 e çıktı.

37 Ogueh ve arkadaşları Retrospektif olarak tedavi edilmemiş Herediter trombofilili kadında 17 /7 (%32) düşük vakası saptadılar, Aynı hastalara sonraki Hamilelik boyunca günde iki kez 5000 ünite heparin yapıldı.Tamamında 7/7 başarılı gebelik bildirdiler. Herediter trombofili vakalarında heparin tedavisinin düşükleri önlemede faydalı olduğu sonucuna varıldı

38 Sorular…. ? ve sorunlar…! Tedavi edilmemiş kalıtsal trombofili perinetal sonuçlarını bildiren kısıtlı veri mevcuttur. Cevaplanması gereken bir diğer soruda vasküler plesental patoloji gibi patolojik bir durum ile genetik trombofili arasında sebep sonuç ilişkisi olup olmadığıdır. Daha da ötesi heparin plasentaya geçmediği için sadece plasentanın maternal tarafındaki tromboz için etkilidir

39 Sorular…. ? ve sorunlar…! Aspirin (<150mg/gün) Her ne kadar sadece plateletler üzerine etki etsede ve koagülasyon kaskadı üzerine direkt bir etkisi olmasada plasentanın fetal tarafındaki tromboz için alternatif tedavi olabilir. Hali hazırda antikoagulasyonun gebeliğin sonlanması üzerine etkisi sadece iki tane yayınlanmış çalışma vardır.

40 AFA Sendromu paneli…..  Antifosfolipid Antikor (AFA)lar  Yalancı pozitif sifiliz testi (VDRL)  Lupus antikoagulan (LAK)  Antikardiyolipin Antikorlar (ACA IgM veya IgG)  Anti-B2 glikoprotein Antikorlar  AFA pozitif olan hastalarda  trombosit sayımı,  ANA, AntidsDNA,  Renal testler,ESR  AFA pozitif SLE? sekonder  Coombs Testi  CBC( nötropeni, Trombostitopeni)  Düşük C4?

41 Kalıtsal veya Kazanılmış trombofili paneli…. Protein C Protein S Aktive protein-C rezistansı Antitrotrombin III Fibrinojen DIC Paneli PT,aPTT Nokta mutasyonları  Faktör V (G1691A)  Protrombin gen (G20210A)  Metilen tetrahidroksifolat redüktaz MTHFR (C677T)

42 Tedavi ne olsun ? Antikoagulasyon?  UF-Hepaerin  LMW-Heparin? Antiplatelet tedavi  ASA? Hyperhomosisteinemide  Folik Asit,  Vitamin B6 ve  Vitamin B 12 desteği