MANTAR ZEHİRLENMELERİ

... konulu sunumlar: "MANTAR ZEHİRLENMELERİ"— Sunum transkripti:

1 MANTAR ZEHİRLENMELERİ
Uzm. Dr. Nil Hocaoğlu Aksay DEÜTF Farmakoloji Anabilim Dalı

2 Coprinus atramentarius ve C. comatus
Toksik maddesi:koprin (Aminoasid yapıda toksin) Koprin asetaldehid dehidrogenazı inhibe eder (disülfiram benzeri etki) C. Atramentarius sadece alkol ile birlikte alındığında bulgu oluşturur. 30 dakika-2 saat

3 Coprinus atramentarius ve C. comatus
Bulgular:Taşikardi, yüzde flushing, terleme, göğüs ağrısı, kusma Nadir olarak taşiaritmilere bağlı ölüm bildirilmiştir. Tedavi: Gastrik lavaj, aktif kömür, destek tedavi (antiemetikler, sıvı rehidratasyonu)

4 Inocybe ve Clitocybe Toksik maddesi: muskarin (kuarterner amonyum bileşiği, yapıca asetilkoline benzer). Muskarin periferal muskarinik reseptörleri stimüle eder. 30 dakika-2 saat

5 Inocybe ve Clitocybe Bulgular: salivasyon, lakrimasyon, ürinasyon, diyare, kusma, miyozis, bronkospazm Tedavi: Gastrik lavaj, aktif kömür, destek tedavi (sıvı rehidratasyonu), sekresyon kontrolü için atropin ( mg/kg IV bolus)

6 Amanita muscarina ve Amanita pantherina
Toksik maddeleri: 1- İbotenik asid: yapısal olarak glutamik aside benzer ve santral glutaminerjik reseptörleri stimüle eder. 2- Musimol: GABA’ya benzer ve santral reseptörlerini stimüle eder.

7 Amanita muscarina ve Amanita pantherina
30 dakika- 2 saat Bulgular: sersemlik hissi, uykuya meyil, deliryum, disfori, halusinasyon (erişkin) Hiperaktivite, hiperrefleksi, myoklonus, nöbet (çocuk) Ölüm nadir.

8 Amanita muscarina ve Amanita pantherina
Tedavi: Gastrik lavaj, aktif kömür, nöbet kontrolü, destek tedavi.

9 Gyromitra brunnea ve Gyromitra esculenta
Toksik madde: Gyromitrin (aktif metabolit monometilhidrazine dönüşür). Gyromitrin pridoksini inhibe eder ve GABA oluşumunu azaltır.

10 Gyromitra brunnea ve Gyromitra esculenta
Bulgular: Bulantı, kusma, ishal, nöbet, vertigo, periferal nöropati, stupor, koma. Hepatoselüler hasar, intravasküler hemoliz, methemoglebinemi, böbrek yetmezliği, ölüm (nadir).

11 Gyromitra brunnea ve Gyromitra esculenta
Tedavi: Gastrik lavaj, Aktif kömür, Nöbetlerin kontrolü (benzodiazepin ve piridoksin 25 mg/kg)

12 Psilocybe cubensis ve Gymnopilus spectabili
Toksik madde: psilosibin (santral etkili indol). Psilosibin LSD benzeri etkilidir. Psilosibin serotonin agonisti veya antagonisti gibi davranabilir.

13 Psilocybe cubensis ve Gymnopilus spectabili
Bulgular: Ataksi, halusinasyon, hiperkinezi, anksiyete, midriyasis, nöbet, taşikardi, hipertansiyon, tremor. Tedavi: gastrik lavaj, aktif kömür, destek tedavi, nöbet kontrolü

14 Gastrointestinal toksisite
Gastrointestinal sistem toksisitesine bağlı bulgular tüm mantar türlerinde oluşabilir (kültür mantarları ve diğer yenilebilir mantarlar dahil).

15 Gastrointestinal toksisite
Bulgular: bulantı, kusma, karın ağrısı, ishal. 30 dakika- 3 saat Uygun olmayan koşullarda saklama, allerji, malabsorpsiyon (trehalaz eksikliği), ağır metaller, çevresel toksinler. Tedavi: destek (antiemetik, sıvı rehidratasyonu)

16 Siklopeptidlere bağlı hepatotoksisite
Amanita (phalloides ,bisporigera, ocreata, verna, virosa) Galerina (autumnalis, marginata, verenata) Lepiota (helveola, chlorophyllum) Köygöçüren, evcikkıran, death angel

17 Siklopeptidlere bağlı hepatotoksisite

18 Siklopeptidlere bağlı hepatotoksisite
1- Amatoksinler: α-amanitin en toksik metabolittir ve enterohepatik sirkülasyona girer. RNA polimeraz II’yi inhibe ederek protein sentezini durdurur ve hücre ölümüne neden olur.

19 Siklopeptidlere bağlı hepatotoksisite
2- Phallotoksinler: Phalloidin, gastrointestinal sistemden çok iyi emilemediği için subakut gastrointestinal toksisiteye neden olur. 3- Virotoksin: insanlarda toksik etkileri belirlenememiştir.

20 Siklopeptidlere bağlı hepatotoksisite
Bulgular: FAZ I: Mantarın yenilmesinden 6-24 saat sonra ortaya çıkar. Bulantı, kusma, karın ağrısı, diyare (viral gastroenterite benzer tablo) Tablo kendi kendini sınırlar.

21 Siklopeptidlere bağlı hepatotoksisite
FAZ II: Klinik durumda düzelme oluşur (Latent period). Karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme: saatte başlar. Yanlışlıkla externe edilen hastalar 2-6 gün sonra sarılık ve karaciğer yetmezliği bulgularıyla geri döner.

22 Siklopeptidlere bağlı hepatotoksisite
FAZ III: Ciddi gastroenterit, karaciğer, böbrek ve pankreas yetmezliği Tedavi uygulanmayan hastalarda: % ölüm meydana gelir.

23 Siklopeptidlere bağlı hepatotoksisite
TEDAVİ: 1- Gastrik lavaj (İlk 2 saatte gelirse) 2- Tekrarlayan doz aktif kömür 60. saate kadar gastroduodenal sıvılarda amatoksinin varlığı gösterilmiş *. 3- Destek tedavi: Vitamin K, taze donmuş plazma, neomisin, mannitol * Langer,MVesconi,S.;Pharmacodynemics of amatoxins in human poisoning as the basis for the removal treatment.In Amanita tozins and poisonings; Faulstich,H.,Kommerell, B.,Wieland, T.,Eds.;Lubretch Cramer:New York,1980;90-97

24 Siklopeptidlere bağlı hepatotoksisite
4- Hemoperfüzyon: Amatoksinler düşük moleküler ağırlıkları, serumda serbestçe dolaşmaları ve hemoperfüzyonda(HP) kullanılan kömür ve polimerlere yüksek afinitesi nedeniyle HP’a teorik olarak uygundur. Amatoksin ile zehirlenen hastalarda erken dönemde hemoperfüzyona başlandığında beklenen yaşam süresinin uzadığı bildirilmiştir *. *Karakullukçu, F.;Besler, M.;Yurdun,T.Hemoperfusion is life saving in Amanita phalloidesintoxication.XXXIIIrd congress of EDTA, Amsterdam,Holland,1996:316.

25 Siklopeptidlere bağlı hepatotoksisite
5- Plazmaferez: 180 hastalık bir seride sadece kemoterapi uygulanan hastalarda mortalite %19.6 iken plazmaferezin kemoterapi ile birlikte uygulandığı 68 hastada mortalite %7.4 olarak bulunmuştur*. * Jankowska,I.;Grenda,R.;Rysko,J.:Ocenaprzydatnozci plazmaferezy w leczeniuzatruc muchomorem sromotnikowym Pol. Tyg. Lek.1993 XLVII(18-19),

26 Siklopeptidlere bağlı hepatotoksisite
6- Kemoterapi: β laktam antibiyotikler: Penisilin G ve seftazidim amatoksin zehirlenmelerinde hepatoprotektif etkisi olduğu düşünülen antibiyotiklerdir *. * Aoersheim, G.L.; Schneeberger, J.; Bucher, K. Curative Potencies of Penicillin in Experimental Amanita phalloides Poisoning. Agents Actions 1971, 2 (3), Aoersheim, G.L. Antagonistic Effects of Pha1loidin α- Amanitin and Extracts of Amanita phalloides. Agents Actions 1971, 2 (3),

27 Siklopeptidlere bağlı hepatotoksisite
β Laktam antibiyotiklerin amatoksin zehirlenmesindeki etki mekanizması tam olarak bilinmesede tedavide kullanımı literatür tarafından desteklenmektedir. Amanita phalloides zehirlenmesi sonrası ilk 2 gün içinde IV Penisilin G, tioktik asid, ve kortikosteroid alan 33 hastada %100 iyileşme bildirmiştir *. * Moroni, F.; Fantozi, R.; Masini, E.; Mannaioni, P.F. A Trend in the Therapy of Amanita phalloides Poisoning. Arch. Toxicol. 1976, 36,

28 Siklopeptidlere bağlı hepatotoksisite
yılları arasında çeşitli ülkelerden bildirilen 205 Amanita phalloides zehirlenmesi olgusunda IV 300,000-1,000,000 U/kg/gün penisilin G uygulamasının sağ kalım ile direkt orantılı olduğu gözlenmiştir *. Aoersheim, G.L.; Weber, O.; Tschumi, P.; Ulbrich, M. Die Klinische Knollenbbliitter-Pilzvergiftung (Amanita phalloides): Prognostische Faktoren und Therapeutische Massnahmen (Clinical Poisoning with Amanita phal- loides (Death Cap): Prognostic Factors and Therapeutic Measures). Schweiz. Med. Wochenschr. 1982, 112 (34),

29 Siklopeptidlere bağlı hepatotoksisite
7- Silimarin: Akdeniz milk thistle (şevketi bostan) bitkisinin tohumlarından izole edilen hepatoprotektif etkili bir bileşiktir. Üç ayrı izomer içerir; silydianin, silychristin, ve silybin

30 Siklopeptidlere bağlı hepatotoksisite
Histokimyasal çalışmalarda silymarinin karaciğer plazma memranına bağlanarak membran stabilizatörü olarak görev yaptığı bulunmuştur. Yine silybin hepatosit membranında bulunan safra tuzu transport sistemine bağlanabilmek için α amatoksin ile yarışır *. * Rameılini, G.; Meldolesi, J. Stabilization of Isolated Rat Liver Plasma Membranes by Treatment In Vitro with Silymarin. Arzneim.-Forsch. 1974,24 (5), Rameılini, G.; Meldolesi, J. Liver Protection by Silymarin: In Vitro Effect on Dissociated Rat Hepatocytes. Arzneim.-Forsch. 1976,26 (1), Kröncke, K.D.; Fricker, G.; Meier, P.; Gerock, W.; Wieland, T.; Kurz, G. α-Amanitin Uptake into Hepatocytes: Identification of Hepatic Membrane Transport Systems Used by Amatoxins. J. Biol. Chem. 1986, 261 (27),

31 Siklopeptidlere bağlı hepatotoksisite
α-amatoksin ile zehirlenmiş farelerde yapılan çalışmalarda silybin’in karaciğerde toksin tarafından bozulmuş olan glukoz 6 fosfotaz, aminopeptidaz, ATPaz, glikojen, lipid, ve nükleik asidleri tekrar onardığı histokimyasal olarak göstermiştir . Silymarin ve silybinin yine, toksik radikalleri temizleyen antioksidan özellikleri olduğu gösterilmiştir. Silybin ve silymarinin siklooksijenaz ve 5-lipooksijenaz yollarını ve lökosit migrasyonunu inhibe ederek yüksek antiinflamatuvar özellikleri olduğu bildirilmiştir. Silybinin parsiyel hepatektomili sıçanlarda rejenerasyonu arttırdığı bildirilmiştir. Flora, K.; Hahn, M.; Rosen, H.; Benner, K. Milk Thistle (Silybum marianum) for the Therapy of Liver Disease. Am. J. Gastroenterol. 1998, 93 (2), Wellington, K.; Jarvis, B. Silymarin: A Review of Its Clinical Properties in the Management of Hepatic Disorders. BioDrugs 2001, 15 (7), Dehmlow, C.; Jochen, E.; De Grüot, H. Inhibition of Kupffer Cell Punctions as an Explanation for the Hepatoprotective Properties of Silybinin. Hepatology 1996,23 (4), De LaPuerta, R.; Martinez, E.; Bravo, L.; Ahumada, C. Effect of Silymarin on Different Acute Inflammation Models and on Leucocyte Migration. J. Pharm. Pharmacol. 1996, 48,

32 Siklopeptidlere bağlı hepatotoksisite
Silybin alan 205 hastalık klinik bir seride tüm hastalar sağ kalmıştır *. Hurby ve arkadaşları 18 hastalık bir seride silybin tedavisinin ilk 48 saat içinde uygulanımının ciddi karaciğer hasarını engellemede etkin olduğunu gözlemişlerdir * . * Hruby, K.; Csomos, G.; Furhmann, M.; Thaler, H. Chemotherapy of Amanita phalloides Poisoning with Intravenous Silibinin. Hum. Toxicol.1983, 2, Aoersheim, G.L.; Weber, O.; Tschumi, P.; Ulbrich, M. Die Klinische Knollenbbliitter-Pilzvergiftung (Amanita phalloides): Prognostische Faktoren und Therapeutische Massnahmen (Clinical Poisoning with Amanita phal- loides (Death Cap): Prognostic Factors and Therapeutic Measures). Schweiz. Med. Wochenschr. 1982, 112 (34),

33 Siklopeptidlere bağlı hepatotoksisite
Silybin dihemisüksinat 5mg/kg IV (1 saatte) yükleme dozundan sonra 20mg/kg/gün devamlı infüzyon olarak 6 gün süresince transaminaz düzeyleri normale dönene kadar uygulanır *. * Wellington, K.; Jarvis, B. Silymarin: A Review of Its Clinical Properties in the Management of Hepatic Disorders. BioDrugs 2001, 15 (7),

34 Siklopeptidlere bağlı hepatotoksisite
Yan etkiler: Bulantı, kusma, artralji, başağrısı, kaşıntı, ürtiker izlenebilir. Klinik araştırmaların olmaması sebebiyle silybin 12 yaşın altındakilere sadece yararının risklerinden daha fazla olduğu durumlarda uygulanabilir *. * Köppe1, C. Clinical Symptomatology and Management of Mushroom Poisoning. Toxicon 1993, 31 (12),

35 Siklopeptidlere bağlı hepatotoksisite
8- N-Asetilsistein (NAC): α – amatoksin ile parasetamolün benzer toksik etkisi nedeniyle NAC tedavide kullanılabileceği belirtilmektedir*. * Locatel1i, C.; Maccarini, D.; Ferruzi, M.; Alibet, G.; Ruggerone, M.L. Intossicazioni Acute da Amanita phal- loides: Proposta di Terapia can N-Aceti1cisteina. Ann. Mus. Civ. Rovereto 1989, 4 (1988, Supp1.), Locate11i, C.; Maccarini, D.; Travag1ia, A.; Manzo, L. Prolonged High Dose N-Acetylcysteine Treatment of Amanita phalloides and Chlorinated Hydrocarbon Poisoning. Pharmaco1. Res. 1992,26,201

36 Siklopeptidlere bağlı hepatotoksisite
9- Karaciğer transplantasyonu: Karaciğer transplantasyonu acil durumlarda tedavide kullanılabilecek olan en etkin tedavi metodudur ve karaciğer transplantasyonu sonrası sağ kalım oranları %60-80’dir * . * Sherlock, S.; Dooley, J. Diseases of the Liverand Biliary System, lOth Ed.; Blackwell Science Ltd.: Oxford, UK, 1997; , Tempe J.D.; Lutun, P.; Schneider, F.; Bilbault, P.; Marcoux, L. Hepatites Aigues Toxiques. Indications et Resultats de la Transplantation Hepatique. XXXIerne Congres de la Societe de Toxicologie Clinique, Nancy, France, Sept 16-17,1993; Part 1,1-29.

37 KAYNAKLAR 1- POISINDEX® System: Editorial Staff: Mushrooms (Management/Treatment Protocol). In: Klasco RK (Ed): POISINDEX® System. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado (Edition expires [2005 second quarter]) 2- Mat, A.; Türkiye’de mantar zehirlenmeleri ve zehirli mantarlar.Ankara,Tübitak,1998. 3- Enjalbert F, Rapior S, Nouguier-Ssoule J.Treatment of amatoxin poisoning: 20-year retrospective analysis. J Toxicol Clin Toxicol. 2002;40(6): Review. 4-Diaz JH. Syndromic diagnosis and management of confirmed mushroom poisonings.Crit Care Med Feb;33(2): Review.