FİZİKSEL FARMASİNİN TEMELLERİ Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı

... konulu sunumlar: "FİZİKSEL FARMASİNİN TEMELLERİ Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı"— Sunum transkripti:

1 FİZİKSEL FARMASİNİN TEMELLERİ Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı
2015 35

2 Ünite 1 Tozlar ve Granüleler
Giriş Farmasötik teknolojide tozların bitmiş ürün olarak karşımıza çıkmasına örnek son derece azdır. Tozlar etkin madde tartılarak veya diğer yardımcı maddelerle karıştırılarak bir formülasyon halinde hazırlanmaktadır. Toz maddeler, etkin madde içersin veya içermesin diğer maddelerle karışım halinde olduğu zaman kaşe, paket, poşet halinde tartılarak formüle edilebilirler. 1

3 Ünite 1 Tozlar ve Granüleler
Giriş Farmasötik teknolojide bugün için tozların önemi, katı ilaç şekli olarak tablet haline getirilebilmeleri veya sert jelatin kapsüle doldurulmalarıdır. Katı ilaç şekli üretiminde başlangıç maddesi olarak kullanılacak olan tozların veya çoklukla toz karışımlarının bireysel ve kümesel özellikleri, final ürünün teknolojik olabilirliği/işlenebilirliği açısından incelenmesi, davranış karakterlerinin belirlenmesi ve değişmezliğinin sağlanması açısından önemlidir. 2

4 Amorf veya kristal olabilir.
Ünite 1 Tozlar ve Granüleler Partikül Şekli Amorf veya kristal olabilir. Amorf: düzensiz, poröz, küresel parçacıklardır. Genellikle daha kolay resorbe olurlar. Kristal: belli bir şekli olan düzenli, amorfa oranla daha iri parçacıklardır. Daha güç resorbe olur, inceltmek toz etmek gerekir. 3

5 Bu özelliklerinin saptanması için çeşitli yöntemler kullanılmaktadır:
Ünite 1 Tozlar ve Granüleler Partikül Şekli Tozların bireysel özellik olarak en önde gelen özellikleri partikül büyüklüğü ve dağılımlarıdır. Bu özelliklerinin saptanması için çeşitli yöntemler kullanılmaktadır: Elek analizi, mikroskop analizi, sedimantasyon yöntemi, gaz geçirgenliği yöntemi, Coulter sayıcısı, dar açılı lazer ışığı kırınımı yöntemleri. 4

6 Bu yöntemler ile elde edilen sonuçlar, incelenen tozların şekillerine
Ünite 1 Tozlar ve Granüleler Partikül Şekli Bu yöntemler ile elde edilen sonuçlar, incelenen tozların şekillerine göre farklılıklar göstermektedir. Yani partiküller küresellikten uzaklaştıkça, analizin tekrarlanabilirliği de o denli kaybolmaktadır. Bu analizlerde geçerlilik (validation) kanıtlanmamış olduğundan bu yöntemlerin SOP’si (standard operation procedure) hazırlanamaz. Bu olumsuz durum “dar açılı lazer kırınım testi” ile aşılmış durumdadır. 5

7 Hacim Ağırlık İlişkisi
Ünite 1 Tozlar ve Granüleler Hacim Ağırlık İlişkisi Toz veya toz karışımlarının girdi olarak kullanıldığı ilaç şekli üretimlerinde dozlama hacim esasına göre yapılmakta, ancak bir birim ilaç şeklinin, içerik tekdüzeliği başta olmak üzere nerdeyse tüm kontrolleri ağırlık esasına göre yapılmaktadır. Bu nedenle toz, toz karışımlarının, granüllerin hacim/ağırlık ilişkisinin değişmez ve stabil olması gerekmektedir. 6

8 Ünite 1 Tozlar ve Granüleler
Küme Dansitesi Dozlamadan önceki ara ürün değişmez/stabil bir küme dansitesine sahip olduğunda, tablet üretiminde ve sert jelatin kapsül doldurulmasında eşit veya müsaade edilen sınırlar arasında değişebilen ağırlıkta tabletler veya kapsüller elde edilebilir. Küme dansitesi (ρb)=Toz kütlesi (M)/Toz hacmi (Vb) (ρb)= tozun küme dansitesi (g/cm3) (Vb)= tozun küme hacmi (cm3) 7

9 Sıkıştırılmış Dansite
Ünite 1 Tozlar ve Granüleler Sıkıştırılmış Dansite Toz veya granül kümesinin üzerine vurma yapıldığı zaman hacmen bir küçülmenin gözlenmediği noktadaki ağırlık/hacim oranına sıkıştırılmış dansite denir. Sıkıştırılmış dansite (ρt)=Toz ağırlığı (M)/Tozun sıkıştırılmış hacmi (Vt) (ρt)= tozun sıkıştırılmış dansitesi (g/cm3) (Vt)= tozun sıkıştırılmış hacmi (cm3) 8

10 Tozların sıkıştırılmış dansitesi ile küme dansiteleri arasındaki orana
Ünite 1 Tozlar ve Granüleler Housner İndeksi (HI) Tozların sıkıştırılmış dansitesi ile küme dansiteleri arasındaki orana ρt / ρb Housner indeksi (HI) denilmektedir. HI değerinin büyük veya küçük oluşu tablet teknolojisinde tozun veya basım kütlesinin sıkışabilmesiyle ilgili bir parametredir. Toz veya granüllerin partiküllerine ait dansitelerini ölçmek için basit piknometre kullanılmaktadır. 9

11 Ünite 1 Tozlar ve Granüleler
Akış Özellikleri Akma özelliklerinin tayini için akma hızı veya yığın açısı yöntemi kullanılmaktadır. Akış hızı: Akış hızının saptanması için, belli ağırlıkta toz alınır, bir huniden akıtılan tozun akma hızı saptanır.Kesintisiz olarak akan tozun iyi akma özelliğine sahip olduğu söylenir. Ancak kısa zamanda akan toz değil, en az 10 kez tekrarlama sonunda ortalaması en az yaygınlık gösteren toz kararlı akıyor demektir. 10

12 Bu açının değeri tozun akma özelliği hakkında fikir verir:
Ünite 1 Tozlar ve Granüleler Yığın Açısı Düz bir zemin üzerine oturtulmuş bir toz yığınının yan yüzeyi ile oturduğu düzlem arasındaki açı yığın açısı olarak tanımlanır. Bu açının değeri tozun akma özelliği hakkında fikir verir: α ≥ 60o akış göstermez, α ≥ 40o zor akar, α < 30o serbestçe akar, 11

13 Tozların Özelliklerinin Değiştirilmesi
Ünite 1 Tozlar ve Granüleler Tozların Özelliklerinin Değiştirilmesi Bir tozun veya toz karışımının incelediğimiz yöntemlerle tayin edilen özellikleri değişmez özellikler değildir. Bu nedenle gerek teknolojik gerekse fizyolojik olarak uygun bulunmayan tozların özellikleri, istenilen yönde değiştirilmesi sonucu amaca uygun şekle dönüştürülebilir. Bunun için iki yola başvurulur: 1. Toz etme 2. Tozların karıştırılması 13

14 (hidratasyon,çöktürme) B. Fiziksel (kristalizasyon, süblimasyon)
Ünite 1 Tozlar ve Granüleler Toz Etme Partikül iriliğinin küçültülmesidir. Bunun için uygulanabilecek yöntemler şunlardır: A. Kimyasal (hidratasyon,çöktürme) B. Fiziksel (kristalizasyon, süblimasyon) C. Mekanik (havan ile, sürtme veya basınçla delikten geçirme, değirmenler ile) 14

15 Tozların Karıştırılması
Ünite 1 Tozlar ve Granüleler Tozların Karıştırılması Tozlar ya istenmeyen fiziksel özelliklerinin düzeltilmesi için ya da bir veya birkaç etkin madde ile karışım preparat hazırlanması için birbirleri ile karıştırılırlar. İdeal olan böyle bir karışımın her alanında homojen halde bulunmasıdır. Ancak bunun başarılmasında bir takım zorluklar vardır: A. Topaklanma B. Tanelerin irilik farkı C. Tanelerin şekil ve biçim farklılıkları D. Tozlar arası dansite farkı E. Değişik tozların karışımdaki rölatif oranları 15

16 Tozların Ambalajlanması
Ünite 1 Tozlar ve Granüleler Tozların Ambalajlanması Eczane pratiğinde tozlar paket, poşet veya kaşe halinde olabilir. Bunların hazırlanmasında reçetede yazılı miktarlar teknolojiye uygun şekilde karıştırılır. Daha sonra gerekli miktar poşet, paket kağıdı veya boş kaşe hazırlanıp her birisine gerekli toz konur. Paket veya poşet ağırlığı g olabilir. Kaşeler pirinç veya patates nişastasından yapılan kapak ve çanak olarak iki parçadan ibaret kutucuklardır. Kaşeler içerecekleri miktara göre numaralandırılmıştır. 16

17 Tozların Doldurulması
Ünite 1 Tozlar ve Granüleler Tozların Doldurulması Sanayide toz doldurma makinaları ise; 1. Kapsül doldurma, 2. Şişe (flakon) ve alüminyum kutu doldurma olmak üzere ikiye ayrılır. Her ikisi içinde hassas bir dozda ve seri olarak doldurma istenir. 17

18 Granülasyon, tabletleme için bir ön hazırlık aşamasıdır.
Ünite 1 Tozlar ve Granüleler Granüleler Granülasyon, ince toz partiküllerin büyümesi şeklinde tanımlanmaktadır. Granülasyon, tabletleme için bir ön hazırlık aşamasıdır. Granül formu her zaman tabletleme amacıyla değil, aynı zamanda, sert jelatin kapsüle doldurma veya granülün bir final ürün olarak poşete yerleştirilerek kullanılması da mümkündür. 18

19 Granülasyonun Amaçları
Ünite 1 Tozlar ve Granüleler Granülasyonun Amaçları Toz karışımı serbest akabilen bir şekle sokmak, Farklı toz maddelerden oluşan karışıma ortak ve tek bir dansite kazandırmak, Ayrışmayan homojen bir karışım oluşturmak, Etkin maddenin ve basım kütlesinin basılabilme özelliğini geliştirmek, Etkin madde salım hızını kontrol edebilmek, Geniş bir hacme yayarak kütlenin homojen dağılmasını ve birim doz doğruluğunu temin etmek, Tozlanmanın ve kontaminasyon riskinin önlenmesi ve tozlanma ile doz kaybının önüne geçmek. 19

20 Granüle Hazırlama Yöntemleri
Ünite 1 Tozlar ve Granüleler Granüle Hazırlama Yöntemleri Farmasötik granülasyon yöntemleri üç ana kategoride toplanabilir: Yaş granülasyon, Kuru granülasyon, Diğer granülasyon yöntemleri. Not: Granüller ve bu yöntemler ile ilgili ayrıntılı bilgiler katı dozaj şekilleri konusunda ayrıntılı olarak tartışılacaktır. 20

21 Ünite 1 Tozlar ve Granüleler
Kuru Granülasyon 21

22 Ünite 1 Tozlar ve Granüleler
Yaş Granülasyon 22

23 Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı
Fiziksel Farmasi Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı 2014 35

24 Fiziksel Farmasi Tanım
Ünite 2 Reoloji Fiziksel Farmasi Tanım Sıvıların akış, katıların deformasyon özelliklerini tanımlayan reoloji, rheos (akış) ve logos (bilim) kelimelerinden oluşmaktadır İlaçların hem üretim aşamalarında, hem de bitmiş ürün spesifikasyonlarının belirlenmesinde önemlidir 23

25 Fiziksel Farmasi Tanım 24 İlaçların reolojik özellikleri;
Ünite 2 Reoloji Fiziksel Farmasi Tanım İlaçların reolojik özellikleri; - ürünün fiziksel stabilitesine - biyoyararlanımına - hastanın ilacı kabul edebilirliğine etki eder Dozaj şekillerinin formülasyonundan kullanılmasına kadar her aşamasında geçerlidir Reolojik özellikler eczacılıkta sıvı, yarı katı ve katı dozaj şekillerinin tümü için geçerli olmasına rağmen özellikle sıvılar (emülsiyon, süspansiyon) ve yarı katılar için daha fazla önem taşımaktadır 24

26 Reolojinin Eczacılıktaki Uygulama Alanları
Ünite 2 Reoloji Fiziksel Farmasi Reolojinin Eczacılıktaki Uygulama Alanları Etkin ve yardımcı maddelerin özelliklerinin standardize edilmesinde, Formülasyon geliştirme aşamasında, üretim parametrelerinin ve zamanın preparatın özellikleri üzerindeki etkisinin kantitatif olarak saptanmasında, Üretim aşamasında preparatın karıştırma, kazandan aktarma, borulardan akma gibi özelliklerinin optimize edilmesinde, 25

27 Reolojinin Eczacılıktaki Uygulama Alanları
Ünite 2 Reoloji Fiziksel Farmasi Reolojinin Eczacılıktaki Uygulama Alanları Katı dozaj şekillerinde, tablet basımı sırasında tozun huniden akması, kapsüllerin doldurulması işlemlerinin optimizasyonunda, Preparatın lokal ve sistemik biyoyararlanımına etki eden faktörlerden biri olarak biyoyararlanım çalışmalarında, Kalite kontrol aşamasında preparatın akış özelliklerinin belirlenmesinde, 26

28 Reolojinin Eczacılıktaki Uygulama Alanları
Ünite 2 Reoloji Fiziksel Farmasi Reolojinin Eczacılıktaki Uygulama Alanları Kararlılık çalışmalarında ürünün üretildiği andan son kullanma tarihine kadar aynı akış özelliklerini taşımasının sağlanmasında Kullanım anında preparatın tüpten, kavanozdan alımı, şişeden akma, enjektör iğnesinden geçebilme, deri üzerinde yayılabilme gibi özelliklerinin optimize edilmesinde 27

29 Reolojinin Eczacılıktaki Önemi
Ünite 2 Reoloji Fiziksel Farmasi Reolojinin Eczacılıktaki Önemi ARAŞTIRMA ÜRETİM ve TRANSFER mikroyapı karıştırma & ufalama bileşen etkileşmeleri pompalama kararlılık aktarma KALİTE KONTROL KULLANIM maddeler kaptan çıkma üretim işlemi tüketicinin kabul edebilirliği bitmiş ürün 28

30 Fiziksel Farmasi Sonuç Ürünün reolojik özelliklerinin belirlenmesi
Ünite 2 Reoloji Fiziksel Farmasi Sonuç Ürünün reolojik özelliklerinin belirlenmesi ve bu özelliklerinin iyileştirilmesi ile, tüketicinin beklentileri olan kararlılık, kıvam, uygulanabilirlik ve uygun görünüm tanımlanabilmektedir. 29

31 Fiziksel Farmasi Viskozite
Ünite 2 Reoloji Fiziksel Farmasi Viskozite Bir sıvının akmaya karşı gösterdiği dirençtir Viskozite arttıkça direnç de artar Viskosite ile maddenin akmaya karşı gösterdiği direnç doğru orantılı; viskozite ile akışkanlık ters orantılıdır Viskozite, Bir sıvının zorunlu bir harekete karşı göstermiş olduğu direnç Viskozitesi yüksek = akışkanlığı az Viskozitesi düşük = akışkanlığı çok 30

32 Viskozite Nasıl Ölçülür?
Ünite 2 Reoloji Fiziksel Farmasi Viskozite Nasıl Ölçülür? 31

33 Fiziksel Farmasi Viskozite Isaac Newton tarafından ortaya atılmıştır.
Ünite 2 Reoloji Fiziksel Farmasi Viskozite Isaac Newton tarafından ortaya atılmıştır. Newton “akış hızının uygulanan stresle bağlantılı ve doğru orantılı olduğunu”göstermiştir. ( ) 32

34 A Fiziksel Farmasi Viskozite 33 (mesafe) x sıvı kütlesi
Ünite 2 Reoloji Fiziksel Farmasi Viskozite A (mesafe) x sıvı kütlesi 33

35 Fiziksel Farmasi Viskozite
Ünite 2 Reoloji Fiziksel Farmasi Viskozite Paralel molekül tabakalarından oluşmuş, yüzeyi 1 cm2 ve yüksekliği 1 cm olan “blok” (bir deste kart gibi) bir sıvı düşünelim. Tabakaların en alt yüzeyinin sabit olduğunu kabul edelim. En üstteki sıvı tabakası sabit bir hızla (1 cm/sn) hareket ettirildiğinde, diğer bütün tabakalar, en alttaki sabit tabakaya uzaklıkları ile orantılı bir hızla hareket edecektir. 34

36 Fiziksel Farmasi Viskozite Her tabakanın farklı bir ivmesi olacaktır.
Ünite 2 Reoloji Fiziksel Farmasi Viskozite Her tabakanın farklı bir ivmesi olacaktır. Sıvının iç sürtünmesine bağlı olarak da, kuvvetin uygulandığı tabakaya yakın olan tabakalar hızlı, uzak olanlar yavaş hareket edeceklerdir. Sıvı bloğunun sabit olan alt tabakasının yerinde durabilmesi için uygulanan F kuvvetine ters yönde ve eşit değerde bir direnç kuvvetine ihtiyaç duyulacaktır. Uygulanan F kuvveti bir gerilim meydana getirecektir. 35

37 Ünite 2 Reoloji Fiziksel Farmasi Viskozite 36

38 Akışkan Madde Modeli V hızı A F kuvveti (mesafe) x sıvı kütlesi 37

39 39 Kuvvetin uygulandığı sıvı yüzeyinin alanı A ve hareketi başlatmak için gereken kuvvet de F ise, birim alana düşen kuvvet F/A olacaktır. Buna kayma gerilimi (shearing stress) denir. Bu gerilim düzlemlerin yer değiştirmesine neden olur. Bu yer değiştirmede, düzlemler arasındaki akışa dik yöndeki uzaklığa x, düzlemlerin kayma hızına da v diyecek olursak; dv/dx (shear rate) kayma hızı oranı veya kayma deformasyonunun değişme hızıdır. Buna biçimsel değişim çabukluğu (oranı) da denir.

40 Dinamik Viskozite (h)  kayma gerilimi (birim alana düşen kuvvet)
40 Dinamik Viskozite (h) Tek tek tabakaların birbirine göre hareketini frenleyen kuvvete sıvıların iç sürtünmesi veya dinamik viskozitesi (mutlak viskozite) denir. Sıvının iki paralel yüzeyinin bağıl hareketi sırasında, birim alana düşen kuvvet “kayma gerilimi ()” ile “yüzeyler arasındaki hız gradyanı (D)” arasındaki orantı katsayısıdır. h =  /D h viskozite katsayısı  kayma gerilimi (birim alana düşen kuvvet) D kayma hızı (tabakalar arasındaki hız gradyanı)

41 41 Birimi ? cgs system (centimetre-gram-second): Uzunluk birimi olarak santimetrenin (cm), ağırlık birimi olarak gramın (g) ve zaman birimi olarak saniyenin (s) kullanıldığı metrik sistem. SI system (international system of units): SI, le Système international d'unités, Günümüzde en çok kullanılan metrik sistemdir. Uzunluk birimi olarak metre (m), ağırlık birimi olarak kilogram (kg) ve zaman birimi olarak saniye (s) kullanılır.

42 Birimi ? Viskozitenin birimi cgs sisteminde poise (P)’dır.
42 Birimi ? Viskozitenin birimi cgs sisteminde poise (P)’dır. Poise, dyn.cm-2.s veya g.cm-1.s-1 dir. Bunun yüzde biri olan centipoise (cP) daha çok kullanılmaktadır. Uluslar arası birim sistemi SI da ise Pascalsaniye (Pa.s)’dir. Daha çok miliPascalsaniye (mPa.s) tercih edilmektedir. 1 P = 100 cP 1 cp = 1 mPa.s 1 P = 0.1 Pa.s 1 Pa.s = 10 P 1 dyn = 1 g·cm/s² 1 N = kg.m/s² 1 Pa = 1 N/m²

43 Eczacılıkta kullanılan bazı sıvıların viskozitesi
43 Eczacılıkta kullanılan bazı sıvıların viskozitesi Sıvı Dinamik viskozite (mPa.s)/20oC Kloroform Su Etanol Zeytinyağı Hint yağı Gliserin 0.58 1.002 1.20 84.0 986.0 1490.0

44 44 Viskozite ölçümlerinde, ölçümün yapıldığı kayma hızı aralığı ve sıcaklık mutlaka belirtilmelidir. Bu bilgiler olmadan, ölçümün tekrarlanabilirliği olamaz. Kayma özellikle bir preparatın özel kaplara doldurulması, dökme, yayma, püskürtme, karıştırma, vb gibi fiziksel hareketlerde büyük önem taşır.

45 Kinematik Viskozite ()
45 Kinematik Viskozite () Dinamik viskozitenin (h), aynı sıcaklıkta akışkanın yoğunluğuna () bölünmesi ile elde edilir. Birimi m2s-1 cm2s-1 Stokes (St) = 10-4m2s-1 centistokes (cSt) = 10-6m2s-1 Kinematik viskozite yerçekimi kuvvetini göz önüne alır Suyun 20oC’deki kinematik viskozitesi yaklaşık 1 cSt’dur.  = h / 

46 46 Akıcılık (f) Viskozitenin tersi olup, şu eşitlikle ifade edilir. f = 1 / h

47 Viskozite & Sıcaklık Genellikle, sıcaklık arttıkça, viskozite düşer.
47 Viskozite & Sıcaklık Genellikle, sıcaklık arttıkça, viskozite düşer. Sıcaklıkla sıvıların viskozitesi arasındaki ilişki “Arrhenius eşitliği”nin benzeri olan bir eşitlikle ifade edilir. = AeEv/RT A sıvının molekül ağırlığına ve molar hacmine bağlı sabit Ev aktivasyon enerjisi (moleküller arasındaki akışı başlatmak için gerekli) R gaz sabiti (1.987 cal/mol) T mutlak sıcaklık (K) Akıcılık sıcaklık ile artar. Bu nedenle viskozite ölçümleri sabit bir sıcaklıkta yapılmalıdır

48 48 AKIŞ MODELLERİ

49 Newton, sıvıları akış özelliklerine göre iki sınıfa ayırmıştır:
49 Newton, sıvıları akış özelliklerine göre iki sınıfa ayırmıştır: Newton akış Newton olmayan akış Plastik akış (ideal bingham akış) Psödoplastik akış Dilatan akış Tiksotropi bazı kaynaklarda ayrı bir akış tipi olarak değerlendirilmektedir. Burada tiksotropi, akış tiplerinin zamanla değişmesi olarak değerlendirilmiştir.

50 50 Newton Akış Kayma hızı ile kayma geriliminin doğrusal bir şekilde artması nedeniyle viskozitenin aynı şartlar altında, daima sabit olduğu akış tipidir. Bu akış tipinde viskozite kayma hızından bağımsızdır. Gerçek çözeltiler ve ideal viskoz sıvılar bu tip akış gösterirler. Bu sıvılar Newton sıvılar adını alır. Örnek: su mineral yağ sıvı silikon saf çözücüler…

51 51 Newton Akış