HORMONAL KONTRASEPSİYON ve KANSER

... konulu sunumlar: "HORMONAL KONTRASEPSİYON ve KANSER"— Sunum transkripti:

1 HORMONAL KONTRASEPSİYON ve KANSER

2 GİRİŞ Artan yaşla birlikte birçok kanser insidansındaki artış, uzun dönem KOK kullanımı ile kanser arasında ilişkiyi gündeme getirmiştir

3 OK Kullanımının Kanser Üzerine Etkileri
AMAÇ: Mevcut bilgiyi özetlemek ve klinik pratik için güncelleme sağlamak

4 OK Kullanımının Kanser Üzerine Etkileri
OK kullanımında birçok faktör kanser insidansını etkilemektedir Gebelik sayısı Emzirme İlk gebelik yaşı Cinsel partner sayısı Barier kontraseptif kullanımı Farklı içerikteki OK formüller OK kullanımı ve malignansi riskini değerlendirmek üzere prospektif kontrollü bir çalışma yürütmek oldukça zordur: Yetersiz takip süresi Kişi sayısı

5 OK Kullanımının Kanser Üzerine Etkileri
OK insan için karsinojeniktir International Agency for Research on Cancer (IARC/WHO) 1998 OK hepatoselüler kanser riskini artırır IARC/WHO 1999 OK meme ve serviks kanseri riskini artırır IARC/WHO 2007 OK kolorektal kanser riskini ‘muhtemelen’ azaltır OK’ in diğer kanserlerle ilişkisi ile ilgili kanıtlar yetersizdir

6

7 Hormonal Kontrasepsiyon ve Kanser
Meme Kanseri Over Kanseri Serviks Kanseri Endometrium Kanseri Diğer Kanserler

8 OK ve MEME KANSERİ Tüm dünyada kadınlarda en sık görülen kanser
Multifaktöriyel Çeşitli biyolojik profile sahiptir Majör risk faktörleri (RR > 4X): Aile hikayesi Artmış meme dansitesi Atipik hiperplazi tanısı Torasik radyoterapi Diğer risk faktörleri (RR < 2X): Endojen ve ekzojen hormonlar Cummings et al., 2009

9 OK ve Meme Kanseri Deneysel datalar östrojenlerin meme kanserinin ortaya çıkmasında ve büyümesinde rol aldığını destekler Estrojenler kültüre edilmiş meme kanser hücrelerinde indirekt ve direkt proliferatif etki gösterir ve rodentlerde meme kanseri gelişimine neden olurlar Progestinlerin rolü ise daha tartışmalıdır Progestinlerin hücrenin fenotipine, mikroçevreye ve türe bağlı olarak proliferatif ya da anti-proliferatif etki gösterebilecekleri bildirilmiştir Güncel in vitro elde edilen bilgiler progestinlerin myoepitelyal/basal meme hücreleri/progenitor hücreler üzreinde proliferatif etki ortaya çıkardıklarını düşündürmektedir İlk term gebelik meme dokusunun farklılaşmasını teşvik eder bu da özellikle eğer erken yaşlarda olursa potansiyel karsinojenik maddelere karşı koruyucu olabilir OK ler kullanıldıkları yaşa ve meme dokusunun durumuna bağlı olarak farklı etkiler ortaya çıkarabilirler Graham et al, 2009 Pasqalini, 2007 Medina et al., 2007

10 OK ve Meme Kanseri İki meta-analiz ve birçok gözlemsel çalışma çoğunlukla OK kullanımı ile meme kanseri arasında güçlü bir bağlantı göstermekte başarısız olmuştur The Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer metaanalizinde 25 ülkeden 54 çalışma Uzun süreli OK kullanımından ziyade; mevcut kullanımda veya son zamanlarda OK kullananlarda invaziv meme kanseri riskinde, bıraktıktan sonra 10 yıl içinde kaybolan küçük bir artış bildirilmiştir (RR=1.24) kadında OK bırakılmasından sonraki 10 yıl içinde ortaya çıkan meme kanseri olgularının sayısı: 16-19 yaş aralığı ( %95 CI: ) 20-24 yaş aralığı (%95 CI: ) 25-29 yaş aralığı (%95 CI: ) OK kullanıcılarında teşhis edilen meme kanserleri daha iyi diferansiye ve daha iyi prognoza sahip CGHFBC, 1996

11 OK ve Meme Kanseri Nurses’ Health Study
1.6 milyon kadının yıllık takibinde 3383 meme kanseri olgusu Tüm çalışma grubunda, 10 yıldan uzun süredir OK kullanmış kadınlarda, 45 yaşının altındaki ya da 5 yıldan fazla KOK kullanmış olan kadınlarda risk artışı gözlenmedi Hankinson et al., 1997 Royal College of General Practitioners’ (RCGP) Study arasında takip edilen kadın Daimi kullanıcılarda meme kanser riskinde artma bulunmadı Hannaford et al., 2007 The Oxford Family Planning Association (FPA) Study yılları arasında yaş arasındaki kadın RR ‘te artış gözlenmedi Vessey ve Painter, 2006 Yukarda bahsedilen yayından sonra riskte çok düşük veya yok sayılabilecek artışı onaylayan bazı diğer önemli çalışmalar yayınlandı

12 OK ve Meme Kanseri The Women’s Lifestyle and Health Study
İlk fulterm gebeliği öncesi OK kullanan multipar kadınlarda [OR=1.44 (%95 CI: )] ilk fulterm gebelik sonrası OK kulananlara[ OR=1.15; %95 CI: ).] oranla OR daha yüksekti.ilk fulterm gebelik öncesi 4 yıldan fazla OK kullananlarda OR =1.52 (%95 CI: ) idi. Nullipar kadınlarda kullanım süresine bakmaksızın riskte artış yoktu OK ve Meme Kanseri The Women’s Contraceptive and Reproductive Experiences (Women’s CARE) Study RR’te herhangi bir artış gözlenmedi Marchbanks et al., 2002 The Women’s Lifestyle and Health Study arasında 103,027 kadın Norveç ve İsveçte takip edildi Mevcut kullanımda, son zamanlarda ve geçmiş kullanıcılarda küçük bir artış mevcut İlk term gebelik öncesi ve 20 yaş altında RR’te artışlar OK kullanımından etkilenmedi Kumle et al., 2002 Mayo Clinic Study 34 çalışmadan premenopozal meme kanseri riskini İlk fulterm gebeliği öncesi OK kullanan multipar kadınlarda OR=1.44 İlk fulterm gebelik sonrası OK kullanan multipar kadınlarda OR=1.15 İlk fulterm gebelik öncesi 4 yıldan fazla OK kullananlarda OR =1.52 Nullipar kadınlarda kullanım süresine bakmaksızın riskte artış yoktu Kahlenborn et al., 2006 Bu çalışmada 2500ten fazla kadın 20 yaşın altında KOK kullanmaya başlamasına rağmen RR de artış gözlenmedi Bu çalışmadaki kadınların çoğu Oxford meta-analizinde çalışmalardakinden daha yeni KOK formülasyonları kullandı ki bu da farklı sonuçları açıklayabilir Ayrıca yaş arası hiç KOK kullanmamış kadınlarda meme kanserinde RR ‘ te düşük ama anlamlı azalma bulundu. Tamamlayıcı bir çalışma ise 1025 vaka ve 2032 kontrolde kısa süreli kullanım ( 6 aydan kısa) etkileri ve diğer risk faktörleri ile olası etkileşimlere baktı Premenopozal meme kanserli kadınlarda küçük bir artış vardı (OR=1.3; %95 CI: ) Ok kullanıcılarında ; erken menarş, infertilite, ileri ilk ful term gebelik yaşı ve birinci derecede aile hikayesi daha yüksek meme kanseri riski ile bağlantılıydı Dahası; son 2 yıl içerisinde yapılmış mamogram da artmış risk ile alakalıydı ( RR= 1.6; %95 CI: ) Bu gözlemler güçlü bir şekilde , OK kullanımının yüksek riskli kadınlarda daha erken ya da daha sık meme kanser teşhisine götürdüğüne işaret ediyor Alternatif olarak son zamanlarda meme kanseri teşhisi konan kadınlar önceki OK kullanımlarını daha muhtemelen hatırlıyorlar. Aynı şekilde Kontrasepsiyon dışında diğer endikasyonlar için ( menstrüel siklus bozuklukları,endometriozis) OK kullanmış kadınlarda artmış risk, bunların meme kanseri için diğer risk faktörlerini de taşımasıyla açıklanabilir (Folger et al., 2007) Mayo calismasinda Bu çalışma sonuçları gebeliğin, OK ye bağlı meme kanser riskini açığa vurduğunu gösterdi. Bu meta analiz yalnızca vaka – kontrol çalışmalarını ve artmış RR değerlerinin olabileceği kaba odd oranlarında ( uyarlanmamış) kullandı

13

14 OK ve Meme Kanseri Çoğu çalışmalarda OK kullanıcılarında teşhis edilen mortalite oranları kullanmayanlara eşit ya da daha düşük dos Santos Silva and Swerdlow, 1995 Trivers et al., 2007 Wingo et al., 2007 Barnett et al., 2008 OK lerin meme kanser riski üzerindeki etkisini görmek için uzun dönem takip gerektirdiğinden çoğu bilgi ağırlıklı olarak 50 >μg EE den daha yüksek içeren formülasyonlarla ilgilidir Yeni formülasyon kullanıcılarında meme kanseri için riskler farklı görünmemektedir fakat güçlü kanıtlar eksiktir Bir Norveç kohort çalışmasında meme kanser riski ve estrojen içeriği arasında pozitif kolerasyon bildirilmiş ancak bu bulguyu içeren tek çalışma olarak kalmıştır Dumeaux et al., 2003

15 Aile Hikayesi Birinci veya ikinci derece akrabalarında meme kanseri öyküsü bulunan kadınlara OK tavsiye edilmeli mi edilmemeli mi? Literatürde bu konudaki bilgiler halen çelişkili Muhtemelen istatistik güç eksiği, farklı populasyonlar ve farklı aile öyküsü tanımlamalarından dolayı Gaffield et al., 2009 The Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (CGHFBC, 2001) meme kanser riskleri analizinde “Birinci derece akrabalarında meme kanseri” hakkındaki 52 yayınlanmış ve 2 yayınlanmamış çalışmadan meme kanserli kadın ve kişilik kansersiz kadını içeren bilgiler toplandı Bir ya da daha fazla birinci derece akrabasında meme kanseri öyküsü olan (%12.9) meme kanserli ve (%7.3) kontrol birlikte bildirildi Aile hikayesi ile meme kanseri için RR yükseldi fakat OK kullanımı riski değiştirmedi Meme kanserli akrabası olan 50 yaş altındaki kadınlarda bile meme kanseri riski önceki 10 yılda OK kullanıcılarıyla (RR=3.85; %95 CI: ) ve hiç OK kullanmayanlarla( RR=2.91 %95 CI: ) aynıydı

16 BRCA Mutasyonu Taşıyıcıları
BRCA 1/2 mutasyonu taşıyan OK kulanıcılarında RR’te son çalışmalarda bilgiler çelişkili Çalışmaların önemli bir kısmında OK kullanıcılarında RR’te hafif-orta artış vardır Gücü az çalışmalar Geniş bir çalışmada yalnızca BRCA 1’li kadınlarda genç yaşta meme ca için RR artışı mevcut Devamlı OK kullanıcılarında OR: 40 yaşından önce meme ca teşhisi konan BRCA 1 taşıyıcıları için 1.38 40 yaşından sonra teşhis konan BRCA 1 taşıyıcıları için 0.96 Narod et al., 2002 Başka bir geniş çalışmada İlk fulterm gebelik öncesi en az 4 yıl OK kullanmışsa artmış risk var Ailede riski olmayan kadınlardan RR dramatik şekilde farklı değil Brother et al., 2007 Meme kanseri RR’i seçilmiş hastalarda hafifçe artmıştır fakat belirsizlik vardır BRCA mutasyonu olan kadınlarda önemli ölçüde artmış olan over kanseri riski üzerinde OK’in anlamlı koruyucu etkisi fayda / risk dengesini pozitif yöne kaydırmaktadır

17

18 OK ≈ MEME KANSERİ SONUÇ- 1
Çoğu çalışmada OK kullanıcılarında meme kanser riskinde artış bildirilmemektedir RR artışı gösterildiğinde, bu etki OK kullanımının kesildiği andan itibaren progresif olarak ortadan kalkmaktadır Genç yaşta ilk term gebelikten önce uzun süreli OK kullanımı; hormonların daha az diferansiye doku üzerindeki etkisinden ötürü, en önemli risk faktörü gibi görünmektedir OK kullanımına bağlı denilebilecek vaka sayısı (Oxford meta analizinin relatif riski hesaplamada Fransa için uygulanırsa) Toplam meme kanserlerinin % 1’inden daha azı Premenopozal meme kanserlerinin % 7’si CGHFBC, 1996

19 OK ≈ MEME KANSERİ SONUÇ- 2
RR’teki artış çok düşüktür ve bu ilk jenerasyon OK formülasyonlarını ilgi;endiriyor olabilir Tutarsız veya zayıf bağlantılar çalışma dizaynındaki farklılığa veya hastalığın heterojenitesine yorulabilir Bu çalışmaların hiçbiri meme kanser riskinde OK kompozisyonunun rolünü göstermemektedir Şu an, teyid etmemekle beraber, muhtemelen BRCA 1/2 mutasyonları olan OK kullanıcılarında meme kanseri riskinde küçük artış mevcuttur Over kanserine karşı OK’in koruyucu etkisi düşünülürse bu etkiyi güçlü bir şekilde dengeler

20 OK ve OVER KANSERİ OK’lerin over kanserine karşı “koruyucu etkisi“ 1970 lerden beri tartışılmaktadır Casagrande et al., 1979 Over kanserinin risk grubu ve koruyucu faktörlerini değerlendiren bir çok epidemiyolojik retrospektif ve prospektif çalışma mevcuttur OK kullanıcılarında over kanserinde belirgin risk düşüşü gösterilmiştir Winer et al.,2009

21 OK kullanıcılarında over kanseri RR’inin
Önceki meta analizlerin sonuçlarını da doğrulayan, 45 ayrı çalışmanın datalarına dayandırılarak hazırlanan vaka ve kontrolün değerlendirildiği en geniş çaplı meta analiz OK kullanıcılarında over kanseri RR’inin KOK kullanımının her 5 yılında %20 azaldığı saptanmıştır Beral et al., 2008 45 çalışmanın; 13’ü major prospektif çalışma (RR=0.74; SE:0.03) 19’u popusyon tabanlı vaka kontrol çalışması (RR=0.69; SE:0.03) 13’ü hastane tabanlı vaka kontrol çalışması (RR=0.81; SE:0.05)

22 Oxford FPA prospective kohort çalışmasında
1968 ve 1974 yıllarından 2004 e kadar kadın RR de belirgin azalma (RR=0.5) 813 over kanserli ve 992 sağlıklı kadın değerlendirildiği bir çalışmada En az 1 yıllık OK kullanımından sonra over kanseri riskinde anlamlı şekilde azalma (OR=0.47) Her yıl OR’da %5 azalma Lurie et al., 2008 RCGP OK Çalışmasında: Over kanser riskinde azalma oranı OK kullanım süresiyle ilişkili >97 ay OK kullanlar için RR 0.38 Tüm kullanıcılar için 0.54 Hannaford et al., 2007

23 OK’in OVER KANSERINE KARŞI KORUYUCU ETKİ MEKANİZMALARI
Devamlı ovulasyon hipotezi Ovulasyonda yüzey epitelinin tekrarlayan travması sonucu DNA hasarı ve bu hasarın yenilenme ve tamirindeki aksaklıklar sonucu Fathalla, 1971 Gonadotropin hipotezi Over yüzey epitelinin yüksek Gn seviyelerine maruz kalması sonucu malign transformasyonu Cramer and Welch ,1983 OK’in Gn inhibisyonu yaparak koruyucu etki yapması ve over kanseri insidansının menopozda hızla artması Postmenapoz dönemde ise Gn seviyelerinin düşüşüne neden olan HRT over kanseri riskini artırıyor Spona et al., 1996 / Anderson et al.; 2003 / Beral et al.; 2007

24 OK’in OVER KANSERINE KARŞI KORUYUCU ETKİ MEKANİZMALARI
Hormonal hipotez Progesteronun; p53 gen ekspresyonunu artırırken, koyun over epitel hücre kültürlerinde proliferasyonu inhibe ettiği Murdoch ve Van kirk ,2002 Normal ve malign insan over epitel hücrelerinde apoptozisi indüklediği belirtilmiştir Bu et al., 1997 / Syed and Ho, 2003 Levonorgestrel maymun over yüzey epitelinde apoptozisi indükler Rodriguez et al., 1998 Gebelikteki yüksek progesteron değerleri ya da OK’teki progesteronun over kanserine karşı koruyucu etkisini destekler

25 KULLANIM SÜRESİ - KORUYUCULUK İLİŞKİSİ
OK’in koruyucu etkisi, kesildikten 10 yıl sonra azalır Ancak 20 yıl hatta 30 yıl sonrasında bile koruyucu etki belirtilmiştir 5-9 yıl OK kulllananlarda RR %48 10-19 yıl OK kulllananlarda RR......%38 20-29 yıl OK kulllananlarda RR......%31 azalmaktadır Moorman et al., 2008 / Beral et al. , 2008 / Lurie et al., 2008 Koruma süresini belirlemenin en önemli yolu, OK kullanım suresini belirlemektir İlk ve son kullanım yaşı daha az önem teşkil eder Tworoger et al., 2007 / Beral et al., 2008 / Lurie et al., 2008 / Moorman et al., 2008 Over kanseri insidansı yaşla artar, 70 yaşında pik yapar KOK kullanımı ise fertil periodda sınırlıdır Bu yüzden KOK kesildikten sonraki koruma süresi önemlidir

26 OK – OVER KANSERİ HİSTOLOJİSİ
Müsinöz invazif kanserde OK’in koruyuculuğu diğer histolojik tiplere göre daha az Risch et al., 1996 / Tung et al., 2003 / Soegaard et al., 2007 Endometrioid ve seröz kanserlerde her 5 yıllık OK kullanımında %20 den fazla risk azalması varken musinöz kanserlerde bu oran %12 OK nın daha erken yaşta görülen borderline tümör riski üzerindeki koruyucu etkisiyle ilgili datalar daha karmaşık RR de belirgin azalma izlenmeyen ve pozitif bulgular gösteren çalışmalar bulunmakla birlikte belirgin sonuçlar için vaka sayısı yetersizdir Riman et al., 2001/ Kumle et al., 2004/ Huusom et al., 2006

27 OK İÇERİKLERİ OK ve over kanseri ilişkisi üzerine yaş kadınlar arasında yapılan metaanalizde Over kanserli hastaların %20’sinin son 10 yıldır yüksek hormonal dozları içeren eski tip KOK kullandığı belirlenmiştir Beral et al., 2008 >50 μgr EE ya da mestranol ile daha düşük dozların karşılaştırıldığı çalışmalar mevcuttur ve koruyucu etkinin <35 μg dozlarda bile geçerli olduğu gösterilmiştir Rosenblatt et al., 1992 / Rosenberg et al.,1994 Ness et al.,2000 / Sanderson et al., 2000 / Lurie et al., 2007

28 BRCA MUTASYON TAŞIYICILARI ve OK
Bu gruptaki kadınlar OK nın koruyucu etkisi için çok önemli bir hedef 1998 den beri bu konuda 6 çalışma Narod et al., 2002 / Mcguire et al., 2004 Whittemore et al., 2004 / McLaughlin et al., 2007 / Antoniou et al., 2009 Bu çalışmalardan sadece birinde koruyucu etkiyi gösterilmedi Modan et al., 2001 Normal populasyon kontrol (2043 BRCA1 ve 380 BRCA2) ve mutasyon taşıyıcıları (670 BRCA1,128 BRCA 2) için yapılan en büyük çalışmada mutasyon taşıyıcıları için koruyucu etki gösterildi (OR=0.53) McLaughlin et al., 2007 Aile hikayesi bulunan ve gebelik planlayan ya da profilaktik salpingo-ooferektomiyi kabul etmeyen kadınlarda OK’in koruyucu etkisi teyid edildi Modan’ın yahudi kadınlarda yaptığı bir vaka kontrol çalışması OK’in koruyucu etkisinin olduğunu genel populasyonda doğruladı ((5 yıldan fazla kullanımda OR %53;%95 Cl: ),ancak BRCA mutasyon taşıyıcılarında bu koruyucu etkiyi gösteremedi (her yıl için %0.2 risk düşüşü).Bu sonucun diğer 5 çalışmadan farklı çıkması farklı etnik kökene bağlanabilir

29 OK ve OVER KANSERİ - SONUÇ
OK kullanımı over kanseri üzerinde koruyucu etkiye sahiptir ve bu koruyuculuk kullanım süresine bağlıdır Mekanizma net olmamakla birlikte ovulasyon inhibisyonu, gonadotropin supresyonu ve progestinin direkt etkisinin önemli rol oynadığı düşünülmektedir RR deki azalma birkaç 10 yıl boyunca devam eder ancak postmenopozal kadınlarda etki azalır Koruyucu etki müsinöz tümörler hariç tüm histolojik tiplere yöneliktir Koruyucu etki <35 mcg dozlarda bile geçerlidir Son çalışmalar BRCA 1 ve BRCA 2 mutasyon taşıyıcılarında da koruyuculuğun olduğunu ortaya çıkarmıştır

30 OK ve ENDOMETRİUM KANSERİ
Yeni tanıların %80-85’ını östrojen ilişkili tip 1 (endometrioid) Geri kalanı östrojen ilişkili olmayan tip (non-endometrioid) (papiller seröz ,clear cell vb) ACS 2006

31 OK ve ENDOMETRİUM KANSERİ
Histoloji bazında biyolojik temel, endometrial hücre bölünmesini ; Östrojenlerin uyarması Progestinlerin bloke etmesidir Glandüler epitelyal sekresyon aktivitesini arttırarak Stromal fibroblastların desidual transformasyonunu uyararak Differansiye olmuş hücrelin daha fazla prolifere olmasını engelleyip kanamayla birlikte dökülmesini sağlarlar (implantasyon gerçekleşmemişse)

32 OK ve ENDOMETRİUM KANSERİ
OK kullanılırken görülen histolojik değişiklikler ; Değişik proliferatif, sekretuar ve atrofik paternleri Gland-stroma oranında Stromal faktörlerde (örn. çokm potent büyüme faktörleri) Dokunun mimarisinde (kribriform ve/veya papiller yapılar) Glandüler selülaritede Sitoplazmada Mitotik aktivitede Tümör anjiogenezindeki değişiklikleri ve Sitolojik atipide artma-azalmaları içerir Tüm bu etkiler OK kullanımının endometrium kanseri riskini neden ve nasıl azalttığını açıklayabilir Porman et al 2003 / Amant et al 2005 / Wheeler et al 2007 Progestin etkileri

33 OK KULLANANLARDA RİSK 13 vaka-kontrol çalışmasını içeren bir metaanalizde OK’in endometrium kanseri için koruyucu etkisi açıkça gösterilmiştir Grimes ve Economy, 1995 İçeriğindeki en önemli kohort çalışmasında OK kullanmayanlara kıyasla sürekli kullananların riskinde %80 azalma Beral et al., 1988 Oxford FPA kohort çalışmasının 2006 güncellemesi; 17032 kadın,77 vaka Sürekli OKS kullananlarda %50’nin üstünde risk azalması Kesildikten sonra 20 yıldan daha uzun süren koruyucu etki Vessey and Painter,2006

34

35

36 OK ve ENDOMETRİUM KANSERİ - SONUÇ
15’den fazla vaka-kontrol çalışması ve en az 4 tane geniş kohort çalışmasında: OK kullanımında endometrium kanserinde %50’ye yakın azalma Uzun süreli kullanımın koruyucu etkiyi arttırır Kullanımın bırakılmasından sonra 20 yıla kadar koruyucu etki devam eder OKS’nin yararlı etkileri formülünden bağımsızdır ve endometrium kanserinin bilinen risk faktörlerine bağımlı değil Yüksek riskli hastalarda yüksek progesteron dozu daha yararlı OK kullanımı da etkili olarak endometrial hiperplaziyi azaltır fakat endometrium kanseri sırasında veya sonrasında sadece çok istisnai hastalarda kullanılmalıdır

37 OK ve SERVİKS KANSERİ IARC, yılları arasında 10 ülkede yapılan geniş vaka-kontrol çalışmasından (2000 vaka, 2000 kontrol) iki rapor yayınladı Paritenin etkisi; >5 çocuk doğuran kadınlarda hiç doğurmamış kadınlara kıyasla 3 kat artmış risk Munoz et al, 2002 OKS’nin etkisi; HPV enfeksiyonu geçiren ve >5 yıl OKS kullanan kadınlarda hiç kullanmayanlara göre 3 kat artmış risk izlendi Moreno et al, 2002

38 OK ve SERVİKS KANSERİ Sistematik bir derlemede uzun süreli OK kullanımı ile serviks kanseri arasındaki ilişki ortaya konulmuştur Smith et al, 2003 2005’te International Agency for Research on Cancer (IARC/WHO) OK’i insan serviksi için ‘karsinojenik’ olarak sınıflandırmıştır Klinik, in vitro ve hayvan çalışmalarında östrojen ve progesteronun bazı HPV genlerinin ekspresyonunu arttırması ile insan serviksindeki hücre proliferasyonu arasındaki ilişki gösterilmiştir Cogliano et al 2005

39 OK ve SERVİKS KANSERİ OK kullanan kadınların HPV maruziyeti diğer bariyer kontraseptif yöntemlerini kullananlara veya hiç cinsel ilişkiye girmemiş kadınlara göre daha yüksek 2006’da Oxford FPA çalışmasında; OK’in serviks kanseri üzerindeki kötü etkilerinin ilaç kesildikten yıllar sonra bile kalıcı olabileceği öne sürülmüştür Vessey and Painter 2006 OKS kullananlarda invazif servikal kanser gelişme riskinin kullanım süresinin artmasına bağlı olarak arttığı gösterilmiştir Kullanım kesildikten sonra riskin azaldığı ve 10 yıl sonra hiç kullanmamış olanların değerine düşmektedir The International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer

40 OK ve SERVİKS KANSERİ - SONUÇ
Serviks kanserine HPV enfeksiyonu neden olur Uzun süreli (>5 yıl) OK kullanımı ile serviks kanseri arasında, nedensel veya başlatıcı olup olmadığı bilinmemekle beraber, çalışmalarda bir ilişki gösterilmiştir Bu ilişki OK kullanımının bırakılması ile kesilir ve son kullanımdan 10 yıl sonra çok zayıftır Sonuç olarak uzun dönem OK kullanıcıları servikal kanser taraması için hedef olmalıdırlar Geliştirilmiş tarama programları ve adölesanların HPV enfeksiyonuna karşı aşılanmaları serviks kanser kontrolünde yeni bir durumdur ve hastalık korkusu OK kullanmamak için bir neden olmamalıdır

41 HEPATOSELLÜLER KARSİNOM
Genç kadınlarda oldukça nadir görülen bir kanser OK ile KC kanseri arasındaki ilişki en az 12 vaka-kontrollü çalışmanın incelendiği bir meta analizde: 739 hasta ve 5223 kişilik kontrol grubu Tüm RR 1.57 olarak saptandı 6 çalışmada kullanım süresi ile risk arasında ilişki mevcut Maheshwari et al.2007 Ayrıca son dönem düşük doz OK kullanımının da daha az ilişkili olduğunu söylemek mümkündür Cibula D et al, 2010

42 KOLOREKTAL KANSER Epidemiyolojik meta-analizde;
8 vaka-kontrollü çalışmadan saptanan......RR 0.81 4 kohort çalışmadan saptanan RR 0.84 Tüm çalışmalardan saptanan RR 0.82 OK kullanım süresi ile riskte değişim saptanmadı Kolon ve rektal kanserler için sonuçlar benzerdir Fernanadez et al, 2001

43 KOLOREKTAL KANSER RCGP Oral Kontrasepsiyon çalışmasında ;
146 kanser vakası RR tüm OK kullanıcıları için 0.84 idi. Eski kullanıcılarda RR 0.86 iken yeni kullanıcılarda Hannaford and Elliott, 2005 38 yıllık takipleri içeren bir çalışmada 323 kolorektal kanser vakasında RR tüm OK kullanıcıları için 0.72 Hannaford et al,2007

44 KOLOREKTAL KANSER Vaka kontrollü bir ABD çalışmasında;
1772 kolon kanserli, 366 rektal kanserli hasta ile 4297 kişi kontrol grubu Tüm OK kullanıcıları için RR 0.89 Kolon kanseri (RR:88) ile rektal kanser (RR:87) arasında fark yok Kolon kanseri için değil ancak rektal kanser ile yeni OK kullanımları arasında güçlü ters ilişkiyi gösteren sonuçlar mevcut Nichols et al. 2005

45 KOLOREKTAL KANSER 11 yıllık takiplerin yapıldığı bir çalışmada (Women’s Health study); 267 kolorektal kanserli hasta Tüm OK kullanımları için RR 0.67 Kullanım süresi ile risk arasında ancak küçük bir ilişki gösterilebilmiştir Lin et al, 2007

46 Kolorektal Kanserler Meme kanseri görüntüleme (screening) programı dahilinde yapılan bir Kanada kohort çalışmasında; Ortalama 16.4 yıl takipler sonucunda 1142 insidental kolorektal kanseri Tüm OK kullanıcıları için RR 0.83 OK kullanım süresi ile risk arasında anlamlı ilişki saptanamadı Kabat et al,2008

47 Kolorektal Kanserler Yalnızca çok az sayıda yayın yakın zamanda kullanımın etkisi ile ilgili bilgi içermektedir Bu yayınlar, yakın zamanda OK kullanan kadınlarda olası koruyucu etkinin daha güçlü olduğunu bildirmektedir Fernandez et al.1998 Beral et al.1999 Levi et al. 2003 Nichols et al 2005 Hannaford et al. 2007 Oral kontraseptiflerin olası etkileri ile kullanılan OK tipi arasındaki ilişki için yeterli bilgi mevcut değildir

48

49

50 OK ve AKCİĞER KANSERİ Almanya’da yapılan 811 akciğer kanserli kadın ile 922 kadından oluşan kontrol grubunun dahil edildiği çalışmada tüm OK kullanıcıları için azalmış akciğer kanseri riski saptanmıştır (RR=0.69) Çalışmada kullanım süresi , ilk kullanım yaşı ve takvim yılının ilişki üzerine etkisi gösterilmemiştir Kreuzer et al.2003

51 OK ve AKCİĞER KANSERİ Hannaford et al.2007
Oxford FPA kohort çalışmasında saptanan RR değerleri 30 yıllık takiplerde anlamlı yüksek bulunmadı Vessey et al. 2003 RCGP kohort çalışmasında 35 yıllık takiplerinde RR 1.05 Hannaford et al.2007 Yapılan çalışmalarda OK kullanımı ile akciğer kanseri riski arasındaki ilişki için yeterli delil mevcut değil Aralarında güçlü bir ilişki olduğunu söylemek mümkün görünmemektedir

52 OK ve DİĞER KANSERLER OK kullanımı ve kutanöz malign melanom arasındaki ilişkinin araştırıldığı en az 4 kohort, 18 vaka kontrollü çalışma mevcut Tutarlı ilişki gösterilememiştir ve vaka kontrollü çalışmaların analizinde toplam RR 1.0

53 OK ve DİĞER KANSERLER 13 vaka kontrollü çalışmanın orijinal verilerinin yeniden analiz edildiği tiroid kanseri ile ilgili yayın Halen OK kullanıcıları için toplam RR 1.5 ve ilaç kullanımının kesilmesinden 10 yıl sonrası için RR 1.1 olarak saptandı. La Vecchia et al.1999 Yeniden revize edilen 6 çalışmanın birinde daha düşük birinde daha yüksek dört tanesinde de yakın değerler saptandı IARC: 2007

54 OK ve DİĞER KANSERLER OK kullanımı ile ösefagus, mide, pankreas, safra kesesi, renal hücreli kanser, nöroblastom ve lenfomalar gibi farklı kanser tipleri arasındaki ilişkinin araştırıldığı az sayıda yayın mevcuttur Hiçbirinde ilişkiyi gösteren yeterli bilgi sağlanamamıştır. IARC 2007 Yalnızca iki çalışmada OK ile gestasyonel trofoblastik hastalık arasında direkt ilişki bulunmuştur RR Palmer et al.1999 RR Parazzini et al. 2002

55 OK ve DİĞER KANSERLER – SONUÇ 1
Geçmişteki değil ancak halen kullanılmakta olan oral kontraseptiflerde benign karaciğer tümörleri için artmış risk ve karaciğer kanseri için orta derecede artmış risk mevcuttur OK kullanımı ve akciğer kanseri arasında ilişki gösteren delil mevcut değildir Diğer gastrointestinal tümorler, kutanöz malign melanom, tiroid kanseri ve diğer pek çok neoplazm araştırılmıştır.Hiçbirinde ilişkiyi gösteren yeterli bilgi sağlanamamıştır. IARC, 2007

56 OK ve DİĞER KANSERLER – SONUÇ 2
Kolorektal kanseri için veriler OK kullanımının yararlı etkileri olduğunu düşündürmektedir Ancak OK kullanım süresi ya da son kullanım zamanı ile risk arasındaki ilişki saptanamamıştır . La Vecchia et al 2001 IARC,2007