Sinir Biyokimyası Gürbüz POLAT.

... konulu sunumlar: "Sinir Biyokimyası Gürbüz POLAT."— Sunum transkripti:

1 Sinir Biyokimyası Gürbüz POLAT

2 Beyin ve Periferik Sinir
Beyin ve periferik sinirler arasındaki ayırım sistemin merkezi sinir sistemi ve periferik sinir sistemi arasında bölünmesini yansıtır. Miyelin, sinir aksonlarının yalıtılmasını sağlar. Beyinde oligodendrositler tarafından yapılan miyelin periferik sinirde Schwann hücrelerinde yapılır. Aynı moleküllerin MSS ve PSS işlev farklılıkları hastalıklarının da ayrımına neden olmaktadır: Ör. MSS’de demiyelinizasyon multiple skleroza, PSS’de demiyelinizasyon Guillain-Barre Sendromuna yol açar.

3 Kan-Beyin Engeli (Bariyeri)
Kan-beyin engeli terimi gerçek bir engel olmayıp, molekülün büyüklüğüne göre geçirgenliğe sahip olan, öylesine bir adlandırmadır. İlk olarak, albumine bağlanan Evans mavisi gibi bir boyanın kullanımıyla saatler içinde tüm dokuların maviye boyanmasına karşın beynin beyaz kalmasını temel alan deneyle gösterilmiştir. Serum albumininin 200 molekülünden biri BOS’a geçer.

4 Sinir Sistemi Hücreleri
Sinir sisteminin %10’dan daha az hücresi nörondur. Üç büyük hücre tipi (her biri %30 kadar): astrositler, kan-beyin engelinin parçası olarak iş görür oligodendrositler, temel olarak yağdan oluşur ve akzonları yalıtma işini görür mikroglia, yerleşik makrofajlardır.

5 Nöronun işlevsel yapısı

6 Sinaptik İletişim Beynin benzersiz kimyasal niteliklerinden biri farklı nöronlar arasında oldukça yüksek yoğunlukta olan sinapslarıdır. Lokal olarak etki eden nörohormonlar (ilk kimyasal mesajcı ya da nörotransmitter) bir aksondan diğer hücre yüzeylerine salgılanmaktadır. Etki yanıt oluşturacak hücre yüzeyinde yer alan nörotransmitter reseptörü aracılığıyla oluşur. Genellikle bir siklik nükleotid gibi ikincil mesajcı vardır, bu da fosforile protein gibi üçüncül mesajcıyı başlatabilir. Tipik olarak G-proteinleri hücre zarında yayılan reseptör proteini altında bulunur. Birincil mesajcıyı ikincil mesajcıyla eşleştirir. Ör. epinefrin – cAMP.

7 Nörotransmitterler hedef hücre üzerindeki postsinaptik etkilerinden sonra inaktive olurlar. Başlıca mekanizma hidrolizdir. En iyi çalışılmış örnek asetilkolinesteraz enzimidir. İkincil mesajcı düzeyinde de bloklama olabilir. Ör. cAMP’nin fosfodiesteraz enzimiyle yıkılması. Enzim metilksantinler ya da kafeinle inhibe edilir.

8 Sinaptik iletişimde membran bileşenlerinin geri dönüşümü
Özgül nörotransmitter salınımına ek olarak bu süreçte membran bileşenleri de geri dönüşüme uğrar. Zarla çevrili sinaptik veziküller yüksek konsantrasyonda nörotransmitter içerir. Transmitterin sinaptik salınımı sırasında vezikül zarı hücre zarıyla kaynaşır. Zara invajinasyonla içerik clathrin proteininin kontraktil etkisiyle aralığa aktarılır. Fazla membran pinositozla alınır, lizozomlarda sindirilir.

9 İyon Kanalları Dinlenme halindeki nöron iyon kanalları aracılığıyla sürekli olarak hücre dışına sodyum ve hücre içine potasyum pompalar. Aksiyon potansiyeli sırasında tersine geçici bir iyon akımı olur; sodyum hücre içine ve potasyum hücre dışına çıkarılır. Sodyum kanal mutasyonları kanda potasyum artışına ve paraliziye yol açar. Klor ayrı bir kanalla taşınır.

10 Nörotransmitter Geleneksel olarak bir molekülün nörotransmitter olarak adlandırılması için bir kaç kriteri karşılaması gerekir. Bunlar : Molekülün sentezi nöron içinde olmalıdır. Molekülün depolanması salgılanmadan önce sinir sonlanım yerinde olmalıdır. Presinaptik sonlanımdan molekülün salınımı uygun uyarımla olmalıdır (Ör. AP). Postsinaptik hücre üzerinde molekülü tanıma ve bağlama özelliği olmalıdır. Molekülün biyolojik aktivitesini inaktive etme ve sonlandırma mekanizmaları olmalıdır. Kriterlere sıkı bağlılık nöronlararası iletişime katılan bazı moleküllerin nörotransmitter olarak sınıflandıralamayadığı anlamına gelmektedir. Nitrik oksit, adenozin, nörosteroidler, poliaminler gibi böyle moleküller nörotransmitterden çok nöromodülatör olarak adlandırılmaktadır.

11 Nörotransmitter Sınıflandırması
Nörotransmitterlerin Sınıflandırılması Grup Örnek asetilkolin (ACh) aminler norepinefrin, epinefrin, dopamin, 5-HT amino asitler glutamate,, GABA purinler ATP, adenozin gazlar nitrik oksit peptidler endorfinler, taşikininler, diğer

12 Düşük Moleküler Ağırlıklı Nörotransmitterler
Bileşik Kaynak Üretim yeri Amino asitler Glutamat Merkezi sinir sistemi (MSS) Aspartat MSS Glisin Omurilik Amino asit türevleri GABA Histamin Histidin Hipotalamus Norepinefrin Tirozin Sempatik sinirler, MSS Epinefrin Adrenal medulla, bir kaç MSS siniri Dopamin 5-HT Triptofan MSS, enterokromaffin barsak hücreleri, enterik sinirler Purinler ATP Duyu, enterik, sempatik sinirler Adenozin MSS, periferik sinirler Gaz Nitrik oksit Arginin Genitouriner sistem, MSS Sınıflandırılamayan ACh Kolin Parasempatik sinirler, MSS

13 Otonomik sinir sistemi transmitterleri

14 Aksiyon Potansiyeli Üretimi

15 Nörotransmitter salgılanımı
Dinlenme durumunda veziküller mikrotübüllere yapışır. Aksiyon potansiyeli gerçekleştiğinde Ca kanalları açılır Veziküller plazma zarına taşınır. Zarda kenetleme protein kompleksine bağlanır. Nörotransmitter salgılanır. Veziküller yeniden döngüye döner.

16 Reseptörler Nörotransmitterler özgül reseptörlerine bağlanma ve iyon kanallarını açma veya kapama ile etki eder. Direk yada dolaylı olarak, potansiyelin kritik nokta ya da eşiğe ulaşana kadar zardan iyon akışında değişikliğe neden olur. İyon kanallarının açılışını direk kontrol eden reseptörler iyonotropiktir, metabotropik reseptörler ise ikincil mesajcı değişikliklerine neden olur.

17 İyonotropik reseptörlerin etki mekanizması
Transmembran bir protein (A) beş identik olmayan alt birim içerir (B), her biri zarı geçer. Alt birimler bir por etrafında çevrelenir (C), bu da bir ligandla açıldığında seçici olarak iyon geçişine izin verir (D).

18 İyonotropik reseptörler yapılarında bir iyon kanalı içerir.
Örnek: nikotinik Ach reseptörleri, glutamat ve GABA reseptörleri Beşi bir por etrafında bulunan yedi alt birimden oluşan transmembran proteinlerdir. Her alt birim dört transmembran bölgesine sahiptir. Ligand bağlandığında üç boyutlu yapı değişir ve iyon geçişine izin verir. Membran potansiyeli üzerine etki, geçişine izin verilen iyonlara bağlıdır: Ach reseptörü nonspesifik olarak sodyum ve potasyum yoluyla depolarizasyona, GABA reseptörü klor kanalıyla hiperpolarizasyona yol açar.

19 Metabotropik reseptörler
Tüm metabotropik reseptörler G-protein eşleniktir. İkincil mesajcılarla eşleşmiştirler ve iyonotropiklerden daha yavaştır. Ya cAMP yapımını değiştiren adenilat siklazla ya da kalsiyum akışını etkileyen fosfatidil inozitol yolağıyla eşleniktirler. Reseptörden ayrı iyon kanalları fosforilasyonla değişikliğe uğramıştır.

20 Nörotransmitterlerin regülasyonu
Transmitterlerin eylemi sinaptik aralıktan uzaklaştırılmalarıyla durdurulmalıdır. Nöropeptidlerin uzaklaştırılmasında basit difüzyon olasılıkla ana mekanizmadır. ACH’i yıkan asetilkolinesteraz gibi enzimler kalan transmitteri yıkabilir. Fazla transmitter presinaptik nöron tarafından tekrar kullanılmak üzere geri alınabilir. Katekolamin ve amino asitlerin uzaklaştırılmasında başlıca yoldur. Geri alıma etkileşimle müdahale sinaptik aralıkta transmitter miktarının artışına neden olur, bu sıklıkla tedavi amaçlı kullanılmaktadır.

21 Müdahaleyle nörotransmitter konsantrasyonu
Nörotransmitterlerin etkileri etkin konsantrasyonları ya da reseptör sayısı değiştirilerek değiştirilebilir. Konsantrasyon değişim nedenleri: sentez hızı değiştirilmesi, sinapsta salınım hızı değiştirilmesi, geri alımın engellenmesi, yıkımın engellenmesi. Reseptör sayısındaki değişiklikler ilaç tedavisine uzun süreli uyumla oluşabilmektedir.

22 Çeşitli Nörotransmitter Sınıfları Amino Asitler - Glutamat
Glutamat MSS’de en önemli eksitatör transmitteridir. İyonotrop ve metabotropik reseptörler üzerine etki eder. Reseptörü in vitro N-metil-d-aspartat (NMDA) bağlanmasıyla gösterilmiştir. Glutamat nöron ve glial hücrelere yüksek ilgili taşıyıcılarla geri dönüşüme uğrar. Glial hücreler glutamine dönüştürerek nörona geri difüzyonunu sağlar. Nöron mitokondrisinde glutaminazla glutamat oluşur.

23 The NMDA glutamat reseptörü
Birçok düzenleyici bağlama bölgesi içerir. Glisin zorunlu kofaktörüdür. Magnezyum dinlenme potansiyelinde fizyolojik olarak kanalı bloke eder. Fensiklidin bağlayarak psikotik belirtilere neden olur.

24 γ-Amino Bütirik Asit (GABA)
GABA glutamat dehidrogenazla glutamattan sentezlenir. Beynin baçlıca inhibitör transmitteridir. İki GABA reseptörü: GABAA iyonotropik, ve GABAB metabotropiktir. GABAA farklı genlerden oluşan beş altbirim içerir ve birçok ilaç için hedeftir. Benzodiazepinler reseptörü bağlar ve endojen GABA’ya yanıtı potansiyalize eder; bu ilaçlar anksiyeteyi azaltır ve kas gevşemesine neden olur. Glutamat dekarboksilaz Glutamat GABA PLP CO2

25 Glisin Glisin primer olarak spinal kordun inhibitör internöronlarında bulunur. Motor nöronlardaki glisin resptörü iyonotropiktir ve strikninle bloke olur. Negatif kontrol olmaksızın motor impulsların geçişiyle rijidite ve konvülziyonlara neden olur.

26 Katekolaminler Katekolaminler olarak bilinen norepinefrin, epinefrin ve dopamin tirozin amino asidinin türevleridir. Serotoninle birlikte biyojenik aminler olarak ta bilinirler. Birçok dokuyu etkilerler, beynin tüm işlevlerinin genel düzenleyicisi olduğu düşünülmektedir.

27 Katekolamin sentezi

28 Dopamin Dopamin norepinefrin sentezi ara ürünüdür ve kendisi de nörotransmitterdir. Bazal ganglia nükleus sinirlerinde baçlıca transmitterdir ve istemli hareketleri kontrol eder. Sinir hasarıyla Parkinson hastalığına yol açar. Duygusal yanıt ve hafızada rolü olan limbik sistemi etkileyen yolakta da bulunur. Dopaminerjik sistemdeki kusur şizofrenide sorumlu tutulmaktadır. Vazodilatasyona neden olur. Böbrek yetmezliğinde kullanılır. Başlıca metaboliti homovanilik asittir (HVA).

29 Serotonin (5-hidroksitriptamin)
Serotonin triptofan türevidir. Sentezi dopamin senteziyle birçok biyokimyasal benzerliğe sahiptir. Triptofan hidroksilaz tirozin hidroksilaz gibi kofaktör olarak tetrahidrobiopterin gerektirir. 5-hidroksitriptofan dopa dekarboksilazla (aromatik amino aist dekarboksilaz olarak ta bilinir) serotonine dönüştürülür.

30 Triptofan Metabolizması: Serotonin Oluşumu
Indol halkası Trp hidroksilaz Dekarboksilaz O2 5-Hidroksi- triptofan Triptofan (Trp) CO2 5-Hidroksi- triptamin (5-HT); Serotonin

31 Serotonin Metabolizması: Melatonin
2 basamak Serotonin Melatonin Melatonin: Başlıca pineal bezde oluşur Sentezi ışıkla kontrol edilir. over işlevini baskılar uyku bozukluklarında kullanılır

32

33 Asetilkolin Parasempatik sinir sistemi (PSS) ve sempatik ganglia transmitteridir. PSS uyarım sempatik sinir sistemi (SSS) karşıtı etkiler gösterir. Kalp hızı azalması, bronkokonstrüksiyon, intestinal düz kas uyarımı gibi. ACh nöromusküler kavşakta da etki eder. Bunun dışında, ACh öğrenme ve hafızada yer alır. Ach, kolin asetiltransferazla kolinden sentezlenir.

34 Ach Reseptörleri iki reseptörü: nikotinik ve muskarinik
Nikotinik reseptörler iyonotropiktir. Nikotin bağlar ve nöromusküler kavşak ganglialarında bulunur. Ach veya nikotin bağlanınca por açılır, Na ve K geçer. Muskarinik reseptörler (fungal toksin muskarine yanıt verir) metabotropiktir. Beyinde nikotinik reseptörlerden daha yaygın. Düz kas ve PSS ile uyarılan glandlarda başlıca reseptörlerdir. Atropin özgül olarak bloke eder.

35 Nitrik oksit Otonomik ve enterik sinirlerde argininden nitrik oksit sentazlarla yapılmaktadır. Damar ve intestinal düz kas gevşemesi ve olası mitokondrial enerji üretiminin regülasyonu gibi birçok fizyolojik işleve sahiptir. Beyinde hafıza oluşumunda rolü vardır. Fazla NO oluşumu Parkinson ve Alzheimer ile ilişkilidir. Fazla NO’nun nöron ölüm mekanizması iyi bilinmiyor. geri dönüşümsüz mitokondrial ETZ hasarı önemli bir faktör olabilir. Veziküllerde depolanmaz.

36

37

38 Diğer Küçük Moleküller
ATP ve türevi diğer pürinler transmitter işlevine sahiptir. ATP sempatik sinir sinaptik veziküllerinde yer alır. düz kasta eksitatör reseptörü beyin ve damarlarda bulunur. Adenozin MSS’de inhibitördür. Histamin az miktarda nöronlarda (başlıca hipotalamusta) bulunur. hipofiz hormon salınımını kontrol eder besin alımını kontrol eder.

39 Peptidler Elliden fazla peptidin nöral işlevlerde rolü olduğu gösterilmiştir. Bilinen peptid reseptörlerinin tamamı metabotropik ve G-protein eşleniğidir. Vazoaktif intestinal peptid (VIP) barsak sistemi sinirleri aracılığıyla ince barsakta etkilidir. barsakta kan akımını etkiler.

40 Nöropeptidler β-endorfin proenkephalin A prodinorfin