MEGALOBLASTİK ANEMİLER

... konulu sunumlar: "MEGALOBLASTİK ANEMİLER"— Sunum transkripti:

1 MEGALOBLASTİK ANEMİLER
Dr. Şebnem Yakışan

2 MEGALOBLASTİK ANEMİLER
Hedefler: Birinci basamakta megaloblastik anemiyi klinik ve labaratuar olarak tanımak Megalobalastik anemi etyolojisini açıklayabilmek Bir üst basamağa sevk kararı verebilmek Folik asit ve B12 eksikliği tedavisi yapabilmek

3 Anemiler MCV’ ye göre Hipokrom mikrositer anemiler
Normokrom normositer anemiler Makrositer anemiler

4 MAKROSİTER ANEMİLER (kemik iliği morfolojisine göre)
Megaloblastik Anemiler Nonmegaloblastik Anemiler

5 Tanım MCV> 100 fl olan eritrositler: makrosit
Makrositozu ayırt etmede, otomatik kan sayım cihazları ile yapılan tam kan sayımları en duyarlı metottur.

6 Yalancı makrositoz MCV>100 ? Soğuk aglütinin varlığı
Ciddi hiperglisemi Ciddi lökositoz MCV>100 ?

7 Erken çocukluk döneminde Gebelerde
Yeni doğanlarda Erken çocukluk döneminde Gebelerde Bazı ailelerde genetik olarak makrositoz varlığı bildirilmiştir. Fizyolojik özellik BMJ 1997;314: Clin Lab Haematol 1996;18:41-43.

8 MEGALOBLASTİK ANEMİLER Tanım:
Kemik iliğinde megaloblastik değişim ile birlikte olan anemilerdir.

9  Megaloblastik anemi. A)  Belirgin anizositoz, poikilositoz ve karakteristik ovalomakrositoz.  B) Ovalomakrosit ve çekirdeği altı loblu hipersegmente nötrofil parçalı. C) Bir eritrositte çekirdek kökenli Cabot halkası.

10 Megaloblastların oluşumu
DNA Nükleositoplazmik Disosiasyon RNA Megaloblastik Kemik İliği bulguları

11 Karakteristik megaloblastlar:
DNA sentezi bozuk, RNA sentezi normal olan, nükleus maturasyonu sitoplazmaya göre geri kalmış eritroblastlar , • Dev band ve dev metamyelositler • Hipersegmente nötrofiller • Megakaryositlerde anormal morfolojik yapılanma • Howel-Jolly cisimcikleri

12

13 Megaloblastik anemi nedenleri
Vitamin B12 Eksikliği Folat Eksikliği Vit B12 + Folat eksikliği DNA sentezini bozan ilaçlar Bazı kalıtsal hastalıklar Bazı Hemat. Hast. -MDS -Konj.Diseritropoetik ane. -Eritrolösemi

14 Megaloblastik anemiye neden olan ilaçlar
Kemoterapötik ajanlar • Siklofosfamid • Azotiopürin • Metoreksat • Merkaptopürin • Hidroksiüre • Sitozin arabinozid • 5-FU Antiretroviral ajanlar • Zidovudin Antiglisemik ajanlar • Metformin Antiinflamatuar ajanlar Sulfosalazin Antibakteriyal ajanlar • Trimetoprim • Primetamin Diüretik • Triamteren Antikonvulzan ajanlar • Fenitoin • Valproik asid • Primidon Diğer Nitrik oksit PPI

15 Megaloblastik anemiye sebep olan kalıtsal hastalıklar
• Orotik asidüri • Lesch- Nyhan Sendromu • İmerslund-Grasbeck Sendromu • TCII eksikliği • Homosistinüri ve metil malonik asidüri • Kalıtsal kobalamin sentez bozuklukları • Haptokorrin Eksikliği

16 B 12 EKSİKLİĞİ

17 Vitamin B12 Kaynakları • Süt • Balık • Et • Yumurta
günlük gereksinim 3-5 mikrogram. Total vücut deposu 2-5 mg.

18 Emilim Besinlerle alınan vitamin midede pepsin ve HCl’in etkisiyle hayvansal proteinlerden ayrılır. Serbest kalan B12 tükürük bezlerinden salgılanan haptokorrin’e (HC) bağlanır. İnce barsaklarda HC pankreas enzimleri tarafından parçalanır.Böylece B12 emilim için midenin pariyetal hücreleri tarafından sentez edilen ve mide sıvısında bulunan intrensek faktör (İF) ile kompleks yapar. B12-İF kompleksi distal ileumdaki özel reseptör kompleksi (kubilin-amnionless) tarafından içeri alınır. Ardından IF proteolize uğrar ve sadece B12 kan dolaşımına geçer. (Önemli not: Besinlerle alınan B 12’nin yaklaşık % 1 inin pasif difüzyon yoluyla, IF’e bağlanmadan, serbest şekilde barsaklardan dolaşıma geçtiği kabul edilir. Pernisiyöz anemide yüksek dozlarda ağızdan B12 vitamini tedavisine yanıt alınması bu bilgiyi doğrular). Dolaşımda taşınma Dolaşımda B12 iki taşıyıcı proteine bağlanır: Transkobalamin (TC)  ve haptokorrin (HC). TC’ye bağlanan B12’ye holotranskobalamin (holoTC) adı verilir. Dokulara verilen biyolojik yönden etkin fraksiyon holoTC’dir. HC’nin işlevi şimdilik bilinmemektedir. Transkobalaminler: Barsaktan yeni emilmiş vitamini yakalayan taşıyıcı protein transkobalamin II’dir (TCII). B12-TCII kompleksi derhal karaciğer, kemik iliği ve diğer dokular tarafından tutulur. Daha sonra kanda dolaşan B12’nin büyük bölümü ise transkobalamin I (TCI) ile taşınır. TCII başta karaciğer olmak üzere birçok dokuda bulunur. TCII’nin kökeni ise nötrofil parçalıların granülleridir. Hücre içi işlevler HoloTC hücreye girdikten sonra TC yıkılır ve B12 vitamini başlıca iki önemli enzimatik reaksiyonda koenzim işlevi görür: 5’deoksiadenozil-B12  Metilmalonil-Koenzim A (MMA-CoA)’nın Suksinil-Koenzim.A’ya (Suc-CoA)’ya dönüşümünü etkiler. B12 eksikliğindekanda metilmalonik asit (MMA) artar. Klinik belirti vermeyen hafif B12 eksikliği durumlarının yakalanmasında plazmada MMA tayini çok duyarlı bir testtir. Ancak rutine girmemiştir. Pahalıdır. Özgüllüğü tartışılır. Böbrek fonksiyon bozukluğunda yalancı pozitiflik verir. Metil-B12. Homosistein (Hcy)’in metiyonine dönüşümünü etkiler. Bu enzimatik reaksiyon sirasında metiltetrahidrofolat (mTHF) da tetrahidrofolat (THF)’a çevrilir. İşte burası folatlarla B12 arasındaki ilişkiyi belirler. DNA sentezi için THF gerekir. Bu nedenledir ki B12 eksikliğinde DNA sentezi bozulur. (Not: Yukardaki reaksiyondan B12 eksikliğinde kanda total homosisteinin de artmış olacağı beklenir. Ancak homosistein tayini özgüllüğü düşük bir testtir. Sigara, alkol ve kahve tüketimi sonuçları etkiler. Ayrıca folat ve B6 vitamini eksikliğinde ve böbrek yetmezliğinde de homosistein düzeyi yükselmiş bulunur).

19 Vitamin B12’nin rol aldığı reaksiyonlar
Homosistein Metionin Metilmalonil Ko-A Süksinil Ko-A

20 Vitamin B12 Eksikliği homosistein ve metilmalonil CoA • metilmalonil CoA’nın artması: – Yağ asidi sentezini artırmakta • Yağ asidleri periferik sinir kılıflarında depolanmaktadır. İrreversibl nörolojik hasarın demiyelinizasyonla başladığı ve bunu aksonal dejenerasyon ve sonucunda geri dönüşümsüz aksonal ölümün izlediği bildirilmiştir . • Homosistein’in artması: – Vasküler / nörolojik problemler

21 Vitamin B12 Eksikliği M- THF’ın THF’a dönüşümü bozulur Folik asid eksikliği DNA hasarı Megaloblastik değişim , hızlı çoğalan tüm hücrelerde dispoez İnefektif Hematopoez İntramedüller Hemoliz Anemi ,pansitopeni, retikülositopeni Hemoliz bulguları İnd. Bb, LDH artışı

22 Vitamin B12 eksikliği nedenleri
1. Besinsel Eksiklik 2. Emilim Bozuklukları: mide, pankreas veya ince barsaklarla ilgilidir. A) Mide:İF eksikliği (Atrofik gastrit) :Pernisyöz Anemi Gastrektomi Midede HP infeksiyonu PPI kullanımı Gastrik Lenfomalar B) Pankreas: Pankreas yetersizliği C)İnce Barsaklar:İleum rezeksiyonu Chron hastalığı Zollinger-Ellison Syndrome (Gastrinoma) Whipple's Disease İntestinal infeksiyonlar (örn: parasiter veya kancalı kurt) Kör-loop sendromu 3. İlaçlar ve Nitrik Oksid maruziyeti 4. Kalıtsal kobalamin metabolizması bozuklukları

23 Folik asit eksikliği

24 Folik asit kaynakları • Yeşil yapraklı sebzeler • Maya • Karaciğer • Portakal,muz Günlük gereksinim 50 mikrogram Vücut deposu 5-10 mg.

25 Folik Asit • Başlıca emilim yeri duodenum ve üst jejunumdur • Plazmada folat, metiltetrahidrofolat (Folinik asit) şeklindedir. • Hücre içine geçtikten sonra B12 vitamininin rol aldığı reaksiyon aracılığı ile tetrahidrofolata dönüşür. • DNA sentezinde rol alır.

26 Folik Asit Eksikliği Nedenleri:
1. Yetersiz alım 2. Emilim Bozukluğu İnce barsak hastalıkları Tropikal sprue Çöliak Hastalığı Kısa barsak 3. Bozulmuş Kullanım Folik asid antagonistleri (Metotreksat) Enzim eksiklikleri 4. Artmış gereksinim Gebelik,laktasyon dönemi Bebeklik ve hızlı büyüme dönemi Artmış hücre proliferasyonu (hemolitik anemi,lösemiler Eksfoliyatif dermatit, diyaliz tedavisi) 5. İlaçlar ve Alkol Antikonvulzanlar, Oralkontraseptifler,triamteren,sulfosalazin,trimetoprim-sulfometaksazol

27 Megaloblastik anemili hastalarda semptom ve bulgular
• Yorgunluk • İştahsızlık • Dispne • Hafızada zayıflama • Depresyon • Halusinasyonlar • Başağrısı • Kişilik değişimi • Empotans • Diyare • Üreteral sfi. sorunları • Görmede bulanıklık • Ağrılı dil • Tad alma bozukluğu • Sarılık • Kilo kaybı • Ciltte pigmentasyon bozukluğu • Alt ekstremitelerde güçsüzlük,duyu azalması • Ataksik yürüme • Parapleji

28

29 Megaloblastik anemili hastalarda Öykü
• Cerrahi öykü (total/parsiyel gastrektomi,terminal ileum rezeksiyonu) • Beslenme Alışkanlıkları (vejetaryen, karbonhidrat ağırlıklı) • Alkol /ilaç kullanımı / kemoterapi • Kronik diyare / malabsorbsiyon öyküsü

30 Megaloblastik anemili hastalarda Fizik Muayene
Genel FM • Solukluk ( limon sarısı renk) • Sarılık (skleralarda subikter) • Ateş • Anguler stomatit, Aftöz stomatit • KMD’de azalma ,fraktür riskinde artma • Kilo kaybı • Vasküler hastalık (hiperhomosisteinemiye bağlı) • Cilt ve tırnak renginde koyulaşma • Folat eks. olan gebelerde spina sifida ve nöral tüp defektli bebek doğurma

31 SSS Muayenesi (Vit. B12 eksikliğinde)
• Vibrasyon ve pozisyon duyusunda azalma/kayıp • Simetrik dokunma duyusu kaybı • Alt ekstremitelerde güç kaybı, Parestezi, Parapleji • Spastisite, Ataksi, • Derin tendon reflekslerinde kayıp,Babinski + liği • Empotans, • İdrar ve gaita inkontinansı, • Demans bulguları (Alzheimer H. ile karışır!) • Psikoz ( Megaloblastik madness) • Emosyonel boz. ve kognitif fonksiyonlarda azalma • Vizual değişiklikler, optik nörit, Renkli görme bozukluğu

32 KVS Muayenesi: Taşikardi,Üfürümler,Kalpte büyüme Kalp yetmezliği (anemi ciddi ise) GİS Muayenesi: Glossit,dil papillalarında atrofi splenomegali

33 Laboratuar Bulguları Tam Kan Sayımı
• Hemoglobin • MCV MCH MCHC :N • RDW • Retikülositopeni • Ağır vakalarda pansitopeni Makrositer Anemi

34 Laboratuar Bulguları B 12 ‘nin <200 pg/ml olması, Serum folat düzeyi < 3 ng/ml olması eksikliği gösterir. 1 nanogram= 1000 pikogram

35 Laboratuar Bulguları İnefektif Eritropoez ve intramedüller hemolize ait bulgular • Retikülositopeni • Pansitopeni • Anemi ilerledikçe serum demiri, ferritin artışı • Serum LDH ve indirekt biluribin artışı

36 Vit. B12 eksikliğinde Tedavi
1.Spesifik tedavi:(sebebe yönelik) Beslenmenin düzeltilmesi, malabsorbsiyona neden patolojinin tedavisi, pankreas yetmezliğinde pankreas ekstraktları,barsaklarda bakteriyel aşırı çoğalma durumlarında uygun cerrahi ve ab,barsak parazitozlarında ap tedavi,ilaç ve toksinlerin uzaklaştırılması, vb.. 2. Yerine koyma tedavisi: - Parenteral tedavi (İM veya SK) (Dodex amp.) - Oral tedavi (Benexol tb)

37 Parenteral Vit. B12 tedavisi Siyanokobalamin veya Hidroksikobalamin • 1000 µg/gün , 1 veya 2 hafta süreyle, IM. • Sonra htc normale gelene dek haftada 1 İdame şeması • Oral µg/ gün • 1000 µg/ ayda bir İM veya 5000 µg / 3 ayda bir • Sebep devam ediyor ise idame kesilmemelidir. Oral Vit. B12 tedavisi: • Siyanokobalamin,1000 µg /gün • Oral tedavi yapılıyorsa sık aralarla Serum vit B12 kontrol edilerek absorbe olduğundan emin olunmalıdır. • Vit B12’nin aşırı dozları idrarla atılır, nontoksiktir

38 Nörolojik defisiti olan olgularda : • 1000 μg/ 2 haftada bir, en az 6 ay devam edilmelidir • B12 vermeden tek başına Folat tedavisi anemiyi düzeltip nörolojik bozuklukların artmasına yol açabilir! • Anemi nedenini aydınlatmadan folik asit/B12 tedavisi başlanmamalıdır!

39 Tedavi yanıtı Tedaviye başladıktan sonra
• Kİ: 12. saatte normale dönmeye başlar, 2-3 günde tamamen normale döner. • Retikülosit sayısı :3-5. günlerde artmaya başlar günde pik yapar. • Hgb: gün sonra yükselmeye, MCV düşmeye başlar. 1-2 ayda normale döner. • Lökosit, trombosit sayısı: günlerde normale gelir,hipersegmentasyon kaybolur. • Plazma biluribin, LDH ve demir düzeyleri: 2-3 günde düşer • Tam hematolojik yanıt: 8 haftada oluşur. *Tedavi yanıtı yeterli değilse anemiye katkısı olabilecek diğer faktörler(demir eks.) araştırılmalıdır.

40 Folat Tedavisi 1.Spesifik tedavi: sebebe yönelik 2.Yerine koyma tedavisi: Oral tedavi: folik asit 1-5 mg/gün • Malabsorbsiyon varsa : 5 mg /gün Parenteral tedavi: Folinik asit ( Leucovorin: 5-formil THF) dihidrofolat redüktaz inhibitörleri alan hastalar için gereklidir • Vücut depoları dolana kadar tedaviye devam edilir (genellikle 1 ay içinde sağlanır ) Tedavi yanıtı: • Tedaviyi takiben 4. günde retikülositoz meydana gelir. • Anemi 1-2 ay içinde düzelir.

41 Profilaktik tedavi: Folik asit proflaksisi: • Gebelik planlayan tüm kadınlara: 400 µg/gün • Daha önce nöral tüp defektli çocuk doğurmuş gebelere gebelik öncesi ve süresince: 4000 µg/gün • Artmış hücre döngüsü olan hastalara 500 µg/gün Folik asit katkılı tahıl ürünleri: ABD’de 1998’de FDA kararı ile uygulanmaya başlamıştır. Bu uygulama sonrası Spina Bifida ve anensefalili çocuk doğum oranı yılda % 19 azalmıştır*. *JAMA 2001: 285;

42 Sabrınız için teşekkürler!