Dr. Özlem Görüroğlu Öztürk Tıbbi Biyokimya AD

... konulu sunumlar: "Dr. Özlem Görüroğlu Öztürk Tıbbi Biyokimya AD"— Sunum transkripti:

1 Dr. Özlem Görüroğlu Öztürk Tıbbi Biyokimya AD
Kanser Biyokimyası Dr. Özlem Görüroğlu Öztürk Tıbbi Biyokimya AD

2 Kanser Biyokimyası İÇERİK Kanser nedir?
Kansere neden olan etkenler nelerdir? Tümör hücrelerinde görülen biyolojik ve biyokimyasal değişiklikler nelerdir? Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor? Onkogen nedir, etki mekanizmaları nelerdir? Tümör Süpressör genler nelerdir? Apoptosis nedir?

3 Kanser Nedir? Kanser, normal büyüme ve farklılaşmayı sağlayan mekanizmalar üzerindeki kontrolün kaybolması nedeniyle değişime uğramış bir hücrenin sınırsız çoğalması sonucu gelişen bir hastalıktır. «KONTROLSÜZ HÜCRE ÇOĞALMASIDIR»

4 Normal Hücreler; Klonal olarak çoğalabilir, Farklılaşır,
Bağımsız fakat koordineli fonksiyonlara sahiptir, Organizmanın bir bölümünden faklı bir bölümüne taşınabilir, Hasarlanma sonrası onarılabilir, Ve tüm bunlar için gerekli bilgilerin tümü genetik dağarcıkta bulunmaktadır. Fizyolojik koşullarda belli bir kontrol altında gerçekleşen bu işlemler kanserde bozulmuştur.

5 Kanserin Önemi Tüm Dünyada ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık açısından kardiyovasküler hastalıklardan sonra kanser gelmektedir. Sosyoekonomik önemi: Her türlü yaş grubunda yer alması Bireysel ekonomik problem olması

6 Kanser hücreleri diğer hücrelerden ayıran 4 önemli özellik:
Büyümenin kontrolünün azalması veya kısıtlanması (Kontrol edilemeyen büyüme), İmmortalizasyon (ölümsüzlük), Belirli bölgelere invazyon (İnvazyon yeteneği), Vücudün diğer taraflarına yayılması (Metastazis).

7 Kanser oluşturan ajanlar:
Fiziksel ajanlar Kimyasal ajanlar Biyolojik ajanlar Hormonal etkenler

8 1. Fiziksel Ajanlar x ışınları veya g ışınları serbest radikaller ortaya çıkmasına neden olur ( 1O2,  OH, O2- v.s.) UV ışınları da mutasyonlara yol açabilir. Radyant enerji: pirimidin dimerlerin oluşumuna, tek veya çift zincir kırılmalarına, zincirlerde kross-link oluşumuna neden olur.

9 2. Kimyasal Bileşikler: İnsanda görülen kanserlerin % 80’i çevresel faktörler, özellikler kimyasallar neden olur. Kişinin böyle bileşiklerle karşılaşması Mesleğinden (benzen, asbestos, v.s.) Diyetinden (Aflatoksin - Aspergillus flavus küfünden kaynaklanır) Yaşam tarzından (sigara) Terapotik ilaçların alımında

10 2. Kimyasal Ajanlar Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı metabolik yolları kullanırlar. Sitokrom P450

11 2. Kimyasal Ajanlar Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve proteinlere saldırırlar Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve proteinlere kovalent olarak bağlanırlar. Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle Guanin’i tercih ederler

12 3. Biyolojik ajanlar ONKOJENİK VİRÜSLER
Bu virüsler konak DNA sına entegre olarak hücresel mekanizmaların düzenleme noktalarını değişime uğratmaktadırlar

13 4. Hormonal etkenler Östrojen (endometrial karsinom)
Doğum kontrol hapları (meme kanseri) Anabolik steroid hormonlardan kanser gelişimi gözlenebilir (karaciğer kanseri)

14 Kanser insidansı cinsiyet, yaş, kalıtım, ırk, coğrafi yerleşim,
yaşam tarzı, beslenme, meslek, sosyal koşullar, immünolojik faktörler, hormonlar ve prekanseröz hastalıklar ve lezyonların varlığına bağlı olarak değişmektedir.

15 KANSER HÜCRELERİNDE GÖRÜLEN BİYOLOJİK VE BİYOKİMYASAL DEĞİŞİKLİKLER
Tümör hücrelerinin normal hücrelerde bulunmayan aşırı büyüme hızı, lokal invazyon, diferansiasyon, anaplazi ve metastaz gibi bir takım farklı özellikler gösterirler.

16 1. Büyüme Hızı Tümör hücreleri normal hücrelere göre çok daha hızlı büyümekte ve sınırsız bir şekilde çoğalmaktadır. Hızlı büyüme için gerekli olan besinsel substratı ve enerjiyi sağlayacak şekilde tümör dokusunda anjiyogenez artmıştır. Glukoz kullanımı artmıştır (Glukoz yapım ve yıkımında artış)

17 1. Büyüme Hızı Büyümekte olan normal hücrelerin birbirleri ile temasları sonucunda büyümeleri durmaktayken, malign transformasyona (değişim) uğramış hücrelerin birbirleri üzerinde tabakalar oluşturacak şekilde büyümeye devam ettikleri gözlenmiştir. Bu durum tümör hücrelerinde büyüme üzerindeki kontrolün kaybı ve hücrelerarası ilişkilerin bozulduğunu göstermektedir.

18 HÜCRE YÜZEYİNDEKİ DEĞİŞİKLİKLER
Hücrelerarası ilişkilerin kaybı hücre yüzeyindeki değişikliklerle ilişkilidir. Tümör hücrelerinde membranın; elektriksel yükü, geçirgenliği, transport özellikleri, glikolipid içeriği, glikoproteinlerinin yapıları değişmiş, bazı yüzey antijenleri kaybolurken yeni antijenler ortaya çıkmış, ve adhezyon özelliği azalmıştır.

19 Kanserleşen Hücrede Biyokimyasal Değişiklikler
Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış, Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış, Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat) Protein sentezinde artış, Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış, Üre siklüsünde azalış Gliserol yapım ve yıkımında artış Lipoliz artar

20 Kanserleşen Hücrelerde Biyokimyasal Değişiklikler
Tümör hücrelerinde ektopik hormon sentezi de olabilmektedir. Yine pek çok tümör hücresinde büyüme faktörleri veya analogları da sentezlenebilmektedir, ve bu büyüme faktörleri kaynaklandıkları tümör hücrelerinin yüzeyindeki reseptörlerine bağlanarak otostimülasyona neden olmaktadır.

21 Malign Transformasyon

22 2. Lokal İnvazyon Tümör hücreleri bulundukları yere progresif bir şekilde yayılırlar. İnvazyon geliştikçe çevre dokular hasar görmeye başlar.

23 2. Lokal İnvazyon Metastaz gelişinceye kadar malign (kötü huylu) tümörleri benign (iyi huylu) tümörlerden ayırmada en güvenilir kriter malign tümörlerin invaziv olmalarıdır. Malign tümörler çevre dokudan iyi sınırlı görünmezler. Benign tümörler ise kitlesini genişleterek büyürler, genellikle kapsülleri vardır ve çevre dokudan belirgin bir sınırla ayrılmışlardır.

24 3. Diferansiasyon Diferansiasyon tümör hücrelerinin kaynaklandıkları normal hücrelere morfolojik ve fonksiyonel olarak benzerliğinin bir göstergesidir. Malign tümörler iyi diferansiye formdan hiç diferansiasyon göstermeyen anaplastik forma kadar değişen geniş bir spektrum içinde bulunurlar.

25 4. Anaplasti Normal farklılaşma özelliğini kaybetmiş olan hücrelere anaplastik hücreler adı verilir. Diferansiasyon kötüleştikçe mitoz sayısı artar ve normalden farklı mitoz şekilleri ortaya çıkar. Anaplastik hücreler; Normal hücrelere göre daha yuvarlaktır, Çok büyük veya çok küçük olabilirler. Çekirdekleri normalden oldukça büyüktür ve bol miktarda DNA içerdiğinden koyu renkte boyanır. Çekirdek/sitoplazma oranı artmış, kromatin topaklanmıştır.

26 5. Metastaz Tümör hücrelerinin kaynaklandıkları primer dokudan ayrılarak farklı bir dokuya göç etmeleri ve bu yeni dokuda sekonder tümör olarak büyümeleridir. Tümör anjiogenezi hızlı büyüme için gerekli olan besin ve enerjiyi sağlama ve tümör hücresinin dolaşım sistemi ile temasını da arttırmaktadır.

27 5. Metastaz Metastaz gelişiminde diğer bir önemli faktör hücrelerarası iletişimin kaybıdır. Tümör hücrelerinde hücrelerarası adhezyon moleküllerinde (kaderinler, integrinler, selektinler, ICAM) bazı değişiklikler görülmektedir tümör hücrelerinde adhezyon özelliği azalır.

28

29 Kanser Oluşumunun Hücresel Mekanizmaları
Kanser hücre bölünmesini kontrol eden genlerdeki değişikliklerden kaynaklanan bir hastalık olduğu için oluşumunu iki boyutta değerlendirmek gerekir; 1) Genetik değişiklikler oluşturan moleküler mekanizmalar, 2) Bu moleküler mekanizmalarla etkileşen çevresel etkenler.

30 Kanser Oluşumunun Hücresel Mekanizmaları

31 Karsinojenezde DNA’nın Önemi:
Karsinojenezde ilk adım her zaman genetik hasardır. Genomdaki hasarların birikimi ile bozulan kromozom yapısı yeniden düzenlenir. Mitoz hasarlı DNA’nın kopyalanması ile devam eder. Hasarlı genlerin ürünleri hücresel metabolizmayı değiştirir ve sonuçta hücre değişime uğrayarak bir tümör hücresine dönüşür.

32 HÜCRE DÖNGÜSÜ G1 evresi, Bu evrede DNA replikasyonu olmaz; RNA ve protein sentezi devam eder; hücre S evresine hazırlanır.

33 HÜCRE DÖNGÜSÜ S evresi, DNA replikasyonu, kromozomun çiftlenmesi, RNA ve protein sentezinin olduğu evredir. G2 evresi, Bu evrede DNA replikasyonu olmaz; RNA ve protein sentezi devam eder; hücre büyüklüğü iki katına ulaşır. M evresi, mitozun gerçekleştiği evredir.

34 HÜCRE DÖNGÜSÜ G0 dinlenme evresi, birkaç saat, birkaç gün veya ömür boyu sürebilmekte ve bu evrede hücrede tüm biyokimyasal olaylar aktif bir şekilde devam etmektedir. G0 dinlenme evresindeki hücre bölüneceği zaman, G1 evresinin başlangıcından itibaren hücre bölünme döngüsüne girer. Büyüme faktörleri, sitokinler ve tümör virüsleri gibi mitojenik iletiler, G0 evresindeki hücrenin G1 evresine girmesine yol açmaktadır.

35 HÜCRE DÖNGÜSÜ Hücre büyümesi ve bölünmesi evrelerini;
büyüme faktörleri, sitokinler, siklinler ve siklin bağımlı kinazlar (CDK), gibi proteinler ile koordinasyon içinde düzenlerler. Ayrıca moleküler düzeyde onkogenler, Tümör baskılayıcı genler, DNA onarım genleri, Apoptozisi düzenleyen genler ile düzenlenir

36 1. Büyüme faktörleri HÜCRE DÖNGÜSÜNÜN KONTROLÜ
Büyüme faktörleri, hücre bölünmesini uyaran veya özelleşmiş hücreye farklılaşmasını başlatan peptitlerdir. Epidermal büyüme faktörü (EGF), insülin benzeri büyüme faktörleri (IGF-I ve IGF-II) hücre çoğalmasında etkilidir. Fibroblast büyüme faktörü (FGF), hücrelerin göç etmelerinde etkilidir. Trombositten türeyen büyüme faktörü (PDGF) ve transforme edici büyüme faktörü (TGFα), yara iyileşmesinde etkilidir.

37 2. Sitokinler (hücresel kaynaklı ve çözünebilen moleküller),
HÜCRE DÖNGÜSÜNÜN KONTROLÜ 2. Sitokinler (hücresel kaynaklı ve çözünebilen moleküller), Hematopoietik hücrelerin, inflamatuvar ve immün yanıtın gelişimi ve düzenlenmesinde aracılık eden peptit veya glikoprotein yapıda kimyasal ileti molekülleridir. Aile gruplarına göre sitokinler beş sınıftır: 1) İnterlökinler: IL-1α, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-14, IL-15 2) Kemokinler: IL-18, MCP-1 3) İnterferonlar: IFNα, IFN- IFNγ 4) Sitotoksik/immünodüzenleyici/büyüme faktörleri: TNFα, TNF, TGF 5) Koloni uyarıcı faktörler (hematopoietik büyüme faktörleri): G-CSF, GM-CSF, M-CSF, IL-3, IL-7

38 3. SİKLİNLER Siklin-CDK (siklin bağımlı kinaz) kompleksleri, gerekli proteinleri aktifleyerek hücrenin metabolik aktivitelerini ve hücre bölünmesini düzenlerler. Siklin-CDK komplekslerinin aktivitelerinin düzenlenmesinde de p15, p16, p21, p27 gibi CDK inhibitörü proteinler etkili olmaktadır. Bu proteinler, tümör baskılayıcı genler olarak bilinen genlerin ürünleridirler.

39 KANSER OLUŞUMUNUN MOLEKÜLER MEKANİZMALARI
Protoonkogenler, Tümör baskılayıcı genler, DNA onarım genleri ve Apoptozisisi düzenleyen genlerdeki defektler sonucu gelişen bir patolojidir

40 Protoonkogenler-Onkogenler
Protoonkogenler hücrelerin büyüme ve farklılaşmasında rol alan büyüme faktörleri ile sinyal iletiminde yer alan proteinleri (reseptörler, sitoplazmik proteinler ve çekirdekte yer alan transkripsiyon faktörleri) kodlayan genlerdir. Bu genlerde oluşan birtakım değişiklikler sonucu onkogenler oluşmaktadır. Diğer bir deyişle onkogenler, protoonkogenlerin değişikliğe uğramış homologlarıdır.

41 Hücre büyümesini stimüle eden ve inhibe eden faktörlerin dengesi

42 Protoonkogenler-Onkogenler
Protoonkogenlerin onkogenlere dönüşümü sonucunda; büyüme faktörlerinin üretimi artmakta, hücre bölünmesi üzerindeki kontrol kaybolmakta, çekirdekte transkripsiyon faktörlerinin sentezi artmakta, Ve hücre kontrolsüz bir şekilde çoğalmaya devam etmektedir. c-onc : Sellüler onkogen; c-ras V-onc: Viral onkogen; v-ras

43 Onkogenler Erb-B Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü yarısını (enine kesilmiş kısmını) sis geni Trombosit türevli büyüme faktörünün B zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını) myc geni DNA bağlayıcı bir protein (mitozun kontrolünde yer alan) src geni Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren ras geni G proteinin mutasyona uğramış a alt birimi

44 Tümör Supressör Genler
Tümor supresör genler ressesiv onkogenler veya anti onkogenler olarak tanımlanırlar.

45 Kromozomal Lokalizasyon
Familiyal Kanser Sendromu Tümör Süpressör gen Fonksiyonu Kromozomal Lokalizasyon Gözlenen Tümör tipleri Li-Fraumeni Sendromu P53 Hücre siklüsü regülasyonu, Apoptosis 17p13 Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi, meme kanseri Familiyal Retinoblastoma RB1 Hücre siklüsü regülasyonu 13q14 Retinoblastoma, osteogenik sarkoma Wilms Tümörü WT1 Transkripsiyonal regülasyon 11p13 Pediatrik böbrek kanseri Nörofibromatosis Tip 1 NF1 RAS inaktivasyonunun katalizi 17q11.2 Nörofibromalar, sarkomalar, gliyomalar Familiyal adenomatöz poliposis APC Adezyon molekülleri ile nükleusa sinyal iletimi 5q21 Kolon kanseri Familiyal meme kanseri BRCA1 Bilinmiyor 17q21 meme ve over kanseri BRCA2 13q12

46 Tümör Supressör Genler
RB1 Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir. Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır. pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir. Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme siklüsünü yavaşlatmaktadır.

47 p53 (Genom Bekçisi!) Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.
Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa). p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır. Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir. Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu gösterilmiştir.

48 p53’ün etkilediği başlıca hücresel aktiviteler

49 Apoptozis Programlı hücre ölümü Hücre intiharı
Yaprak dökümü: Yunancada apo (ayrı) ve ptozis (düşen)

50 p53 ve Apoptozis hücrede bir nedenle (radyasyon, UV, antikanser ilaçlar..vs) şiddetli bir DNA hasarı gerçekleşirse, hücre p53 aktivasyonuna bağlı olarak apoptozise gider. Apoptozise gitme nedeni, 1. p53’ün hücrede pro-apoptotik bir protein olan Bax’ın ekspresyonunu ya da 2. bir hücre yüzey ölüm reseptörü olan, dolayısıyla apoptozisi indükleyen bir protein olan, Fas’ı artırmasıdır

51 Kanser hücreleri ölmeyi unuturlar

52

53 Apoptozis Embriyolojik gelişim ve erişkin dokunun gelişiminin sürdürülmesinde anahtar rol oynar. Hücrenin yaşam çemberi boyunca yapım-yıkım dengesinin sürdürülmesini sağlar.

54 Apopitozis örnekler Kemik iliğinden sürekli olarak hücre üretimi devam ederken, bir o kadar kan hücresi apoptozis yolu ile yok edilmektedir. Barsak epitel hücrelerinin devamlı yenilenmesi Menstruasyon esnasında uterusun iç yüzündeki hücrelerin öldürülerek uzaklaştırılması apoptozise örnektir.

55 Virüsle enfekte hücreler, hasarlı DNA bu yolla ortadan kaldırılır.
Hücrenin DNA’sında meydana gelen mutasyonlar kanser gelişimine neden olabilecekleri için bu hasarlı hücrelerin apoptozis yolu ile öldürülmesi önemlidir.

56

57 Apoptoz Mekanizmaları
Hücrelerde primer başlatılabilir ya da bir uyaran sonucu sekonder olarak gelişir. Hücre dışı uyaranlar: Tümör nekroz faktörü (TNF) Koloni uyarıcı faktörler (CSF) Nöron büyüme faktörü (NGF) İnsülin benzeri büyüme faktörü (IGF) IL–2 gibi maddelerin ortamda azalması

58 Apoptoz Mekanizmaları
Hücre dışı uyaranlar: Glukokortikoidler, Radyasyon, İlaçlar, Çeşitli antijenler olabilir. Otoimmun hastalık gelişiminde rolü olduğu belirtilen Fas/FasL, sFas proteinleri, virüsler (HIV gp120 proteini ve influenza virüsü: TNF reseptörü üzerinden, adenovirüs de hücre genetik yapısını bozarak) hücreyi apoptoza götürmektedir.

59 Apoptoz Mekanizmaları
Uyarılar hücre içinde Ca +2 artışına neden olmakta ve/veya cAMP gibi hücre içi ikincil habercileri aktive etmektedir. c-fas, c-myc sıcak şok proteini gibi yeni mRNA basamaklarını harekete geçirir. Bunlar da kromatinde parçalanmaya, hücre iskeletinde ve sitoplazmik proteinlerde değişikliklere neden olur. Sitoplazmik kalsiyum, kalmodulin ile bağlanırsa apoptoz inhibe edilebilir.

60 Apoptoz Mekanizmaları
Hücre içi uyaranlar; Büyüme faktörleri Onkojenler Tümör süpressör genler

61 Apoptoz süreci 1. DNA hasarına genlerin yanıtı
2. Hücre membranı tarafından ölüm sinyallerinin alınması (Fas ligandı) 3. Hücreye doğrudan proteolitik enzim girişi (granzim) olmak üzere üç farklı şekilde gelişebilir. Bu süreçte belli başlı üç anahtar bileşen vardır. Bunlar; Bcl–2 ailesi proteinleri, kaspazlar ve Apaf-1 (Apoptotic protease activating factor-1) proteinidir.

62

63 1. DNA hasarına genlerin yanıtı
Apoptoz süreci 1. DNA hasarına genlerin yanıtı p53 apoptozisi indükler. p53’ün apoptozisi indüklemesi Bax’ın ekspresyonunu artırması böylece Bcl–2/Bax oranını değiştirmesi yoluyla gerçekleşir. Bazı virüsler (papillom virüsü, adenovirüs tip 12), ya p53’ü inaktive ederek ya da Bax’a bağlanarak apoptozu bloke ederler, böylece bu virüsler karsinogenezise bu yolla katkıda bulunurlar.

64 Apoptozu indükleyen genler
Apoptoz süreci 1. DNA hasarına genlerin yanıtı Apoptozu baskılayan genler Apoptozu indükleyen genler Bcl-2 Bcl-xL Bcl-W Mcl-1 A1 Nr-13 Ced-9 Bax Bak Bcl-xs Bad Bik Bid Bim Noxa

65 Apoptoz süreci Sitokrom c, mitokondri iç membranında bulunan elektron transport zincirinin bir proteinidir. sitokrom c’nin mitokondriden sitoplazmaya salıverilmesi irreversibl bir döneme girildiğini işaret eder. Sitokrom c bir sitoplazma proteini olan Apaf-1’e bağlanması prokaspaz-9’ u aktive eder ve oluşan bu kompleks ‘apoptosom’ olarak isimlendirilir. Prokaspaz-9’ un aktivasyonu, bir seri kaspaz aktivasyonunu başlatır.

66 Kaspazlar bir seri olaylar dizisinde diğer prokaspazları aktive ederler.

67 Apoptozu Başlatanlar C-2 C-8 C-9 C-10 Apoptozu Yürütenler C-3 C-6 C-7 Sitokin Aktivasyonu Yapanlar C-1(ICE, İnterleukin-1 beta converting enzim ) C-4 C-14 C-5 C-11 C-12

68 *Apopitoz indükleyen faktör
Proapopitotik faktörler Antiapopitotik faktörler Bak Bax Bid Bcl-XL Bcl-2 Mitokondri MİTOKONDRİLERİN ROLÜ Bak Bax Bid Bcl-XL Bcl-2 Mitokondri Sitokrom-C AIF* Proapopitotik faktörler Antiapopitotik APOPİTOZİS Prokas- paz9 Bcl-w *Apopitoz indükleyen faktör Apopitotik bir sinyalin alınmasıyla bu kompleksin bütünlüğü bozulur, sitokrom c, AIF (apopitoz indükleyen faktör) ve prokaspaz 9, mitokondirideki membranlar arasından sitoplazmaya salıverilir ve Apaf-1 aktive olur. Bcl-w Prokas- paz9 Sitokrom-C AIF* *Apopitoz indükleyen faktör

69 Sistein proteaz pro-kaspaz Apopitozis Proteaz Active edici Faktör
APAF-1 Mitokondri Sitokrom-C Prokas- paz9 Sitokrom-C AIF Sistein proteaz pro-kaspaz Apopitozis Proteaz Active edici Faktör

70 Prokaspaz-9 Mitokondri AIF

71 Apopitozom Mitokondri AIF

72 Adaptör proteinler, reseptörle gelen sinyal sonucunda kaspazlara bağlanıp onları aktive ederler ve kaspazlar aktive olan DNAaz aracılığı ile DNA yıkımına neden olurlar. Kaspaz-9 Mitokondri Fosfatlar Kaspaz-3 MİTOKONDRİLERİN ROLÜ Mitokondri APOPİTOZİS Kaspaz-9 Kaspaz-3 Kaspaz-6 Kaspaz-7 Protein kinazlar Fosfatlar Sitoplazmaya salıverilen Sitokrom-C, diğer mitokondriyal faktörler (Apopitozis Proteaz Active edici Faktör (Apaf-1) + Sistein proteaz pro-kaspaz) ile birleşir.Oluşan komplekse “Apopitozom” adı verilir Apaf-1 aktivasyonu kaspaz-9’u; apopitozom ise kaspaz 3,6 ve 7’yi, protein kinazları, fosfatları aktive eder. Kaspaz-6 Protein kinazlar Kaspaz-7

73 (poly-ADP-ribose-polymerase)
Kaspazlar APOPİTOZ DNA onarım enzimi (poly-ADP-ribose-polymerase) hasarı Kaspazlar APOPİTOZ DNA onarım enzimi (poly-ADP-ribose-polymerase) hasarı Hücre ölümü DNA fragmantasyonu MİTOKONDRİLERİN ROLÜ APOPİTOZİS Apopitozomun aktive ettiği kaspazlar ise önce DNA onarım enziminde hasar oluşturur, daha sonra DNA’nın fregmantasyonuna ve ardından hücre ölümüne neden olur. DNA fragmantasyonu Hücre ölümü

74 Apoptozun Özet Olarak Belli Başlı Aşamaları
- Apoptozun indüksiyonu - Hücre yüzey ölüm reseptörlerinin uyarılması - Sitokrom c’nin salıverilmesi - Apoptozom oluşumu (sitokrom c + Apaf-1 + kaspaz-9) - Mitokondriyal transmembran potansiyelin değişmesi Kaspazların aktivasyonu DNAaz’ın aktivasyonu sonucu DNA’nın fragmentasyonu Yapısal proteinlerin yıkılmasına bağlı olarak apoptozise özgü morfolojik değişikliklerin meydana gelmesi

75

76 Kanser hücreleri ve telomeraz
Birçok kanser tipi telomeraz aktivitesine sahiptir. Böylece, kanser hücreleri “senescence”i atlarlar ve ölümsüzlük “immortality*” kazanırlar. Telomeraz inhibisyonu kanser tedavisinde gelecek vaadeden ve araştırılan yeni bir yöntemdir

77

78