FARMASÖTİK TEKNOLOJİ III FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI

FARMASÖTİK TEKNOLOJİ III FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI
ANADOLU ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI

FARMASÖTİK TEKNOLOJİ III dersinde;
Enjeksiyonluk Dozaj Şekilleri Hafta Göz, Kulak, Buruna Uygulanan Dozaj Şekilleri 2 Hafta Sterilizasyon Hafta Toz İlaçlar, Kapsüller Hafta İlaç Etkileşmeleri, Geçimsizlik 2 Hafta

FARMASÖTİK TEKNOLOJİ III dersi için;
Farmasötik Su İlaç Taşıyıcı Sistemler, Çözeltiler, Emülsiyonlar, Süspansiyonlar Temel Matematik Becerileri Anatomi Bilgileri Farmasötik Teknoloji III Uygulama Dersi

FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ANADOLU ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ
TANIM Enjeksiyonluk dozaj şekilleri = parenteral preparatlar, insan ve hayvanlara enjeksiyon, infüzyon ve implantasyon şeklinde uygulanan steril preparatlardır.

ENJEKSİYONLAR İNFÜZYONLAR İMPLANTASYON
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLAR Çözelti, emülsiyon veya süspansiyon şeklinde küçük hacimli steril preparatlardır. İNFÜZYONLAR Büyük hacimli, steril ve pirojensiz, sulu çözelti veya devamlı fazı su olan emülsiyon şeklinde preparatlardır. İMPLANTASYON Uzun ve devamlı etkisi istenen ilaçlar (hormonlar gibi) deri altına implante edilir ya da mikrokristaller halinde enjekte edilir.

ÜSTÜNLÜKLER Hızlı veriliş Çabuk ve tahmin edilebilir etki Tam biyoyararlanım Gastrointestinal sistemde karşılaşılabilecek problemlerin olmaması Hasta veya koma halindeki hastalarda güvenilir bir ilaç uygulaması

SAKINCALAR Hastaya ve üreticiye maliyeti Hasta rahatsızlığı ve ağrı Enjekte edildikten sonra ilacın geri alınamaması Enfeksiyon riski Uygulamada eğitimli personele ihtiyaç duyulması Partikül büyüklüğündeki sınırlama Sterilizasyon gerekliliği Kimyasal, mekaniksel ve mikrobiyal instabiliteye eğilim Karmaşık üretim prosesleri Taşınması zor ve kırılgan paketleme

VERİLİŞ YOLLARI İntradermal veya intrakütan, (i.c., deri arasına) Subkütan, (s.c., deri altına) İntramusküler, (i.m., kas içine) İntravenöz, (i.v., damar içine) Özel Uygulama Yolları İntratekal, (i.t., subaraknoit bölgeye)* İntraartiküler, (i.a., ekleme yapılan) İntrasisternal, (i.s., beynin arka ve alt kısmına) İntrakardiyak, (kalp içine) İntraoküler *Beyin omurilik zarının altına

VERİLİŞ YOLLARI Deri Arasına Enjeksiyon (i.c.) İntrakutan veya İntradermal Enjeksiyon Stratum corneumun altındaki epidermise yapılır Sol kolun üst tarafı bu tip enjeksiyonlar için uygundur Enjekte edilen hacim mL Sistemik etki sağlanmaz Genellikle alerji ve teşhis testleri için kullanılır

VERİLİŞ YOLLARI Deri Altına Enjeksiyon (s.c.) Subkutan Enjeksiyon Dermise yapılan enjeksiyonlar Enjekte edilen hacim 2 mL’yi geçmemeli pH ayarı yapılmalı Aşılar, epinefrin ve insülin enjeksiyonları Damarların kullanılamadığı durumlarda ve dehidrate çocuklarda, dekstroz ve elektrolit gibi büyük hacimli çözeltiler bu yolla verilebilir

VERİLİŞ YOLLARI Kas İçine Enjeksiyon (i.m.) İntramüsküler Enjeksiyon Kalça ve omuz kası tercih edilir Enjekte edilen hacim 2 mL’yi nadiren geçer; ancak, 5 mL’yi hiçbir zaman geçmemelidir Yağlı ve sulu çözeltiler, süspansiyonlar ve emülsiyonlar kas içine verilebilir Uzun etki sağlanabilir

VERİLİŞ YOLLARI Damar İçine Enjeksiyon (i.v.) İntravenöz Enjeksiyon Doğrudan damar içine yapılan enjeksiyon Kolun iç ön kısmındaki median basilic vena bu enjeksiyon için uygun Enjekte edilecek miktar 1 mL-1000 mL I.V. olarak verilecek büyük hacimli çözeltiler pirojensiz olmalı

VERİLİŞ YOLLARI Ekleme Yapılan Enjeksiyon (i.a.) İntra-artiküler Enjeksiyon Lokal etki sağlamak amacıyla tahriş olmuş veya tedavisi gereken eklemlere yapılan enjeksiyon Kortikosteroit ilaçlar

VERİLİŞ YOLLARI Subaraknoit Bölgeye Enjeksiyon (i.t.) İntratekal Enjeksiyon Omuriliği çevreleyen zarlar; dura mater, araknoit ve pia mater Araknoit ile pia mater arasındaki bölge subaraknoit Beyin omurilik sıvısı bu bölgede Enjeksiyon, subaraknoit bölgenin en geniş olduğu 3-4 veya 4-5 lomber vertebra arasına yapılır Enjeksiyon yapmak zor Enjeksiyon hacmi 10 mL’yi geçmemeli

VERİLİŞ YOLLARI Subaraknoit Bölgeye Enjeksiyon (i.t.) İntratekal Enjeksiyon

VERİLİŞ YOLLARI Beynin Arka ve Alt Kısmına Enjeksiyon (i.s.) İntrasisternal Enjeksiyon Kalp İçine Enjeksiyon İntrakardiyak Enjeksiyon Retina İçine Enjeksiyon İntraoküler Enjeksiyon

INTRAVENÖZ (i.v.) ENJEKSİYONUN KULLANIMINDAKİ ARTIŞIN NEDENLERİ Yeni ve daha iyi parenteral veriliş teknikleri İntravenöz lipitler, aminoasitler ve eser metaller gibi beslenme tedavisinin yeni formları i.v. tedavi alan yatan hastalarda multipl ilaçların eşzamanlı veriliş ihtiyacı Evde parenteral tedavi verilişi Sadece parenteral yol ile verilebilen ilaç sayısındaki artış

FORMÜLASYON Dikkate alınması gereken konular: Etkin maddenin fiziksel ve kimyasal özellikleri Etkin maddenin çözündürüleceği, süspande edileceği veya emülsiyon halinde hazırlanacağı çözücü ve yardımcı çözücüler İlave edilecek yardımcı maddeler

FORMÜLASYON Etkin Maddenin Fiziksel ve Kimyasal Özellikleri Enjeksiyonluk bir preparat hazırlanırken etkin maddenin; partikül büyüklüğü, tuz, ester, hidrat ve diğer kimyasal şekilleri, kristal veya amorf yapısı, çözünürlüğü ortamın pH’sı önemli faktörlerdir.

FORMÜLASYON Etkin Maddenin Fiziksel ve Kimyasal Özellikleri Bir etkin maddenin fiziksel ve kimyasal verileri şu incelemelerle elde edilebilir; Moleküler yapı ve ağırlık Erime derecesi Termal profil Partikül büyüklüğü ve şekli Higroskopik potansiyel İyonizasyon sabiti Işık sabitesi Optikal aktivite pH çözünürlük profili pH stabilite profili Polimorfizm potansiyeli Solvat oluşumu

FORMÜLASYON Etkin Maddenin Çözündürüleceği, Süspande Edileceği veya Emülsiyon Halinde Hazırlanacağı Çözücü ve Yardımcı Çözücüler Enjeksiyonluk bir preparat hazırlanırken etkin ve yardımcı maddelerin, “enjeksiyonluk su” veya uygun steril susuz bir sıvıda veya bunların karışımında çözündürülmesi, süspande edilmesi veya emülsiyon haline getirilmesi ile hazırlanırlar.

FORMÜLASYON Etkin Maddenin Çözündürüleceği, Süspande Edileceği veya Emülsiyon Halinde Hazırlanacağı Çözücü ve Yardımcı Çözücüler Steril preparatlarda en yaygın kullanılan çözücü “enjeksiyonluk su” dur. Nasıl hazırlanır? Distilasyon veya tersine ozmos ile hazırlanan saf sudur. İçme suyundan hareketle hazırlanır. Bakteriyel endotoksin limiti 0.25 IU/mL’yi geçemez.

FORMÜLASYON Etkin Maddenin Çözündürüleceği, Süspande Edileceği veya Emülsiyon Halinde Hazırlanacağı Çözücü ve Yardımcı Çözücüler Bazı durumlarda çözünmüş havadan veya karbondioksitten arındırılmış su kullanılması istenir. Nasıl hazırlanır? Taze hazırlanmış enjeksiyonluk su mümkün olduğunca hava ile teması engellenmiş bir şekilde en az on dakika kaynatılır, soğutulur ve otoklavda sterilize edilerek kullanılır.

FORMÜLASYON Etkin Maddenin Çözündürüleceği, Süspande Edileceği veya Emülsiyon Halinde Hazırlanacağı Çözücü ve Yardımcı Çözücüler Formülasyonda etkin maddenin çözünürlük sorunu veya su ile bozunma ihtimali varsa, çözücü olarak su kullanılmaz; susuz çözücüler kullanılır.

FORMÜLASYON Etkin Maddenin Çözündürüleceği, Süspande Edileceği veya Emülsiyon Halinde Hazırlanacağı Çözücü ve Yardımcı Çözücüler Susuz çözücülerin; tahriş edici olmamaları kararlı olmaları toksik ve yan etki göstermemesi farmakolojik etki göstermemesi formüldeki diğer maddelerle geçimli olmaları istenir

FORMÜLASYON Etkin Maddenin Çözündürüleceği, Süspande Edileceği veya Emülsiyon Halinde Hazırlanacağı Çözücü ve Yardımcı Çözücüler Susuz çözücüler, su ile karışabilen ve karışamayan olarak ikiye ayrılır. Su ile karışabilen çözücüler Su ile karışmayan çözücüler Dioksanlar Dimetil asetamit Butilen glikol Propilen glikol Polietilen glikol 400 ve 600 Gliserin Alkol Sıvı yağlar Etil oleat İzopropil miristat Benzil benzoat

FORMÜLASYON Etkin Maddenin Çözündürüleceği, Süspande Edileceği veya Emülsiyon Halinde Hazırlanacağı Çözücü ve Yardımcı Çözücüler Sıvı yağlar polar olmayan maddeler için iyi bir çözücüdür. Başlıca, pamuk, mısır, susam, araşit ve badem yağları kullanılır. Yağlar farmakopelerde öngörülen testlere ve standartlara uygun olmalıdır.

FORMÜLASYON Etkin Maddenin Çözündürüleceği, Süspande Edileceği veya Emülsiyon Halinde Hazırlanacağı Çözücü ve Yardımcı Çözücüler Bu testlerin başlıcaları; Asitlik derecesi İyot ve sabunlaşma indeksleri Mineral yağ aranması* Ayrıca, dansite, viskozite, polarite gibi fiziksel özellikler ve toksisitesi bilinmelidir. *Mineral yağlar vucutta metabolize olmadıkları için enjeksiyonluk preparatlarda bulunmaları istenmez.

FORMÜLASYON İlave Edilecek Yardımcı Maddeler Antioksidan, redüktör ve şelat oluşturan maddeler Antimikrobiyal maddeler pH ayarı ve tampon çözeltiler İzotoni ayarı için maddeler Yüzey etkin maddeler Koruyucu maddeler

FORMÜLASYON İlave Edilecek Yardımcı Maddeler kararlılık ve sterilitenin devamlılığını sağlamak fizyolojik aktiviteyi arttırmak izotoniyi ayarlamak için, ilacın özellikleri preparatın tipi preparatın hacmi veriliş yolu dikkate alınarak yardımcı maddelerden gerekenler ilave edilir.

FORMÜLASYON İlave Edilecek Yardımcı Maddeler Antioksidan, antimikrobiyal ve pH ayarlayıcı maddeler; İnfüzyonlar İntratekal Peridural İntrasisternal Subkutan İntradermal İntraoküler enjeksiyonlarda toksik etkiye neden olmamak için kullanılmaz. ! Enjeksiyonluk preparatlara renklendirmek için renk maddesi ilave edilmez.

FORMÜLASYON İlave Edilecek Yardımcı Maddeler Antioksidan, Redüktör ve Şelat Oluşturan Maddeler Etkin maddenin oksidasyonunu veya redüksiyonunu engellemek için kullanılır. Oksidasyonu engellemenin bir diğer yolu ortamdaki havayı inert bir gaz ile değiştirerek uzaklaştırmaktır.

FORMÜLASYON İlave Edilecek Yardımcı Maddeler Antioksidan, Redüktör ve Şelat Oluşturan Maddeler Herhangi bir nedenle ortamda bulunan ağır metaller çok düşük konsantrasyonda olsalar bile oksidasyonu hızlandırabilirler. Bu yüzden bu maddeleri tutan şelat yapıcı maddeler kullanılır. Etilendiamintetraasetik asit (EDTA) (% ) Disodyum EDTA Kalsiyum EDTA Sitrik asit ve tartarik asit

FORMÜLASYON İlave Edilecek Yardımcı Maddeler Antioksidan, Redüktör ve Şelat Oluşturan Maddeler Antioksidan madde Askorbik asit % Sistein % Monotiyogliserol % Sodyum bisülfit % Sodyum metabisülfit % Tokoferoller % Enjeksiyonluk dozaj şekillerinde kullanılan antioksidan maddeler ve kullanılma konsantrasyonları

FORMÜLASYON İlave Edilecek Yardımcı Maddeler Antimikrobiyal Maddeler Genel olarak çok dozlu enjeksiyonlarda kullanılır. Böylece herbir doz çekilirken mikroorganizma bulaşma ihtimaline karşı önlem alınmış olur. Aseptik şartlarda hazırlanan ve hazırlandıktan sonra sterilize edilemeyen enjeksiyonluk sulu preparatlarda da kullanılır.

FORMÜLASYON İlave Edilecek Yardımcı Maddeler Antimikrobiyal Maddeler İnfüzyon preparatlarına hiçbir zaman antimikrobiyal madde ilave edilmez. Hacim fazla olduğu için hastaya toksik bir doz verilmiş olur. 15 mL’yi geçen tek dozluk enjeksiyonlara antimikrobiyal madde ilave edilmez.

FORMÜLASYON İlave Edilecek Yardımcı Maddeler Antimikrobiyal Maddeler Kullanılan antimikrobiyal maddeler; Etkin madde ve yardımcı maddelerle geçimli olmalı İlacın tedavi değerini değiştirmemeli Kullanıldığı konsantrasyonda toksik olmamalı Kauçuk tıpalar tarafından çok az absorbe edilmeli Ambalaj malzemesi ile geçimli olmalı Bulanıklık yapmamalı

FORMÜLASYON İlave Edilecek Yardımcı Maddeler Antimikrobiyal Maddeler Antimikrobiyal madde Benzalkonyum klorür %0.01 Benzil alkol %1-2 Klor butanol %0.5 Butil p-hidroksibenzoat %0.015 Metil p-hidroksibenzoat %0.2 Propil p-hidroksibenzoat %0.2 Fenol %0.5 Enjeksiyonluk dozaj şekillerinde kullanılan antimikrobiyal maddeler ve kullanılma konsantrasyonları

FORMÜLASYON İlave Edilecek Yardımcı Maddeler pH Ayarı ve Tampon Çözeltiler Kuvvetli asit veya alkali özellikteki çözeltiler enjekte edildikleri bölgede tahribata neden olurlar. Enjeksiyonluk dozaj şeklinin uygun bir tampon sistem kullanılarak pH’sının ayarlanması istenir. İntraoküler, intrakardiyak ve beyin-omurilik sıvısına enjekte edilecek preparatlarda tampon sistem kullanılmaz.

FORMÜLASYON İlave Edilecek Yardımcı Maddeler pH Ayarı ve Tampon Çözeltiler Enjeksiyonluk dozaj şekillerinde pH ayarı nedenleri; ilacın kararlılığını arttırmak enjeksiyon bölgesindeki ızdırap, tasriş ve doku tahribatını önlemek mikroorganizmaların üremesini engellemek fizyolojik aktiviteyi arttırmak

FORMÜLASYON İlave Edilecek Yardımcı Maddeler pH Ayarı ve Tampon Çözeltiler Enjeksiyonluk dozaj şeklinin pH’sı başlangıçtaki pH’dan farklı ise ilaç bozulmuş olabilir. pH’nın değişme nedenleri, ilacın bozulması, cam veya plastik kaplardan ve tıpalardan preparata geçebilecek maddelerdir. İlaç dayanıklı olduğu pH’nın dışında bozuluyorsa tampon çözeltiler kullanılır. Dikkat edilmesi gereken tampon çözeltinin ilaçla geçimli olmasıdır.

FORMÜLASYON İlave Edilecek Yardımcı Maddeler pH Ayarı ve Tampon Çözeltiler Kullanılan tampon sistemler genellikle, zayıf bir asit ve zayıf asidin tuzu veya zayıf bir baz ve zayıf bazın tuzundan oluşur. Asetat, fosfat ve sitrat tampon tuzları Borat tuzları toksik olduğu için kullanılmazlar Tampon çözeltiler ile ilgili bilgiler farmakopelerde verilmiştir.

FORMÜLASYON İlave Edilecek Yardımcı Maddeler pH Ayarı ve Tampon Çözeltiler Kanın pH’sı arasındadır. Enjekte edilecek çözeltinin ağrı ve tahriş yapmaması için plazma ile aynı pH’da, yani izohidrik olması uygundur. Kanın tampon kapasitesi vardır. İntravenöz çözeltiler çok yavaş verildiğinde seyrelme çabuk olacağı için pH ayarı gerekmeyebilir. Öncelik, preparatın kararlılığıdır. Bu sebeple çözeltinin pH’sı, etkin maddenin dayanıklı olduğu pH’ya ayarlanır.

FORMÜLASYON İzotoni Ayarı Enjeksiyonluk çözeltilerin izotonik olmaları istenir. İzotonik çözelti, vucut sıvıları ile eş ozmotik basınç gösteren çözeltilerdir. İki farklı çözelti aynı ozmotik basıncı gösterse bile bu çözeltiler izotonik demek değildir. Bir çözeltinin izotonik olması için sadece vucut sıvıları (kan sıvısı, göz yaşı vb.) ile eş ozmotik basınç göstermesi gerekir. Bazı çözeltiler izo-ozmotik olmasına rağmen izotonik olmayabilir.

FORMÜLASYON İzotoni Ayarı ozmolarite: bir çözelti içindeki partiküllerin molaritelerinin toplamı molarite: bir litre çözeltide çözünmüş olan maddenin mol sayısıdır. izo: aynı ozmotik: ozmolarite izo-ozmotik: aynı ozmolaritedeki çözeltiler toni: basınç izotonik: aynı ozmotik basınca sahip çözeltiler

FORMÜLASYON İzotoni Ayarı %0.9 NaCl çözeltisi izotonik bir çözeltidir (kan ile aynı ozmotik basıncı gösterir). Borik asit çözeltisi, hem kan hem de göz yaşı ile izo-ozmotik olmasına rağmen sadece göz yaşı ile izotoniktir. Eritrositlerde hemoliz yapar.

FORMÜLASYON İzotoni Ayarı Vucut sıvısından veya %0.9 NaCl çözeltisinden daha düşük ozmotik basınç gösteren sıvılar hipotoniktir. Eritrosit hemolizi yapar. Vucut sıvısından daha yüksek ozmotik basınç gösteren sıvılar hipertoniktir ve eritrositlerin büzülmesine neden olur.

FORMÜLASYON İzotoni Ayarı TONİSİTE Plazmoliz Hemoliz

FORMÜLASYON İzotoni Ayarı Özellikle çok düşük ozmotik basınç gösteren (hipotonik) çözeltilerin ozmotik basınç ayarı yapılır. Her enjeksiyonluk çözeltinin ozmotik basınç ayarı gerekmez; fakat, Büyük hacimli çözeltiler İntratekal Peridural İntrasisternal verilecek çözeltilerin mutlaka izotonik olması gerekir.

FORMÜLASYON İzotoni Ayarı Enjeksiyonluk çözeltilerin ozmotik basınç ayarı için inert ve toksik olmayan maddeler, başlıca sodyum klorür ve dekstroz kullanılır.

FORMÜLASYON İlave Edilecek Yardımcı Maddeler Yüzey Etkin Maddeler Suda çözünmeyen etkin maddelerin kolloidal dispersiyonunu hazırlamak için yüzey etkin maddelerden yararlanılır. Yüzey etkin maddeler, enjeksiyonluk süspansiyonlarda tozların ıslanmasını ve süspansiyonun iğneden rahatça geçebilmesini sağlamak için; emülsiyonlarda ise etkin maddeleri çözündürmek amacı ile kullanılır.

FORMÜLASYON İlave Edilecek Yardımcı Maddeler Yüzey Etkin Maddeler Kullanılan başlıca yüzey etkin maddeler ve kullanım oranları; Polioksietilen sorbitan monooleat % Sorbitan monooleat % Lesitin %

FORMÜLASYON İlave Edilecek Yardımcı Maddeler Koruyucu Maddeler Enjeksiyonluk formüllerin imalatı sırasında uygulanan işlemlerden dolayı (dondurmak, liyofilizasyon vb.) etkin maddenin aktivite kaybını önlemek için koruyucu madde ilave edilir. Ayrıca protein ve lipozom preparatlarında imalat sırasında, aktivite kaybını engellemek için kriyoprotektan* maddeler kullanılır. Örneğin lipozomların liyofilizasyonu için, formüle glikoz ve trehaloz gibi şekerler eklenir. *A cryoprotectant is a substance that is used to protect biological tissue from freezing damage (damage due to ice formation).

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER Donma noktası alçalması White-Vincent yöntemi Sodyum klorür ekivalanı yöntemi Miliekivalan (mEq) Grafik yöntemi

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER Donma Noktası Alçalması Ozmotik basıncı ölçmek için çözeltilerin buhar basıncı, kaynama noktası, donma noktası gibi koligatif özelliklerinden yararlanılır. Bunlar arasında en fazla kullanılan donma noktası tayin yöntemidir. Kanın ve göz yaşının donma noktasının -0.52oC olduğu kabul edilir. Bu sebeple, bir çözeltinin izotonik olabilmesi için donma noktası -0.52oC olmalıdır.

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER Donma Noktası Alçalması Maddelerin donma noktasını gösteren tablolar kitaplarda mevcuttur. Donma noktası bilinmeyen bir çözeltinin donma noktası Rault formülü ile bulunur. Bu formüle göre donma noktası hesaplanacak çözeltinin izotonik olması için ilave edilmesi gereken NaCl miktarı için ayrıca ikinci bir formül kullanılır.

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER Donma Noktası Alçalması Δ1 = n.k g.1000 M.L 1 Δ1 Δ2 X = 2

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER Donma Noktası Alçalması Δ1 = n.k g.1000 M.L RAULT FORMÜLÜ Δ1 suya göre çözeltinin D.N. Alçalması (100 mL için) k kriyoskopik orantı sabiti (su için 1.86) n maddenin iyon sayısı g maddenin ağırlığı (g) M maddenin molekül ağırlığı L çözelti hacmi (mL)

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER Donma Noktası Alçalması ! Eğer çözeltinin D.N. alçalması bilinmiyorsa önce onun bulunması gerekir. Δ1 Δ2 X = X çözeltinin izotonik olması için ilave edilecek NaCl miktarı (%g) Δ1 ilacın donma noktası Δ2 %1 lik NaCl çözeltisinin donma noktası (0.576)

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER Örnek: Kalsiyum klorür % 0.5 (a/h) Distile su y.m. Yukarıdaki formülden hareketle 300mL preparatın i.v. olarak uygulanabilmesi için gerekli hesaplamaları yapınız. Δ1 = 3 x = (hipotonik) 1.5 x 1000 x 300 0.52 – 0.251 0.576 X = = g NaCl 100 mL için 1.401 g NaCl 300 mL için Distile su y.m. 300 mL

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER Örnek: Kalsiyum klorür % 1.2 (a/h) Distile su y.m. Yukarıdaki formülden hareketle 300mL preparatın i.v. olarak uygulanabilmesi için gerekli hesaplamaları yapınız. Δ1 = 3 x = (hipertonik) 3.6 x 1000 x 300 NaCl eklenmesine gerek yoktur. Distile su y.m. 300 mL 3.6 g kalsiyum klorür distile su ile 300 mL’ye tamamlanır.

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER Soru: %1.7’lik lidokain hidroklorür (%1’lik çözeltinin donma noktası alçalması 0.130) çözeltisini izotonik yapmak için eklenmesi gereken % sodyum klorür miktarını hesaplayınız

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER White-Vincent Yöntemi White-Vincent yönteminde aşadağıdaki formül yardımıyla reçetedeki maddelerin miktarlarına göre, bunları izotonik çözelti haline getirmek için kullanılacak distile su miktarı bulunur ve gerekli miktara serum fizyolojik ile tamamlanır. V= W.Ev

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER White-Vincent Yöntemi V= W.Ev V Maddenin izotonik çözeltisini hazırlamak için formüle ilave edilecek distile su miktarı (mL) W Etkin madde miktarı (g) E Maddenin NaCl ekivalanı (1 g madde 100 mL suda çözündürüldüğünde meydana gelen ozmotik basınca eşit ozmotik basınç verecek NaCl miktarı ) v 1g NaCl'ün izotonik olması için gerekli su miktarı (111.1 mL)

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER White-Vincent Yöntemi Maddelerin E veya Ev değerleri tablolar halinde verilmiştir. Maddelerin Ev değerleri bilinmiyorsa maddenin NaCl ekivalanı ile çarpılarak hesaplanır.

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER White-Vincent Yöntemi Örnek Soru: Potasyum iyodür g (E değeri = 0.34) Sodyum iyodür g (E değeri = 0.39) Sodyum klorür k.m. Distile su k.m g 15 g izotonik çözelti hazırlayınız.

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER White-Vincent Yöntemi Potasyum iyodür Ev = x 0.34 = Sodyum iyodür Ev = x 0.39 = 10.0 g çözeltide g KI varsa 15.0 g çözeltide x = 0.06 g KI vardır. 10.0 g çözeltide g NaI varsa 15.0 g çözeltide x = g NaI vardır.

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER White-Vincent Yöntemi VKI = 0.06 x x 0.34 = mL distile suda 0.06 g KI çözündürüldüğünde çözelti izotonik olur VNaI = x x 0.39 = mL distile suda g NaI çözündürüldüğünde

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER White-Vincent Yöntemi Suyun yoğunluğu "1" olduğu için mL'leri "g" olarak alabiliriz. = g izotonik çözelti = g serum fizyolojik gereklidir.

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER White-Vincent Yöntemi g serum fizyolojik'te g NaCl varsa 8.019 g serum fizyolojik için x = g NaCl gereklidir. 8.019 g = g distile su = g toplam distile su

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER Sodyum Klorür Ekivalanı Yöntemi Maddelerin sodyum klorür ekivalanı; belli miktar sodyum klorür, belli bir hacim içerisinde çözündürüldüğünde oluşan çözeltinin ozmotik basıncına eş ozmotik basınç gösteren madde konsantrasyonudur. %1 lik KCl çözeltisinin ozmotik basıncı %0.76 lık NaCl çözeltisinin ozmotik basıncına eşittir.

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER Sodyum Klorür Ekivalanı Yöntemi % C x E = % NaCl miktarı 0.9 - % NaCl miktarı = Çözeltinin 100 mL'sini izotonik hale getirmek için gerekli NaCl miktarı

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER Sodyum Klorür Ekivalanı Yöntemi Örnek Soru: Prokain HCl 1.0 g (E= 0.21) Klorbutanol g (E= 0.24) NaCl k.m. Su k.m mL Yukarıdaki formüle göre izotonik çözelti hazırlamak için eklememiz gereken NaCl miktarını hesaplayınız. ! (% 2.0) (% 1.0)

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER Sodyum Klorür Ekivalanı Yöntemi 2.0 x 0.21 = 0.42 g Prokain HCl 1.0 x 0.24 = 0.24 g Klorbutanol = 0.66 g Formüldeki her iki etkin maddenin meydana getirdiği ozmotik basınç 0.66 g NaCl'ün yaptığı osmotik basınca eşittir.

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER Sodyum Klorür Ekivalanı Yöntemi İzotonik NaCl çözeltisinde % 0.9 NaCl vardır. Buna göre, = 0.24 g NaCl ilave edildiğinde 100 mL çözelti izotonik olacaktır. 50 mL çözelti için; 0.24 x 50/100 = 0.12 g NaCl gereklidir.

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER Sodyum Klorür Ekivalanı Yöntemi Örnek Soru: %1 lik potasyum klorür çözeltisini plazma ile izo-ozmotik yapacak NaCl miktarını hesaplayınız. %1 lik KCl çözeltisinin NaCl ekivalanı 0.76 olduğuna göre; Gerekli NaCl miktarı = 0.9 – (1.0 x 0.76) = 0.14 g dır.

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER Miliekivalan Yöntemi Elektrolit çözeltilerinin, enjeksiyonluk çözeltiler gibi izotonik olmaları gerekir. Elektrolit çözeltilerinde iyon sayısı ve iyonların taşıdığı yük önemlidir. Zira bu çözeltilerin elektrolit konsantrasyonunun a/h gibi fiziksel birimlerle ifade edilmesi iyon yapısı hakkında fikir vermez. Kanda elektrolitlerin konsantrasyonu miliekivalan değerlerle belirtilir. Dolayısıyla elektrolitlerin iyon yükü ve sayısı yani anyon ve katyonlar litrede miliekivalan (mEq/L) cinsinden ifade edilir.

İZOTONİK ÇÖZELTİ HAZIRLAMAK İÇİN KULLANILAN YÖNTEMLER Miliekivalan Yöntemi 1 mg Na+ hiçbir zaman 1 mg K+ yerini tutmaz. Fakat 1 mEq Na+, 1 mEq K+ yerini tutar. Plazmadaki anyon ve katyonların konsantrasyonu mg/100 mL olarak belirtilirse birbirini tutmaz. Plazmadaki anyon ve katyonlar dengededir. 7646 mg/100 mL anyon (155 mEq/L anyon) 361 mg/100 mL katyon (155 mEq/L katyon) Bu durumda elektrolit çözeltilerini izotonik yapmak için çözeltilerin iyonik konsantrasyonlarının hesaplanması gerekir.

Enjeksiyonluk dozaj şekilleri genel olarak çözelti, süspansiyon ve emülsiyon şeklinde olurlar. Ancak bazı şartlarda örneğin kararlılık söz konusu ise çözelti ve süspansiyonlar kuru toz halinde ambalajlanır.

Enjeksiyonluk preparatlar ambalajlarındaki fiziksel durumlarına göre aşağıdaki gibi sınıflandırılabilir; 1. Steril berrak çözeltiler (küçük hacimli veya büyük hacimli çözeltiler) 2. Steril tozlar veya steril ve konsantre sıvılar a. Kuru tozlar veya konsantre sıvılar: Uygun bir çözücü ilave edildikten sonra enjeksiyonluk çözelti olur. b. Katı ilaçla birlikte tampon, seyreltici veya diğer yardımcı maddeleri içeren kuru tozlar veya konsantre sıvılar: Uygun bir çözücüde çözündürülerek kullanılır.

Enjeksiyonluk preparatlar ambalajlarındaki fiziksel durumlarına göre aşağıdaki gibi sınıflandırılabilir; 3. Enjeksiyonluk steril süspansiyonlar a. Enjeksiyonluk steril süspansiyon b. Kuru tozlar: Etkin madde ve yardımcı maddeler kuru toz halindedir. Uygun bir sıvı ortamda süspande edilince steril süspansiyon oluşur. 4. Steril emülsiyonlar

ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİLER
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİLER Enjektabl ürünlerin en yaygını çözeltilerdir. Küçük hacimli (tek dozluk veya çok dozluk enjeksiyon) veya büyük hacimli (infüzyon) olabilirler. Berrak, renksiz ve partikül içermemelidirler. Genellikle sulu olmalarına karşın, bunlar suyun glikoller, alkol veya diğer susuz çözücüler ile karışımı da olabilir. Birçok enjektabl çözelti, bir etkin madde ve koruyucunun çözündürülmesi, pH ayarlanması, 0.22 mm membran filtre ile steril filtrasyon ve mümkünse final ürünün otoklavlanması ile hazırlanırlar.

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİLER Steril filtrasyon ve sonrasında aseptik doldurma, birçok ilacın ısıya hassas olmasından dolayı yaygındır. Isıya dayanıklı ilaç çözeltileri, dolumdan sonra daha iyi ürün ve ambalaj sterilitesini garantileyen otoklavlama ile sterilize edilebilirler. Parenteral çözeltiler steriliteyi sağlamak ve partiküler maddeleri çıkarmak için genellikle 0.22 mm’lik membran filtreden geçirilirler.

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİLER Tek ünite parenteral bir kap içine doldurulacak toplam sıvı hacmi, etiketteki dozu tam olarak içerecek olan hacimden tipik olarak büyüktür. Dolum hacmi, çözeltinin viskozitesine ve kap ve tıpada kalan çözeltiye bağlıdır. USP ilan edilen dozu vermeyi garanti etmek için gerekli olan, dolum dozunun hesaplanması için bir prosedür vermektedir. Bu aşırı hacimlerin bir tablosunu içerir ve genellikle etiket hacminin verilebilmesi için yeterliliktedir.

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİLER 1. Çok dozlu enjeksiyonlar 2. Büyük hacimli çözeltiler (infüzyonlar) a. Plazma hacmini tamamlayan çözeltiler Dekstranlar Normal insan serum albumini Plazma protein fraksiyonu b. Besleyici çözeltiler c. Elektrolit çözeltileri

ÇOK DOZLU ENJEKSİYONLAR
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ÇOK DOZLU ENJEKSİYONLAR Flakon da denir. Etkin maddenin antimikrobiyal etkisi yoksa, formülasyona antimikrobiyal madde ilave etmek gerekir.

BÜYÜK HACİMLİ ÇÖZELTİLER (İNFÜZYONLAR)
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ BÜYÜK HACİMLİ ÇÖZELTİLER (İNFÜZYONLAR) mL hacimlerinde olurlar. Steril, pirojensiz ve izotonik olmalı ve antimikrobiyal madde içermemelidir. Büyük hacimli çözeltiler; Plazma hacmini tamamlamak, Besleyici olarak (besleyici çözeltiler), Elektrolit dengesini düzeltmek (elektrolit çözeltileri), Doku dehidratasyonunu engellemek, Vücut sıvılarında mevcut bulunan toksik materyalleri dilüe etmek amacıyla kullanılırlar.

BÜYÜK HACİMLİ ÇÖZELTİLER
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ BÜYÜK HACİMLİ ÇÖZELTİLER PLAZMA HACMİNİ TAMAMLAYAN ÇÖZELTİLER İnsan plazma hacmi 4L kadardır. Plazma hacmini tamamlayan çözeltiler, kan kayıplarında nakil yapılana kadar durumu geçici olarak düzeltirler. Plazma yerini tutamayacaklarından hastaya plazma veya kan mutlaka verilmelidir. Yaygın olarak kullanılan örnekleri; Dekstranlar Normal insan serum albümini Plazma protein fraksiyonu

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ BÜYÜK HACİMLİ ÇÖZELTİLER PLAZMA HACMİNİ TAMAMLAYAN ÇÖZELTİLER Dekstranlar Şekerin (D-glikoz) bakteri suşları ile fermentasyonu sonucu oluşan yüksek MA’lı dekstranların hidrolizi ve fraksiyonlandırılması ile değişik MA’nda dekstranlar hazırlanır. Dekstran 40 MA %5 glikoz veya %0.9 NaCl enjeksiyonluk çöz. içinde %10 dekstran 40 çöz. Dekstran 70 MA %5 glikoz veya %0.9 NaCl enjeksiyonluk çöz. içinde %6 dekstran 70 çöz.

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ BÜYÜK HACİMLİ ÇÖZELTİLER PLAZMA HACMİNİ TAMAMLAYAN ÇÖZELTİLER Normal İnsan Serum Albümini Albümin bir plazma proteinidir. Plazmadaki yüksek su tutma kapasitesi ile kan hacmini korur, ayrıca ozmotik basıncın %80’ini sağlar. Şok ve kanamalarda geçici olarak kan hacmini tamamlar. Kan, plazma ve serumun fraksiyonlanması ile hazırlanır.

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ BÜYÜK HACİMLİ ÇÖZELTİLER PLAZMA HACMİNİ TAMAMLAYAN ÇÖZELTİLER Plazma Protein Fraksiyonu Kan, plazma ve serumun fraksiyonlanması sonucu elde edilen albümin ve globülinlerden oluşur. Litrede mEq olarak, Na, K ve Cl iyonları içerir. İyi bir protein kaynağı olduğu için İ.V. beslenmede kullanılır.

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ BÜYÜK HACİMLİ ÇÖZELTİLER BESLEYİCİ ÇÖZELTİLER Protein, amino asit, yağ (ayçiçeği ve soya yağı), glikoz, elektrolit ve vitaminler içeren çözeltilerdir. En fazla %5 glikoz kullanılır. Sterilizasyon sırasında renk değiştirdiği için filtrasyonla sterilizasyon yapılır. Glikoz ve Nacl Enjeksiyonluk Çözeltisi Eşit hacimde %5’lik glikoz ve %0.9’luk NaCl çöz. karışımı. Besleyici amaçla ayrıca fruktoz çöz., fruktoz+NaCl çöz., protein hidrolizatları kullanılabilir.

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ BÜYÜK HACİMLİ ÇÖZELTİLER ELEKTROLİT ÇÖZELTİLERİ Kanın elektrolit, asit ve baz dengesindeki değişmelerde ve kan hacmini düzeltmek için kullanılır. Na+ ozmotik basıncın sağlanmasında, K+ asit-baz dengesinde, Ca++ kanın pıhtılaşmasında önemli olan katyonlardır. Cl- ve HCO3- iyonları asit-baz dengesinin sağlanmasında rol oynar. Bu iyonların dengesinin bozulması hücre fonksiyonlarını bozar. Örn: Ringer enjeksiyonluk çöz. (USP 27), Laktatlı Ringer enjeksiyonluk çöz. (USP 27)

ENJEKSİYONLUK SÜSPANSİYONLAR
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK SÜSPANSİYONLAR Enjeksiyonluk bir süspansiyon i.m. ve s.c. yolla uygulanan izotonik ve steril bir preparattır. Parenteral bir süspansiyon; kolay dolum, katılaşma veya kekleşmesiz nakliye, raf ömrü boyunca iğne ucundan geçebilme özelliklerine sahip olmalıdır.

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK SÜSPANSİYONLAR FORMÜLASYON Etkin madde Flokül yapıcı maddeler Elektrolitler (Na, K, asetat ve sitrat iyonları vb.) Yüzey etkin maddeler (Tween, Pluronic F-68, Span vb.) Hidrofilik koloitler (CMC, MC, jelatin vb.)’dir. Antimikrobiyal madde, Sulu bir taşıyıcı Tampon veya tuz

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK SÜSPANSİYONLAR FORMÜLASYON Enjeksiyonluk süspansiyonların hazırlanması için iki temel yöntem kullanılır: 1. Aseptik şarlarda steril taşıyıcı ve steril maddelerin karıştırılması 2. Steril çözeltilerin karıştırılması ve steril kristal oluşturulması

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK SÜSPANSİYONLAR Parenteral süspansiyonun özelliklerini belirleyen parametreler şunlardır: Partikül Büyüklüğü ve Dağılımı Partikül büyüklüğünün hiçbir zaman 60 mm’yi geçmemesi istenir. Reolojik özellikler Akış özellikleri genellikle şırıngabilite ve enjektebiliteleri temel alınarak karakterize edilir. Bir süspansiyonun şırıngabilite ve enjektebilite özellikleri viskozite ve partikül özellikleri ile yakından ilişkilidir. Zeta potansiyeli Yüzey etkin maddelerin cinsi ve miktarı Partiküllerin ıslanabilirliği

ENJEKSİYONLUK TOZLAR Birçok ilaç, çözelti, süspansiyon veya emülsiyon formülasyonuna izin verecek sulu bir ortamda ya fiziksel ya da kimyasal olarak stabil değildir. Bunun yerine, ilaç kuru toz yani; verilişten önce su ilavesi ile yeniden oluşturulabilecek şekilde formüle edilir. Yeniden oluşturulan ürün genellikle sulu bir çözeltidir, bazen de sulu bir süspansiyon olabilir.

ENJEKSİYONLUK TOZLAR Enjektabl bir ürün olarak yeniden oluşturulacak kuru tozlar birkaç yöntemle hazırlanabilirler: 1. Ürün ufak şişeler içersine sıvı olarak doldurulması ve dondurularak kurutulması ile, 2. Aseptik kristalizasyonu takiben toz doldurulması ile, 3. Püskürterek kurutmayı takiben toz doldurulması ile, Enjeksiyonluk tozlarda içerik düzgünlüğü, bakteri endotoksini-pirojen testi farmakopelere göre yapılır.

ENJEKSİYONLUK TOZLAR LİYOFİLİZASYON Dondurarak Kurutma
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK TOZLAR LİYOFİLİZASYON Dondurarak Kurutma Steril tozun en yaygın formu, dondurarak kurutulmuş veya liyofilize tozdur. Isıya duyarlı olan, su varlığında çabuk bozunan maddelerin liyofilize enjeksiyonluk çözeltileri yeğlenir. Sulu çözelti (veya ender olarak sulu süspansiyon) halindeki katıların kurutulmaları için uygulanan yöntemlerden biridir. Dondurarak kurutma aleti olan liyofilizatörlerde yapılır.

ENJEKSİYONLUK TOZLAR LİYOFİLİZASYON Dondurarak Kurutma Aşamaları
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK TOZLAR LİYOFİLİZASYON Dondurarak Kurutma Aşamaları Birincil (Primer) Kurutma Kap içindeki doze edilmiş çözelti, dondurma ve kurutma odasında oC aralığındaki bir sıcaklıkta, çok hızlı dondurulur. Çözeltinin yüksekliği 1.5 cm’yi aşmamalıdır. Basınç, ürünün bu sıcaklıktaki buhar basıncından daha düşük bir basınca azaltılıp, ürüne sıcaklık uygulanır. Bu şartlar altında buzun süblimasyonu ile su çıkartılır. Birincil kurutma ile suyun %80 ile 90’ı uzaklaştırılır.

ENJEKSİYONLUK TOZLAR LİYOFİLİZASYON Dondurarak Kurutma Aşamaları
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK TOZLAR LİYOFİLİZASYON Dondurarak Kurutma Aşamaları İkincil (Sekonder) Kurutma Dondurma prosesi sırasında donmadan kalan fakat buna rağmen eriyik olarak yerleşip kalan az suyu çıkarmak için ilave bir kurutma gereklidir. Bu ikinci kurutma olarak isimlendirilir ve kısmen kurumuş katı fazdan suyun difüzyon ve desorpsiyon ile çıkarılmasından oluşur. İkincil kurutma ile nem içeriğinin %0.5’in altına inmesi sağlanabilir.

ENJEKSİYONLUK TOZLAR LİYOFİLİZASYON Dondurarak Kurutma
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK TOZLAR LİYOFİLİZASYON Dondurarak Kurutma Liyofilizasyon yöntemi ile kurutulmuş çözeltiler su ile temasta hemen ve kalıntısız çözünmelidirler. Bu özelliklerine rekonstitüsyon (derhal çözelti haline gelebilme) özelliği denir. Liyofilize enjeksiyonluk toz preparatların hazırlanmasında mannitol, glisin, trehaloz gibi liyoprotektan ve kriyoprotektan özelliği olan seyreltici maddeler kullanılır.

ENJEKSİYONLUK TOZLAR LİYOFİLİZASYON
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK TOZLAR LİYOFİLİZASYON Liyofilizasyonla Hazırlanan İlaç Şekillerine Örnekler Peptit-protein yapısındaki ilaçlar, Kan ürünleri, Biyolojik materyaller, Bakteri suşları, Aşılar, Serumlar

ENJEKSİYONLUK TOZLAR LİYOFİLİZASYON Avantajlar
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK TOZLAR LİYOFİLİZASYON Avantajlar Isıya hassas materyallere zarar vermekten sakınmak için, su düşük sıcaklıklarda uzaklaştırılabilir, Eğer dondurarak kurutma gerektiği şekilde yapılırsa, kurutulmuş ürün, tozun tam olarak rehidratasyonunu (veya yeniden oluşumu) hızlandırıp kolaylaştıracak yüksek spesifik yüzey alana sahip olacaktır, Dondurarak kurutulmuş dozaj formları ilacın küçük şişeler içerisine çözelti olarak doldurulmasına imkan verir.

ENJEKSİYONLUK TOZLAR LİYOFİLİZASYON Sakıncalar
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK TOZLAR LİYOFİLİZASYON Sakıncalar Bazı proteinler dondurma, dondurarak kurutma veya her ikisiyle de hasar görebilirler. Bu hasar formülasyonda koruyucu ajanların kullanımı ile sık sık azaltılabilse de, bu problem hala önemini korumaktadır. Katı haldeki bir ilacın stabilitesi genellikle fiziksel durumuna bağlıdır. Eğer dondurarak kurutma amorf bir katı üretiyorsa, ve amorf form stabil değilse, dondurarak kurutmadan sonra kabul edilebilir bir ürün sağlanamayacaktır. Dondurarak kurutma nispeten pahalı bir kurutma operasyonudur.

ENJEKSİYONLUK TOZLAR ASEPTİK KRİSTALİZASYON ve KURU TOZ DOLDURMA
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK TOZLAR ASEPTİK KRİSTALİZASYON ve KURU TOZ DOLDURMA Aseptik kristalizasyon esasen steril sulu süspansiyonların üretimi için kullanılır. Bu yöntem, genel olarak basit olmasının yanında partiler arası kristal yapısı ve büyüklüğü değişiklik gösterebilir. Ayrıca ilaç küçük şişeler içersine toz olarak doldurulduğundan dolum ağırlık tekdüzeliği, sıvı olarak doluma oranla daha düzensizdir.

ENJEKSİYONLUK TOZLAR PÜSKÜRTEREK KURUTMA
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK TOZLAR PÜSKÜRTEREK KURUTMA Püskürterek kurutma, dondurarak kurutmadan daha ekonomik olabilir. Fakat bu tekniğin kullanımında; çok büyük hacimlerdeki havanın steril filtrasyonu, püskürterek kurutucunun steril olarak hazır tutulması, püskürterek kurutucudan toz doldurma alanına tozun aseptik olarak transferi, yeterli kurutma sağlarken ürünün aşırı ısıtılmasını engellemek için kurutma şartlarının doğru olarak kontrol edilmesi gibi birçok zorluklar vardır.

ENJEKSİYONLUK EMÜLSİYONLAR
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK EMÜLSİYONLAR Emülsiyon diğeri içinde dağılmayan bir sıvının heterojen bir dispersiyonudur. Enjeksiyonluk emülsiyonlar, ilaç taşıyıcı olarak ve besleyici amaçla kalori kaynağı olarak kullanılırlar. Yağ fazı- su fazı ve yüzey etkin madde’den oluşurlar.

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK EMÜLSİYONLAR Yağlar, doğal kaynaklı trigliseritlerdir (soya, ay çiçeği ve pamuk yağları vb.) Yüzey etkin madde olarak lesitin, soya veya yumurta fosfolipitleri, Pluronic F-68 kullanılır. Sulu fazın izotonik olması için sorbitol, glikoz veya gliserin ilave edilir. İç faz damlacık büyüklüğünün mm olması istenir.

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK EMÜLSİYONLAR Enjeksiyonluk emülsiyonlar birkaç amaç için kullanılırlar: allerjenik esansların yağ içinde su emülsiyonları (subkütan olarak verilen), yağ içinde su uzatılmış salımlı depo preparatları (intramüsküler olarak verilen), su içinde yağ besleyici (gıda) emülsiyonları (intravenöz olarak verilen),

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK EMÜLSİYONLAR İntravenöz emülsiyonların popüleritesi artan bir sınıfı, yağ emülsiyonlarıdır. Yağ chylomicra denilen küçük damlacıklar şeklinde kan dolaşımı içinde taşınabilir. Chylomicra merkez çekirdeği trigliseritlerden ve dış tabakası fosfolipitlerden oluşan mm’lik kürelerdir. İntravenöz yağ emülsiyonlarında üst sınır %20 olmasına rağmen, genellikle %10 yağ içerirler. Bu emülsiyonlarla verilen trigliseritler hastaların parenteral beslenmesi sırasında zorunlu yağlı asitleri ve kalorileri sağlar.

ENJEKSİYONLUK PROTEİN FORMÜLASYONLARI
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK PROTEİN FORMÜLASYONLARI İlk biyoteknolojik olarak elde edilen terapötik ajan 1982’de Amerika’da FDA tarafından onaylanan insan insüliniydi (Humulin, Eli Lilly). Proteinlerin oluşum ve formülasyonlarındaki özel problemler proteinlerin yapısal organizasyonlarının hiyerarşisinden ortaya çıkmaktadır. Ana yapıya ilave olarak (amino asit zinciri), proteinler ikinci, üçüncü ve bazen kuarterner yapıya sahiptirler. Bu çok çeşitli yapının bozunması biyolojik aktivitenin kaybına neden olabilir.

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK PROTEİN FORMÜLASYONLARI Üretim süreçleri, geleneksel düşük molekül ağırlıklı ilaçlar için genellikle kritik değilken, protein formülasyonları için kritik olabilir. Örneğin bir protein çözeltisinin güçlü çalkalanması, köpürmeye, geniş bir hava-su arayüzeyi yani denatürasyon için harika bir bölge oluşumuna, agregasyona ve belki de proteinin çökmesine neden olabilir.

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK PROTEİN FORMÜLASYONLARI Oluşum sırasındaki diğer potansiyel kritik faktörler temperatür, pH, organik çözücülerin varlığı ve formülasyonun iyonik gücüdür. Proteinin doğal yapısının bozunması kimyasal instabiliteye de katkıda bulunabilir.

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK PROTEİN FORMÜLASYONLARI Enjeksiyonluk protein formülasyonlarında, formülasyona stabiliteyi sağlamak için ilave proteinler (albümin, bazı amino asitler) ve yüzey etkin maddeler ilave edilebilir. Ayrıca proteinler uygun bir polimere bağlanarak formülasyonları hazırlanırsa stabilite artar.

ENJEKSİYONLUK KONTROLLÜ SALIM SİSTEMLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ENJEKSİYONLUK KONTROLLÜ SALIM SİSTEMLERİ Bunlar uzatılmış ve kontrollü salım yapan parenteral dozaj formlarını içerir. Bu taşıyıcı sistemler nanopartikülleri, mikropartikülleri, eritrositleri, polimer ilaç konjugatları, lipozomları, niozomları, polimer miselleri ve emülsiyonları içerir. Bu sistemlerle: Etkin maddelerin spesifik hedef bölge veya organa seçici dağıtımı sağlanır İlaç etki süresi arttırılır İstenmeyen yan etkiler ve ters reaksiyonlar azalır.

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİNİN AMBALAJLANMASI
Parenteral ambalaj olarak cam ampul, küçük ve büyük hacimli plastik torba ve şişeler, cam ve plastik enjektörler ve enjektör-küçük şişe bileşimi kullanılır. Çok dozluk kaplar (flakon) maksimum 30 mL büyük hacimli kaplar, ağzı tıpalı cam şişe veya plastik torbalardan oluşur. Plastik kaplar polivinil klorür, poliester ve poliolefin’den hazırlanır.

Ürünle direkt temasta bulunan yaygın taşıyıcı bileşenler cam, kauçuk, plastik ve paslanmaz çeliğin (iğneler) değişik tiplerini içerir ve bunların hepsi ilaçla tepkimeye girebilir. Bir kap seçildiğinde mikrobiyolojik temizlik bakımı, ürün stabilitesi, ürün operasyonlarına ve denetimlerine uyumluluk, kırılma ve sızdırmaya direnç ve klinik kullanım uygunluğu faktörleri açısından değerlendirilmelidir. Son yıllarda, klinik uygunluk ve birim doz hastane tercihi, IV sıvılar için disposable enjektörlerde ambalajlanan ürünlerde artışla sonuçlanmıştır.

İğnesiz enjektörler (jet enjektörler) Sıvı veya toz ilaç, basınçlı gazla yüksek hızda itilince s.c., i.d. veya i.m. geçiş sağlanır.

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİNDE KALİTE KONTROL
Kalite kontrol başlıca üç alanda yapılır: a) Ham madde, çözücüler, cam veya plastik kaplarda, b) İmalat sırasında, c) Bitmiş üründe

ÜRETİM Üretim prosesleri İyi İmalat Uygulamaları’nda (Good Manufacturing Practice) yer almaktadır. Parenteral preparatların sterilizasyonu için sterilizasyon yöntemleri takip edilir. Bir parenteral preparatta oksidasyondan kaynaklanan bir kötüleşme eğilimi meydana geldiğinde, doldurma operasyonu nitrojen gibi uygun bir inert gaz atmosferinde gerçekleştirilebilir ve kap içersindeki hava bu gaz vasıtasıyla yer değiştirir. Üretim boyunca, ana prosedürler valide edilmelidir. Bunlar her bir üretim aşamasının etkililiğini garanti için planlanmalıdır.

ÜRETİM Parenteral preparatların, üretim sırasında proses içi kontroller, çevresel şartları (özellikle partiküler ve mikrobiyal kontaminasyonla ilgili olarak), pirojenleri (LAL testinin kullanımının sağlayacağı avantajı), pH ve çözeltinin berraklığı, partiküler maddenin olmaması ve kabın bütünlüğü (sızıntı olmaması gibi) konularda izlenmesini içermelidir.

ÜRETİM Dispersiyonların kontrolleri için disperse edilen fazın partikül büyüklüğünü, injeksiyonluk tozlar için içerik ve kütle tekdüzeliğini ve bir çözelti veya süspansiyonun yeniden oluşumunun kolaylığını içermelidir. Koruyucular veya diğer ilavelerin varlığında, bunlar etkili bir yöntem seçilerek miktarları tayin edilmelidir.

BİTMİŞ ÜRÜNDE YAPILAN KALİTE KONTROL ÇALIŞMALARI
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ BİTMİŞ ÜRÜNDE YAPILAN KALİTE KONTROL ÇALIŞMALARI Doğru ilacın kullanılıp kullanılmadığını, Etikette belirtilen miktarın doğru olup olmadığını, Kabın kapatılma kontrolünü, Sızdırma testini, Berraklık ve partikül tayinini, Sterilite testini, Pirojenite testini içermelidir.

PARTİKÜL KONTROLÜ Değişik yöntemlerle yapılabilir;
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ PARTİKÜL KONTROLÜ Değişik yöntemlerle yapılabilir; a) Işık altında gözle veya aletle kontrol b) Mikroskopta partikül sayma testi

KAPANMA ve SIZDIRMA KONTROLÜ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ KAPANMA ve SIZDIRMA KONTROLÜ Ampuller boya çözeltisine daldırılır ve en az 15 dakika vakum uygulanır.

KARARLILIK Kararlılık çalışmalarına başlamadan önce, kimyasal ve biyolojik aktiviteyi ölçmek için kararlılık belirleyici yöntemi valide etmek zorunludur ve kabul etme kriterleri tanıtılmalıdır. Kararlılık örnekleri hazırlanmadan önce, kullanılacak yöntemleri, saklama şartlarını ve örnekleme aralıklarını içeren detaylı bir protokol geliştirilmesine özel önem verilmelidir.

PARENTERAL SÜSPANSİYONLARDA KARARLILIK
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ PARENTERAL SÜSPANSİYONLARDA KARARLILIK Steril süspansiyonlar fiziksel kararlılık ile değişebilirler. Süspansiyonlar için fiziksel kararlılık nedenlerinin örnekleri; a) Kekleşmenin neden olduğu, zayıf yeniden süspande edilebilirlik, b) Partikül boyut dağılımındaki değişiklikler, özellikle büyük ilaç kristallerinin gelişimi ki yetersiz şırıngabiliteye neden olabilir ve c) Polimorfik değişimler ki dissolüsyon karakteristiklerinde ve buna bağlı olarak ilaç biyoyararlanımında değişimlerle sonuçlanabilir.

PARENTERAL EMÜLSİYONLARDA KARARLILIK
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ PARENTERAL EMÜLSİYONLARDA KARARLILIK Parenteral emülsiyonlar için, formülasyon araştırmacıları özellikle yağ fazın partikül boyut dağılımındaki değişiklikleri dikkate almalıdırlar. Damlacık birleşmesi damlacık boyutunda artışla sonuçlanır. Genel kural ortalama damlacık boyutunun 1 mm’den küçük olmasıdır. Damlacık boyutları 6 mm’den büyük olduğunda ters etkilere neden olabilir.

STERİLİZASYON YÖNTEMLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ STERİLİZASYON YÖNTEMLERİ USP’de beş sterilizasyon yöntemi tanımlanır: Buhar, kuru hava, filtrasyon, gaz ve iyonize radyasyon. Gaz ve iyonize radyasyon hariç tümü parenteral ürünler için yaygın olarak kullanılır. Sterilizasyon yönteminin seçimine yardım için, bazı kesin bilgi ve veriler toplanmalıdır. Bu saptamalar a) ürünün miktarı ve yapısı ve b) sterilizasyon sırasında ürün ve kap kapama sisteminin aşırı nemli veya kuru ortamda stabil olup olmayacağı.

STERİLİZASYON YÖNTEMLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ STERİLİZASYON YÖNTEMLERİ Sterilizasyon amaçlarına yönelik olarak, mikroorganizmalar üç genel kategoride incelenebilirler: a) kuru veya yaş ısı ile kolayca ölen, b) yaş ısıya hassas fakat kuru ısıya dayanıklı (Bacillus subtilis gibi) veya c) yaş ısıya dayanıklı fakat kuru ısıya hassas (Clostridium sporogenes). Bacillus subtilis ve Clostridium sporogenes gibi organizmalar ısıya dirençli olarak bilinen spor formlarından dolayı genellikle biyolojik indikatörler olarak kullanılırlar. USP steril filtrasyon hariç mümkün olan her durumda, tüm sterilizasyon yöntemlerini izlemek için biyolojik indikatörlerin kullanımını tavsiye eder.

Buharla Sterilizasyon
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ Buharla Sterilizasyon Kauçuk tıpalarla kapatılmış cam şişeler ile, esnek plastik kaplar ( polivinil klorür, polyester veya polyolefin) kullanılabilir. Ancak plastik kaplar otoklav sterilizasyonu açısından avantaj sunar. Özellikle a) sıvının birim hacmi başına ısıtma için geniş yüzey alan elde edilebilir, b) sterilizasyon esnasında “yatay” pozisyonda tutulursa, dip penetrasyon için ihtiyaç duyulan ısı azalır ve bu da içeriğin çok daha tekdüze termal planlanması ile sonuçlanır ve c) daha kısa ısıtma ve soğutma periyotlarına ihtiyaç gösterir.

Kuru Hava ile Sterilizasyon
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ Kuru Hava ile Sterilizasyon Kuru hava steril cam kaplar ve parenteral ürünler için üretim alanlarındaki ekipman parçalar için yaygın olarak kullanılır. Penetrasyon gücü iyidir ve buhar gibi aşındırıcı değildir. Bununla birlikte yavaş ısıtma zamanı, yüksek sıcaklıklarda uzun sterilizasyon periyotlarını zorunlu kılar.

Etilen Oksit ile Sterilizasyon
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ Etilen Oksit ile Sterilizasyon Etilen oksit (ETO), buhar ile sterilize edilemeyen maddeler için, hastanelerde ve endüstride sterilent olarak yaygın olarak kullanılan renksiz bir gazdır. Parlayıcı ve patlayıcı yapısını kapatmak için, genellikle karbon dioksit veya bazen florokarbonlar ile sık sık dilüe edilir. Diğer yöntemlerin aksine, işlem sonrası ürüne vakum tahliyesi veya ürünün çevresel şartlarda belli bir süre kalması ile artakalan ETO’nun çıkarılmasına izin verilmelidir.

Filtrasyon ile Sterilizasyon
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ Filtrasyon ile Sterilizasyon Filtreler iki temel tiptedir, derin ve membran. Derin filtreler diatoma toprağı, inorganik fiberler, doğal fiberler ve porselen’den yapılmışlardır. Membran filtreler ise selüloz ester türevlerinden yapılmışlardır. Partikül ve mikroorganizmaları çıkarmak için derin filtrelerin 1-5 mm, membran filtrelerin 0.22 mm çapında olması gerekir.

PARENTERAL ÜRÜN DİZAJNINDA KLİNİK HUSUSLAR
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ PARENTERAL ÜRÜN DİZAJNINDA KLİNİK HUSUSLAR İnjeksiyonda ağrı, İnjeksiyon sırasında ve injeksiyonu hemen takiben meydana gelebilir veya ağrının gecikmiş veya uzatılmış tipi birkaç enjeksiyondan sonra oluşabilir. Ağrının gerçek nedeni genellikle bilinmez ve hastalar arasında ve ürüne göre anlamlı farklılıklar gösterir. Bazı durumlarda ağrı, tonisite ve pH’nın ayarlanması, veya benzil alkol veya lidokain hidroklorür gibi anestezik ajan ilavesi gibi küçük formülasyon değişiklikleri ile azaltılabilinir. Diğer durumlarda, ağrı ilacın yapısına bağlıdır ve ağrının azaltılması çok güç veya imkansızdır.

İNJEKSİYONDA TROMBOFLEBİT
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ İNJEKSİYONDA TROMBOFLEBİT Venöz duvarların inflamasyonu olan tromboflebit, IV veriliş sırasında meydana gelebilir ve infüze edilen ilaçların tonisite ve pH’sı, infüzyon sırasındaki veriliş yolları ile ilişkili olabilir.

KALİTE KONTROL ve KALİTE GÜVENLİĞİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ KALİTE KONTROL ve KALİTE GÜVENLİĞİ Kalite kontrol genel olarak ham maddelerin, ambalaj materyallerinin testlerini ve final ürünün doğrulanması için yapılan testleri kapsar. Kalite güvenliği kalite kontrolle birlikte yazılı operasyon prosedürlerini, personel eğitimini, kayıtları korumayı ve tasarım ve izleme becerilerini de içeren bir terimdir. Kalite kontrol genel olarak üç alana ayrılır; a) ham maddeler, b) işlem sırasındaki kontroller c) ürün özellikleri.

STERİLİTE TESTİ Sterilite testinin amacı özel bir partinin sterilite olasılığını saptamaktır. Sterilite testinin prosedürel detayları ve gerekli örnek büyüklükleri USP’de listelenmiştir. USP’deki testler direkt (kültür ortamına ekim) yöntem ve membran filtrasyon yöntemidir.

STERİLİTE TESTİ Bir parti (bir sterilize yığını veya bir iş istasyonunda bir çalışma oturumunda aseptik şartlar altında doldurulan kapların miktarı gibi) içerikleri ve fiziksel özellikleri ile her yönüyle homojen olan kapatılmış kapların bir toplamı olarak tanımlanır. Bu nedenle parti içindeki her bir kap için mikrobiyal kontaminasyon riski eşit varsayılabilir. Bundan dolayı, bir örnek test edilip kontaminasyonsuz olduğu bulunduğunda aynı derece temiz olduğu tüm partiye uygulanmalıdır. Ancak bunun güvencesi tüm üretim proseslerinin GMP ile güçlü olarak uyumlu olması durumunda sağlanabilir.

STERİLİTE TESTİ Mikrobiyolojik yöntemler kullanılarak yapılır.
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ STERİLİTE TESTİ Mikrobiyolojik yöntemler kullanılarak yapılır. Günümüzde en çok kullanılan kontrol yöntemleri şunlardır: Membran filtrasyon Besiyerine doğrudan ekim Konsantre besiyeri kullanımı

Örneğin Antibakteriyel Etkileri
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ Örneğin Antibakteriyel Etkileri Sterilite testinden önce, madde veya materyalin olası antibakteriyel etkisi, karşılaştırma yapılabilmesi için örneğin varlığında ve yokluğunda gelişmeyi destekleyen bir ortamda denenerek saptanmalıdır.

Membran Filtrasyon Por çapı 0.45 mm’den büyük olmayan ve üreticisi tarafından kalitesi bakımından sertifika almış membran filtreler kullanılmalıdır. Örneğin, sulu, yağlı ve güçsüz alkolik sıvılar için selüloz nitrat filtreler, güçlü alkolik çözeltiler için de asetat filtreler kullanılır. Tercihen, bir membran ya kullanılan ortamlardan biri içersine veya bu mümkün değilse bir membran aseptik olarak iki eşit parçaya kesilerek farklı ortamlara transfer edilir. Kültür ortamları membranlarla birlikte, 7 günden az olmamak üzere özellikle bakteri tespiti için planlanmış ise 30-35oC’de, mantar tespiti için planlanmış ise 20-25oC’de inkübe edilir.

Besiyerine Doğrudan Ekim
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ Besiyerine Doğrudan Ekim Test için, kapatılmış kaptan uygun miktarda alınan ürün direkt olarak, mantarlar, aerobik ve anaerobik bakteri tespiti için de planlanmış olan kültür ortamına transfer edilir.

Besiyerine Doğrudan Ekim
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ Besiyerine Doğrudan Ekim Antibakteriyel aktiviteyi elimine etmek ve homojen dağılımı sağlamak için, monografında aksi durum belirtilmedikçe, test altındaki ürün sıvı ise yaklaşık 10 kat, katı ise yaklaşık 100 kat seyreltilerek transfer edilmelidir. Ekim yapılmış ortam 14 günden az olmamak üzere inkübe edilir. Temperatür esas olarak bakteri tespiti için planlanan ortamda 30-35oC’de, özellikle mantar tespiti için planlanan ortamda ise 20-25oC’de tutulur.

Sonuçların Yorumu İnkübasyon süresi sonunda hiçbir kültür ortamında, hiçbir mikrobiyal gelişme gözlenmez ise ürün sterilite testi için uygundur. Eğer başlangıç test kültürlerinde ve/veya subkültürlerinde mikrobiyal gelişme gözlenir ise, organizmalar izole edilebilir ve tanımlanabilir. Sonuçları doğrulamak için ikinci bir test yapılmalıdır.

Sonuçların Yorumu Yetersiz aseptik şartlar altında yürütülen testte eğer bir kanıt varsa, test geçersizidir ve aynı sayıdaki parçalar ve miktarlar ile tekrarlanmalıdır. Eğer mikrobiyal gelişme aseptik şartların yokluğundan kaynaklanmıyorsa, test, orijinal test için kullanılan kap sayısının iki katı üzerinden tekrarlanmalıdır. Eğer mikrobiyal gelişme saptanmazsa, test edilen ürün sterilite testi için uygundur. Eğer 2. testte mikrobiyal gelişme tespit edilirse, test edilen ürün sterilite testi için uygun değildir.

Konsantre Besiyeri Kullanımı
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ Konsantre Besiyeri Kullanımı Büyük hacimli parenteral preparatlardaki düşük seviyedeki kontaminasyonu saptayabilmek için preparat orijinal ambalajında konsantre besiyeri ilave edilir. Böylece ortaya çıkan karışımın normal besiyerine eşdeğer olması sağlanır. Bu yöntemle preparatın tamamı kontrol edilmiş olur.

PİROJEN KONTROLÜ 15 mL’lik veya daha fazla tek dozda enjekte edilen tüm intravenöz infüzyonlar ve bunların injeksiyonları ve injeksiyonluk tozlar pirojen testi ile uyumlu olmalıdır. Pirojen, kelime anlamı olarak ısı meydana getiren demektir. Pirojenik maddeler çok küçük çapta (50nm’den küçük) maddelerdir. Bunlar özellikle gram (-) bakterilerin, mantarların, virüslerin metabolik ürünleridir. Suda çözünürler ve çaplarının küçük olmasından dolayı birçok filtreden geçerler. Bu nedenle steril filtrasyonla temizlenmeleri zordur. Isıya dayanıklı olduklarından ısı ile sterilize edilemezler.

PİROJEN KONTROLÜ İn vitro yöntem (LAL testi) İn vivo yöntem
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ PİROJEN KONTROLÜ İn vitro yöntem (LAL testi) İn vivo yöntem

IN VITRO YÖNTEM LAL Testi (Limulus Amebosit Lizatı Testi)
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ PİROJEN KONTROLÜ IN VITRO YÖNTEM LAL Testi (Limulus Amebosit Lizatı Testi) Bir yengeç türü olan Limulus polyphemus’dan elde edilen amebosit lizatı ile gram negatif bakteri kaynaklı endotoksinlerin in vitro koşullarda reaksiyona girmesi esasına dayanır.

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ PİROJEN KONTROLÜ IN VITRO YÖNTEM LAL Testi (Limulus Amebosit Lizatı Testi) LAL 1-2 mL apirojen suda çözündürülür, üç seri kapaklı tüpe bu çözeltiden 0.1’er mL konulur. Tüp 1: 0.1 mL LAL + 1 mL apirojen steril su Tüp 2: 0.1 mL LAL mL endotoksinli çözelti (E. coli’nin endotoksinini 1-5 mg/mL konsantrasyonda içerir) Tüp 3: 0.1 mL LAL mL denenecek çözelti

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ PİROJEN KONTROLÜ IN VITRO YÖNTEM LAL Testi (Limulus Amebosit Lizatı Testi) Tüpler 37±1 oC’de inkübasyona bırakılır ve 60 ± 2 dk boyunca gözlenir. Denenen tüpte jelleşme varsa test +’dir. Yoksa test – ‘dir. Hassas ve güvenilir bir testtir. Aksi belirtilmedikçe kullanılması uygundur. USP 27 ve Ph.Eur.2002’de “bakteriyel endotoksin testi” ismi ile geçer.

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ PİROJEN KONTROLÜ IN VITRO YÖNTEM LAL Testi (Limulus Amebosit Lizatı Testi) LAL testinin uygulanmasında ortamın pH’sı önemlidir. pH 6-7 arasında olmalıdır. 5.5’den küçük 7’den büyük pH’larda reaksiyon yürümez. LAL testini bazı etkin maddeler bozabilir. Bunlara kontrast maddeler denir. Örn: sitrik asit, sitrat+dekstroz karışımı, sitrat+fosfat+dekstroz karışımı, polimiksin B, heparin, basitrasin, aminofilin vb.

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ PİROJEN KONTROLÜ IN VITRO YÖNTEM LAL Testi (Limulus Amebosit Lizatı Testi) Kontrast maddeler deneylerde inhibitör rol oynayarak jelleşmeye engel olurlar. Bu durumlarda çözelti ultra filtrelerden geçirilerek varsa pirojenik madde tutulur ve bu pirojenik madde suda süspande edilir ve teşhisi yapılır. Not: Çok kesin sınır olmamakla birlikte; mikrofiltrasyon 10 mm ultrafiltrasyon 0.1 mm hiperfiltrasyon 0.05 mm’lik partiküllerin süzülmesidir.

LAL TESTİNİN KISITLILIKLARI
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ PİROJEN KONTROLÜ LAL TESTİNİN KISITLILIKLARI Bu test ile sadece gram - bakterilerden kaynaklanan pirojen tayin edilebilir. Testin hassasiyeti mikroorganizmanın kaynağına göre farklılık gösterir. In vitro test olduğu için endotoksinin ateş oluşturma potansiyeli saptanamaz.

PİROJEN KONTROLÜ IN VIVO YÖNTEM
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ PİROJEN KONTROLÜ IN VIVO YÖNTEM 15 mL’lik veya daha fazla tek dozda enjekte edilen tüm intravenöz infüzyonlar ve bunların injeksiyonları ve injeksiyonluk tozlar pirojen testi ile uyumlu olmalıdır. Pirojen, kelime anlamı olarak ısı meydana getiren demektir. Pirojenik maddeler çok küçük çapta (50nm’den küçük) maddelerdir. Bunlar özellikle gram (-) bakterilerin, mantarların, virüslerin metabolik ürünleridir. Suda çözünürler ve çaplarının küçük olmasından dolayı birçok filtreden geçerler. Bu nedenle steril filtrasyonla temizlenmeleri zordur. Isıya dayanıklı olduklarından ısı ile sterilize edilemezler.

IN VIVO YÖNTEM Test Hayvanı
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ PİROJEN KONTROLÜ IN VIVO YÖNTEM Test Hayvanı Sağlıklı, tercihen aynı türden, yetişkin tavşanlar kullanılır. Hayvanlar sıcaklığı ve nemi tekdüze olan bir alanda (±2oC) ve dengesiz heyecanlara neden olabilecek faktörlerden uzak tek tek barındırılmalıdır. Hayvanlara yaygın olarak laboratuvar hayvanlarında kullanılan su ve yiyecek verilmelidir. Pirojen testi için kullanılacak hayvanlar testten 48 saat önce veya testten sonra en az 2 hafta tekrar kullanılmamalıdır.

PİROJEN KONTROLÜ

IN VIVO YÖNTEM Tavsiye Edilen Prosedür
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ PİROJEN KONTROLÜ IN VIVO YÖNTEM Tavsiye Edilen Prosedür Test alanındaki hayvanlar benzer şartlarda tutulmalıdır. Test materyalinin enjeksiyonundan 40 dakika önce 30 dakika ara ile 2 ölçüm yapılarak her bir hayvanın sıcaklığı tespit edilir. Bu iki sıcaklığın ortalaması hayvanın “kontrol sıcaklığı”dır. Hiçbir hayvanın kontrol sıcaklığı 38.0 oC’den düşük veya 39.8 oC’den yüksek olmamalıdır. Şırıngalar, iğneler ve cam malzemeler 250 oC’de en az 30 dakika ısıtılarak veya başka uygun bir yöntem ile pirojensiz duruma getirilmelidir.

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ PİROJEN KONTROLÜ IN VIVO YÖNTEM Tavsiye Edilen Prosedür Test edilecek çözelti yaklaşık olarak 38 oC’ye ısıtılmalıdır. Vücut ağırlığının kg’ı başına 10 mL çözelti veya monografındaki özel miktarda çözelti 3 tavşanın her birinin kulağındaki marjinal vene enjekte edilir. Monografında aksi bir durum belirtilmedikçe, injeksiyon 4 dakikadan uzun sürmemelidir.

PİROJEN KONTROLÜ

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ PİROJEN KONTROLÜ IN VIVO YÖNTEM Tavsiye Edilen Prosedür İnjeksiyon tamamlandıktan sonra, her 30 dakikada sürekli ölçümler alınarak, 3 saatlik periyot boyunca hayvanın sıcaklığı kaydedilir. Her bir tavşan için kaydedilen maksimum sıcaklık onun cevabı olarak değerlendirilir; eğer injeksiyondan sonra alınan sıcaklık, kontrol sıcaklığının altında ise, cevap 0 sıcaklık yükselmesi olarak değerlendirilir.

ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ PİROJEN KONTROLÜ IN VIVO YÖNTEM Tavsiye Edilen Prosedür Eğer hiçbir tavşan 0.6 oC sıcaklığında bireysel bir yükselme veya kendi kontrol sıcaklığından daha fazla bir yükselme göstermemişse ve eğer 3 sıcaklık yükselmesinin toplamı 1.4 oC’yi aşmıyorsa, testedilen materyal pirojensiz olarak kabul edilir. Eğer 1 veya 2 tavşan 0.6 oC veya daha fazla sıcaklık yükselmesi gösterirse veya sıcaklık yükselmelerinin toplamı 1.4 oC’yi aşarsa, test 5 farklı tavşan kullanılarak sürdürülür. Eğer 8 tavşanın 3’ünden fazlası 0.6 oC veya daha fazla bireysel sıcaklık yükselmesi göstermiyorsa ve 8 sıcaklık yükselmesinin toplamı 3.7 oC’yi geçmiyorsa, testedilen materyal pirojensiz olarak kabul edilir.

SIZINTI TESTİ Sızıntı testi ampullerin, %1 metilen mavisi gibi bir boya çözeltisine daldırılması ile gerçekleştirilir ve minimum 15 dakika vakum uygulanır. Tank içindeki vakum mümkün olduğu kadar hızlı yükseltilerek, zayıf bağlantılarda maksimum stres ortaya çıkartılır. Daha sonra ampuller yıkanır. Defektif ampuller mavi çözelti içerecektir. Şişeler ve vialler, kauçuk tıpanın esnekliğinden dolayı bunun gibi vakum testine uygulanamazlar.

ETİKETLEME Doğru bir kap etiketi şu maddeleri içermelidir:
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ ETİKETLEME Doğru bir kap etiketi şu maddeleri içermelidir: Farmasötik ürünün ismi, Aktif bileşen(ler)in ismi (isimleri), Uygun doz hacminde aktif bileşen(ler)in miktarı ve kap içindeki hacim; injeksiyonluk tozlar için kap içindeki aktif bileşen(ler)in miktarı, Üretici tarafından verilen lot numarası, Üretim ve son kullanma tarihi, Özel saklama şartları veya elle dokunmada gerekli olabilecek önlemler,

ETİKETLEME Kullanım direktifleri, uyarılar ve gerekli olabilecek önlemler, Üretim yerindeki sorumlu kişinin veya üreticinin isim veya adresi, Çözelti veya dispersiyon tarzındaki parenteral preparatlarda, aktif madde(ler)in konsantrasyonu, hacim başına biyolojik aktivite veya kütle cinsinden verilmeli. Konsantre çözeltiler için, etiketler karışımın durumunu ve kullanımdan önce dilüsyon yapılmasını belirtmelidir.

PARENTERAL PREPARATLARIN GERİALINABİLEN HACİMLERİ İÇİN TEST
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ PARENTERAL PREPARATLARIN GERİALINABİLEN HACİMLERİ İÇİN TEST İnjeksiyonlar ve parenteral infüzyonlar gibi parenteral kullanılan preparatlar için geri alınabilen hacmin tespitinde şu testler uygulanabilir. Tavsiye edilen prosedürler

İnjeksiyonlar 5 mL’den az hacimli kaplar için test
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ İnjeksiyonlar 5 mL’den az hacimli kaplar için test 5 kap alınır. Uygun iğneli, ölçülecek hacmin 2 katından büyük hacme sahip olmayan bir enjektör seçilir. Test edilecek 5 kaptan birinin mümkün olan içeriğinin tamamı çekilir, kabarcıkların hepsi çıkarılır ve darası alınmış kuru bir taşıyıcı içine hiçbir boşluğu olmayan iğne ile bu miktar transfer edilir. Tümü tartılır ve içeriğin kütlesi tespit edilir. Prosedür kalan 4 kap ile tekrar edilir. Preparatın dansitesi testin yürütüldüğü sıcaklıkta tespit edilir. Her bir taşıyıcının içeriğinin kütlesi dansite ile bölünmesiyle karşılık gelen hacim hesaplanır. Preparatın geri alınabilen hacminin teste uygun olabilmesi için, 5 kabın her biri için ölçülen hacimlerinin nominal değerden düşük olmaması gerekir.

İnjeksiyonlar 5 mL’den fazla hacimli kaplar için test
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ İnjeksiyonlar 5 mL’den fazla hacimli kaplar için test 5 kap alınır. Uygun iğneli, ölçülecek hacmin 2 katından büyük hacme sahip olmayan bir enjektör seçilir. Test edilecek 5 kaptan birinin mümkün olan içeriğinin tamamı çekilir, kabarcıkların hepsi çıkarılır ve ölçülecek hacim mezürün hacminin %40’ından az olamamak kaydıyla, kuru bir mezür içine hiçbir boşluğu olmayan iğne ile bu miktar transfer edilir. Aktarılan hacim ölçülür. Prosedür kalan 4 kap ile tekrar edilir. Preparatın geri alınabilen hacminin teste uygun olabilmesi için, 5 kabın her biri için ölçülen hacimlerinin nominal değerden düşük olmaması gerekir.

Parenteral İnfüzyonlar
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ Parenteral İnfüzyonlar Bir kap alınır. İçeriği ölçülecek hacim mezürün nominal hacminin %40’ından az olmamak şartıyla kuru bir mezür içine aktarılır. Aktarılan hacim ölçülür. Ölçülen hacim kapta bulunan nominal değerden az olmamalıdır.

Tek Dozluk Kaplara Konulan Enjeksiyonluk Preparatlarda Hacim Fazlalıkları (USP) Enjeksiyonluk preparat kaplara doldurulurken etikette belirtilen miktardan biraz fazlası konulur. Preparatın akışkan veya viskoz olmasına göre hacim fazlalığı değişir.

Tek Dozluk Kaplara Konulan Enjeksiyonluk Preparatlarda Hacim Fazlalıkları (USP) Çözelti hacmi Akışkan sıvılar Viskoz sıvılar (mL) (mL) (mL) veya fazlası % 2 % 3

PARENTERAL BESLENME KARIŞIMLARI
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ PARENTERAL BESLENME KARIŞIMLARI Parenteral beslenme karışımları (kompleks lipit emülsiyonlar o/w), mutlaka steril, stabil ve çökeltisiz olmalıdır. Partikül çapı mutlaka mm aralığında olmalıdır. İlave edilen vitaminler 24 saatlik infüzyon süresince bozunmamalıdır. Bu vitaminler çoğunlukla yağda çözünen vitaminlerdir; örneğin, retinol palmitat, alfa, beta ve gama tokoferol. Ayrıca suda çözünen vitamine örnek olarak askorbik asit kullanılabilir. Tüm bu vitaminler saklama 4oC, birleşme 25oC ve infüzyon 37oC sıcaklıklarında stabil olmalıdırlar. İntralipit emülsiyonlar, vitaminlerden başka yağ, şeker, aminoasit ve mineralleri de içerebilirler. İntravenöz lipit emülsiyonlar her şey için tek karışım olarak bilinirler.

PARENTERAL FORMÜLASYONLARDA EKSİPİYAN - İLAÇ ETKİLEŞMELERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ PARENTERAL FORMÜLASYONLARDA EKSİPİYAN - İLAÇ ETKİLEŞMELERİ Parenteral formülasyonlara ilave edilen eksipiyantlar etkin maddenin çözünürlüğünü (çözücüler) ve /veya stabilitesini (tamponlar, antioksidanlar, şelat yapıcı ajanlar, kriyo ve liyoprotektanlar) korurlar veya iyileştirirler. Eksipiyantlar kontrollü veya uzatılmış ilaç dağılımı (polimerler), injeksiyona bağlı irritasyon ve ağrıyı azaltmak (tonisite ajanları) ve güvenliği (antimikrobiyal koruyucular) sağlamak için parenteral formülasyonlarda oldukça önemlidir. Eksipiyanlar ve ilaçlar arasındaki mevcut tüm örnekler pozitif veya sinerjistik etkileşmelerdir. Bununla birlikte, eksipiyantlar ilaçta, çözünürlük, aktivite ve/veya stabilite kaybı gibi negatif etkiler de meydana getirebilir.

DİĞER STERİL ÇÖZELTİLER, KAN VE KAN ÜRÜNLERİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ DİĞER STERİL ÇÖZELTİLER, KAN VE KAN ÜRÜNLERİ İntraperitonal Diyaliz Çözeltisi Hemodiyaliz Çözeltisi Pansuman Çözeltileri (Irrigating Solutions) Kan ve Kan Ürünleri Plazma, serum ve plazma fraksiyonları Kuru insan serumu Plazma protein fraksiyonları Konsantre kırmızı kan hücreleri Konsantre trombositler

İNTRAPERİTONAL DİYALİZ ÇÖZELTİSİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ İNTRAPERİTONAL DİYALİZ ÇÖZELTİSİ Sirkülasyona karışmaz, i.p. verilir ve abdominal boşlukta 30 ile 90 dk. kalır. Bu sürede periton yarı geçirgen zar gibi davranarak difüzyonla böbreklerde çıkan toksik maddeleri uzaklaştırır. İçindeki elektrolitlerin konsantrasyonları plazmadaki gibidir. Ca, K, Na, Mg ve Cl, asetat ve/veya laktat ve/veya bikarbonat içerir.

HEMODİYALİZ ÇÖZELTİSİ
ENJEKSİYONLUK DOZAJ ŞEKİLLERİ HEMODİYALİZ ÇÖZELTİSİ Aletteki yarı geçirgen zar aracılığıyla kanın temizlenmesi sağlanır. Zarın bir tarafında hemodiyaliz çözeltisi diğer tarafında uygun bir kateterle vücuttan çıkarılmış kan vardır. Yarı geçirgen zar, elektrolitleri, üreyi ve glikozu geçirir fakat plazma proteini ve lipitleri geçirmez.

FARMASÖTİK TEKNOLOJİ III FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI

Benzer bir sunumlar

... konulu sunumlar: "FARMASÖTİK TEKNOLOJİ III FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI"— Sunum transkripti:

Benzer bir sunumlar

Proje hakkında

Geri bildirim

Giriş

Sosyal ağ üzerinden giriş yapmak:

FARMASÖTİK TEKNOLOJİ III FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI

Benzer bir sunumlar

... konulu sunumlar: "FARMASÖTİK TEKNOLOJİ III FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI"— Sunum transkripti:

Benzer bir sunumlar

Proje hakkında

Geri bildirim