Neoplastik pirimidin metabolizması

... konulu sunumlar: "Neoplastik pirimidin metabolizması"— Sunum transkripti:

1

2 Neoplastik pirimidin metabolizması
Pirimidin de nova sentezi ve kurtarma yolağında görevli hız sınırlayıcı enzimlerin aktiviteleri ↑ Carbamoyl-phosphate synthetase II UDP kinaz CTP sentetaz Ribonükleotid redüktaz ******************************** Deoxycytidine kinase Thymidine kinase Uridine-Cytidine kinase Üridin fosforilaz Üridin kinase Cytidine kinase Pirimidin degredasyonunda görevli enzimlerin aktiviteleri ↓ Dihydrothymine dehydrogenase } Denova sentez } Salvage Pathway

3 } } Salvage Pathway

4 Carbamoyl-phosphate synthetase II multienzim kompleksi denova pirimidin sentezinde görevli hız-sınırlayıcı enzim Neoplastik gelişimde proliferasyona korele olarak aktivitesi artar. UMP sentez prosesinde Multienzim kompleksinin diğer kompenetleri olan Aspartat korbomoil transferaz Dihidroorotaz Oratat fosforibozil transferaz Orotodin 5-monofosfat dekarboksilaz Aktivitelerinde de artışın gözlemlendiği çalışmalar mevcuttur. Dihidroorotat dehidrogenaz pattern değildir.

5 UDP kinaz aktivitesinin de yine proliferasyon hızına paralel olarak artmaktadır
UDP kinaz, CTP sentezinde hız sınırlayıcı enzim CTP sentetazın substratı olan UTP yi oluşturur. CTP sentetaz aktivitesi tümör transformasyonu veya ilerlemesine paralel olarak aktivitesinde artış gözlemlenir.

6 Ribonükleotid redüktaz
(CDP redüktaz burada örnek olarak verilmiştir.) aktiviteside normal karaciğer hücresinde 23 pmd/hr/mg protein iken yavaş ilerleyen hapatoma da kat aktivitesi artarken, hızlı ilerleyen hepatomlarda kat daha fazla aktivite gösterdiği yayınlanmıştır.

7 Kurtarıcı metabolik pirimidin sentezi yolağında görevli hız sınırlayıcı enzimlerinde, neoplastik gelişimde aktiviteleri proliferasyon hızına paralel olarak artar uridine-cytidine kinase da yine yavaş gelişen hepatomada 2-3 kat hızlı gelişen hapatomada ise 5-6 kat aktivitesinde artış gösterdiği belirtilmektedir. dTMP CTP UMP

8 Neoplastik pürin metabolizması
DE NOVA sentez KURTARICI yolak DEGREDASYON yolağı Yine burada sıralanan metabolizmalar tıpkı pirimidin metabolizmasında olduğu gibi sentez neoplastik oluşumla artarken degredasyon baskılanır.

9

10

11 IMP sentezinde değişim
Amidophosphoribosyltransferase Formylglycinamidine ribonucleotide synthetase. Denova sentezde görevli bu enzimlerin aktiviteleri ve expresyonları neoplastik gelişime ve proliferasyona paralel olarak artmaktadır. 5'-nucleotidase,inosine phosphorylase, xanthine oxidase, uricase gibi degradatif enzim aktiviteleri ve ifadelenmeleri azalmaktadır.

12 IMP den Guanilat sentezindeki değişimler
GMP sentetaz da yine neoplastik gelişimde ifadelenmesi ve aktivitesi artan enzimdir. Yine bu metabolizmadaki artış DNA ve RNA polimeraz enzimlerininde aktivatörü olarak nükleik asit sentezini hızlandırırlar.

13 GTP dGTP, DNA ve RNA polimeraz substratı
mRNA nın GTP-Bağımlı 5’ Cap formasyonunda ve small nRNA dönüşümünde görevli Mikrotübül polimerizasyonunda görevli cGMP sentezinde görevli Protein sentezinde görevli CTP sentetaz ve Adenilosüksinat sentetaz aktivatörü AMP deaminaz inhibitörü, Hücre içi GTP havuzunda azalmaya bağlı olarak AMP deaminazı deaktive ederek IMP sentezini artırır. Bir bakıma pürin degradasyonunu kontrol eder yani baskılar. Artan IMP konsantrasyonu proofreading mekanizmasını zayıflatır. Son olarak GTP Ribonükleotid redüktaz aktivatörüdür.

14 Denova Adenilat biyosentezinde neoplastik değişimler
adenylosuccinate synthetase ve adenylosuccinase (adenylosuccinate lyase) enzim aktivitelerinde de yine neoplastik gelişime paralel artış gözlemlenmektedir.

15 Pürin sentezi kurtarıcı yolak ve neoplastik gelişim ilişkisi
Normal hücrelerde kurtarıcı yolak, denova sentez yolağına nazaran kat daha etkili çalışır. (Km değerleri kurtarıcı matabolizma enzimlerinde PRPP için daha düşüktür. Genellikle Kurtarıcı yolaktaki enzimlerin aktiviteleri proliferasyonla değişirken (ARTARKEN) bu değişim denova sentezde hız sınırlayıcı enzimlerde ki değişime nazaran daha minordür.

16 Neoplastik gelişimde NÜKLEOTİT havuzu

17 Son olarak DNA Sentezi-Nükleotit metabolizması-neoplastik gelişime bakıldığında

18 Karbohidrat metabolizması
Kanser hücrelerinde, hücre içersine glukoz alımı (Glut-1) artmaktadır. Kanser hücrelerinde glikoliz hızı yükselir. Kanser hücrelerinde laktat üretimi de yükselir. Kanser doku/hücreleri hipoksik koşullara maruzdur. Glikoliz metabolizması da hız sınırlayıcı anahtar enzimler ki Hekzokinaz, Glukokinaz Fosfofruktokinaz Pirüvat kinaz tarafından kontrol edilir Aynı zamanda Gliseraldehit fosfat dehidrogenazda laktat metabolizmasını daha doğrusu anaerobik glikolizi dolaylı yoldan kontrol eden anahtar enzimdir.

19

20

21

22 it is possible that the decrease in triphosphate might contribute to an increase in pyruvate kinase activity and thus an increase in tumor glycolysis. Özellikle TTP pürivat kinazın inaktivatörüdür. H ve M olmak üzere iki formu bulunan laktat dehidrogenaz aktivitesine bakıldığında tümör hücre tiplerinde genelde M tipi LDH gözlenmektedir ve bu enzimin aktivitesi pürivat tarafından inhibe edilmediği için bu tip hücrelerde glikoliz hızı yüksektir. H tipi LDH pürivat inhibisyonuna hassastır.

23 Tümör hücre tipinde glikolizin temel amacı enerji elde etmek değil aynı zamanda fruktoz-6-fosfat ve gliseraldehit-3-fosfat gibi nükleotit denova biyosentezinde kullanılan öncülleri sentezlemektir. Ayrıca tümor hücreleri hipoksik koşullarda da hayatta kalırlar. Burada HİF-1 glikolitik enzimlerin gen regülasyonunda önemlidir.

24 Fruktoz 1,6 difosfataz AMP-sensitive formu yavaş ve hızlı çoğalan hepatoma hücre hattında izole edilimiş olup bu tip hücrelerde AMP konsantrasyonu yüksek olduğu için Fosfataz suprese edilir ve dolayısıyla glikoneogenez baskılanır.