TEKRARLAYAN FETAL KAYIPLARA SİTOGENETİK YAKLAŞIM

... konulu sunumlar: "TEKRARLAYAN FETAL KAYIPLARA SİTOGENETİK YAKLAŞIM"— Sunum transkripti:

1 TEKRARLAYAN FETAL KAYIPLARA SİTOGENETİK YAKLAŞIM
Tıb. Bio. Bahar Uluçay

2 Tekrarlayan fetal kayıplar
= tekrarlayan gebelik kayıpları = tekrarlayan düşükler = habitual abortus = kötü obstetrik öykü

3 Tekrarlayan Fetal Kayıplar
Klasik tanımı 20. Gebelik haftasından önce arka arkaya gerçekleşen 2 veya üzerinde spontan düşük

4 İNSİDANS Toplumda Bir kez düşük yapma olasılığı %10-12
İki kez düşük yapma olasılığı %2-5 Üç kez düşük yapma olasılığı % 1

5 ETYOLOJİ Genetik nedenler
Endokrinolojik nedenler (hormonal düzensizlikler) Enfeksiyona bağlı nedenler Anatomik nedenler (uterusa ait anomaliler) İmmunolojik nedenler (otoimmun hastalıklar) Trombofilik faktörler Diğer (sigara,alkol,radyasyon,kimyasal maddeler)

6 Enfeksiyona bağlı nedenler
Chlamydia Trochomatis Ureaplasma Urelyticum Enfeksiyon paneli Mycoplasma Hominis Cytomegalovirus CMV Toxoplasma Gondii Rubella H. Simplex Coxackievirus Grup B beta-hemolitik streptokoklar

7 Trombofili Paneli Trombofili paneli (biyokimyasal)
Protein S aktivitesi, Protein C aktivitesi, ACA IgG – IgM, Lupus antikoagülant, Antitrombin 3, Homosistein Düzeyi Trombofili paneli (genetik) Protrombin gen mutasyonu Faktör 5 Leiden mutasyonu MTHFR mutasyonu

8 Sitogenetik Bulgular 1. trimester düşüklerin yaklaşık olarak %50-60’ında 2. trimester düşüklerin %10-15’inde 3. trimester ölü doğumlarının ise %5’inde Kromozom anomalileri görülmektedir.

9 Kromozomal Anomalilerin Sıklığı
Canlı doğumlar % MR ile seyreden Konjenital anomali % Konjenital kalp hastalıkları % Institutionalized individual with MR % Çoklu spontan abortus görülen çiftler % Ölüdoğum ve perinatal ölümler % Spontan abortus (ilk trimesterda) %

10 Spontan abortuslarda karşılaşılan major anomaliler ve sıklıkları
Otozomal trizomiler 50% En yaygın Trizomi 16 (~16%) Trizomi 16 yaşamla bağdaşmaz. Turner Sendromu (45, X) in 25% ~99% spontan abortus Triploidi ve Tetraploidi 20% Yapısal anomaliler < 5%

11 Spontan abortlarda en çok görülen kromozomal anomalileri
(Outcome of 10,000 Conceptions) Spontaneous Abortions Outcome Conceptions # SAbs % SAbs Live Births Total 10, ,500 Normal Chromosomes 9, ,450 Abnormal Chromosomes Total Triploid/tetraploid 45, X Trisomy Trisomy Trisomy Trisomy, other 47, XXY, 47, XXX, 47, XYY Unbalanced rearrangements Balanced rearrangements Other

12 Sayısal anomaliler Öploidi
Kromozom sayısındaki artış temel kromozom sayısının (n) katları şeklinde *Triploidi (3n=69) 69,XXX/69,XXY/69,XYY *Tetraploidi (4n=92) 92,XXXX/92,XXYY Triploidi, poliplodilerin en sık rastlanılan şekli

13 69,XXX

14 Triploidi/Tetraploidi
%66’sı 2 spermle birden döllenmeye bağlı %24’ü mayoz bölünmelerden birindeki hatalar sonucunda oluşan diploid spermle %10’u diploid yumurtanın döllenmesiyle

15 Triploidi / Tetraploidi
Tekrarlama riski göstermezler. İleri anne yaşı risk faktörü değildir. Çoğu abortus ile sonuçlanır. Canlı doğumlar multiple anomaliler ve düşük doğum ağırlığı nedeniyle 1-2 gün içinde kaybedilir.

16 Sayısal anomaliler Anöploidi
Normal kromozom sayısından bir eksik 2n-1 veya bir fazla 2n+1 oluşumunda 2 temel mekanizma söz konusudur. Nondisjunction Anafaz gecikmesi

17 NONDISJUNCTION VE SONUÇLARI

18 Nondisjunction 1. veya 2. mayotik bölünme sırasında iki ayrı hücreye gitmesi gereken bir kromozom çiftinin her iki üyesinin birbirinden ayrılmayıp birlikte bir tek hücreye gitmesi olayıdır. Böylece gametlerin birinde söz konusu kromozomdan hiç bulunmazken, diğer gamette normalde bir tane bulunması gereken kromozomdan 2 tane bulunmaktadır. İleri anne yaşı ile nondisjunction riski artmaktadır.

19 Bu hatalı gamet, söz konusu kromozomdan normal olarak bir tane içeren karşı cinsteki gametle birleşince oluşan zigotta bu kromozomdan 2 yerine 3 tane bulunmakta ve böyle bir hücreye trizomik hücre adı verilmektedir. Bu kromozomu taşımayan diğer hatalı gamet i se normal olarak bu kromozomdan bir tane taşıyan karşı cinsten gamette birleşince oluşan zigotta 2 yerine bu kez bir tane kromozom bulunmakta ve böyle bir hücreye ise monozomik hücre adı verilmektedir .

20 ANAFAZ GECİKMESİ

21

22 45,X

23 46,XX/47,XXX

24 48,XXXY/47,XXY

25 TFK’larda görülen parental yapısal kromozomal değişimler
Translokasyonlar 1) Resiprokal translokasyonlar 2) Robertsonian translokasyonlar İnversiyonlar Delesyonlar Gonadal mozaisizm

26

27 Resiprokal translokasyon Non-homolog kromozomlar arasında kromozom segmentlerinin karşılıklı yer değiştirmesi

28 46,XX,t(1;10)(p11;q11.2)

29 SEGREGASYON Alternate-Dengeli Adjacent-1 / Dengesiz
3:1 segregasyonu / Dengesiz

30

31 Robertsonian translokasyon
iki akrosentrik kromozomun sentromerlerinden birleşmesiyle En sık görülen t(14;21) Sonra 13,15,22. kromozomların translokasyonları görülür.

32 45,XX,t(14;15)(q10;q10)

33 46,XX,rob(21;21)(q10;q10)

34 Robertsonian translokasyon taşıyan bir bireyde gamet segregasyonu

35 İnversiyon Bir kromozomda iki farklı noktada kırık olması ve sonrasında bu arada kalan parçanın kendi etrafında ters dönerek eski yerine yapışması olayıdır. Bir inversiyon genellikle taşıyıcılarda anormal bir fenotipe neden olmaz. Çünkü dengeli bir yeni düzenlenim halindedirler.

36 Parasentrik inv/Perisentrik inv

37 Perisentrik inversiyonlar
Sitogenetik olarak dengeli yeni düzenlemelerdir. Anormal fenotipik etkisi olmamakla birlikte, taşıyıcı bireylerin dengesiz gamet oluşturma olasılığı nedeniyle ailelere anormal çocuk sahibi olma riski getirmektedir.

38 En yaygın görülen inversiyon, 9 numaralı kromozomun heterokromatin bölgesini içine alan perisentrik inversiyonudur. TFK ile ilişkilendirilebilecek diğer bir varyant inv(2)(p11q13) Perisentrik inversiyonlar,çoğunlukla konjenital malformasyon, mental retardasyon ya da nedeni bilinmeyen tekrarlayan gebelik kayıpları için yapılan araştırmalar sırasında tanımlanmaktadır. Perisentrik inversiyon varlığında ailesel ya da de novo ayrımının yapılması, probandın fenotip-karyotip korelasyonu ile birlikte genetik danışma için de belirleyici olmaktadır.

39 Tekrarlayan gebelik kayıpları olan çiftlerde saptanan major kromozomal anomalilerin %5-10'unu perisentrik inversiyonlar 148 sitogenetik laboratuvarın sonuçlarını içeren 1833 parental kromozom düzensizliğinin bildirildiği çalışmada, 173 olguda perisentrik inversiyon tanımlanmıştır

40 46,XX,inv(9)(p11q13)

41 46,XX,inv(2)(p11.2q13)

42 Literatürde, 4 numaralı kromozomda perisentrik inversiyon bildirilen 21 olgu bulunmaktadır
inv(4)(p16q12) İnv (3)(p25q21) Kromozomun taşıyıcıları normal Çocuklarında duplikasyon/delesyon İnv (8)(p23.1q22.1)

43 Perisentrik inversiyon taşıyan çiftlerde anormal canlı doğum oranı %5-10
inversiyon bölgesinin boyutuna göre ve içerdiği gen lokuslarına göre risk değişebilmektedir Perisentrik inversiyon taşıyıcılarında, anormal gametler mayoz sırasında invert segment içinde meydana gelen crossing over sonucunda oluşan parsiyel delesyon veya duplikasyondan kaynaklanır. Perisentrik inversiyon taşıyıcısı ailelerde, kromozomal olarak dengesiz canlı doğum riski bireysel olarak belirlenmeli ve genetik danışma buna bağlı olarak verilmelidir.

44 Delesyon Bir kromozom segmentinin koparak kaybolmasıdır.
kromozom kırılması ve asentrik segmentin kaybı ile oluşabildiği gibi, yanlış sıralanmış homolog kromozomlar veya kardeş kromatidler arasında eşit olmayan parça değişimiyle, ayrıca dengeli bir traslokasyon veya inversiyondan olan anormal segregasyon sonucunda da oluşabilmektedir

45 Gonadal (germinal) mozaisizm
Anne ve baba fenotipik olarak normal olmasına karşın birden fazla hasta çocuk sahibi olabilirler. Nedeni, anne ya da babanın embriyonal gelişimlerinin erken bir evresinde yalnız gonad hücreleri ya da bunların prekürsörlerinde oluşan bir mutasyondur. Böylece gamet hücrelerinin bir bölümü normal olur, bir bölümü mutant geni taşır, somatik hücreler ise normal olduğundan kişinin fenotipi normal görülür.

46 2006 yılında Türkiye’de yapılan bir çalışma
akraba evlisi olmayan iki ya da daha fazla spontan abortus öyküsü olan 434 çifttin sitogenetik incelemesi gerçekleştirilmiş 434 çiftin 30’ unda (% 6.91) eşlerden birinde kromozom düzensizliği Onüç çiftte (%2.99) eşlerden birinin dengeli translokasyon taşıyıcısı 7’sinin (% 1.61)resiprokal , 6’ sının (% 1.38) Robertson tipi dengeli translokasyon taşıyıcısı

47 Üç çiftte (% 0.69) gonadal mozaisizm
8 çiftte (%1.85) perisentrik 9 inversiyonu Genel populasyondaki düzensizliklerden daha büyük sıklıkla görülmesi bu kromozomal düzensizliklerin abortuslara neden olmasında büyük bir öneme sahip olabileceklerini düşündürmüştür.

48

49

50 Tekrarlayan düşükleri olan 318 çiftin periferik kan kültürü sonuçları değerlendirildi

51 GENETİK YAKLAŞIM Gebe kalıp sürekli kontrollerini yaptırıp, prenatal tanı programına alınması,

52 In Vitro Fertilizasyon (IVF)
IVF ile birlikte preimplantasyon genetik tanı(PGD) ile kromozomal bozukluk taşımayan embriyoların transferi

53 ERKEN EVRE DÜŞÜKLERDE NEDEN KROMOZOM ANALİZİ?
1. Düşüklerin altında yatan nedenlerin araştırılması (genetik faktörler %3,5-5) 2. Aileye sonraki gebeliklerde yol gösterici olması ve genetik danışma sağlanması ör: yapısal kromozom anomalisi taşıyıcılığı durumunda 3. Ebeveynlerin anksiyetesinin azaltılması ve hasta açısından tedavi masraflarının azaltılması