YAŞLANMA MEKANİZMASI ve YAŞLIDA “CHECK-UP”

... konulu sunumlar: "YAŞLANMA MEKANİZMASI ve YAŞLIDA “CHECK-UP”"— Sunum transkripti:

1 YAŞLANMA MEKANİZMASI ve YAŞLIDA “CHECK-UP”
Prof Dr. Asuman TOKULLUGİL Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı, Görükle, 16059, Bursa

2 TEVRAT : Genesis Bölümü (1 Chronicle 1. 1-4), s
TEVRAT : Genesis Bölümü (1 Chronicle 1.1-4), s Adem’den Gelenler : Adem 130 yaşındayken kendisine benzeyen bir oğlu oldu. Adını Seth koydu ve 930 yaşında öldü. Seth 105 yaşındayken Enosh adlı oğlu oldu. 912 yaşında öldü. Enosh 90 yaşındayken Kenan adlı oğlu oldu ve 905 yaşında öldü. Kenan 70 yaşındayken Mahalel adlı bir oğlu oldu ve 910 yaşında öldü. Mahalel 895 yaşında öldü. Jared 962 yaşında öldü. Enosh 365 yaşında kayboldu. Lamech 777 yaşında öldü.

3 Nuh Peygamber’in 500 yaşından sonra 3 oğlu oldu : Sam, Ham ve Japeth.
“Supernatural beings” , doğaüstü yaratıklar (ekstraterritorial canlılar ?), güzel insan kızlarıyla eşleşiyorlar  Anormal yaratıklar görülüyor. Normal insan ırkı bozuluyor. Tanrı, bundan sonra insan ömrünün 120 yıla düştüğünü söylüyor Olasılıkla neden : “genetik bozulma mı?”

4 Nuh Tufanı ve Amacı : insan ırkının arileşmesi (Nuh 600 yaşında),
Yıl ve ay kavramı : 150. günde su yavaş yavaş azalıyor. 7. ayın 17. günü Ararat (Ağrı ) bölgesine geliyorlar. 10. ayın 1. günü ağrı dağının tepesi görülüyor. 1. ayın 1. günü tufana ait su kuruyarak, bitiyor. (Nuh 601 yaşında). Nuh 950 yaşında ölüyor. Oğulları da uzun ömürlü. Yahudilerin türediği Sam 600 yaşında ölüyor. Bundan sonrakilerin ömrü giderek kısalıyor.

5 İbrahim Peygamber’den gelenler:
86 yaşında iken, Arapların ve müslümanların atası Mısırlı köle Hacer’den olma İsmail doğuyor. 99 yaşında sünnet oluyor. 100 yaşında iken de yasal karısı Sarah’dan İsak doğuyor. Sarah 127 yaşında, İbrahim 170 yaşında ölüyorlar. İsak 180 yaşında ölüyor. Yakup ? Yusuf : 110 yaşında Mısırda ölüyor ve mumyalanıyor. Hz. Muhammed : 63 yaşında ölüyor.

6 “İNSANIN YAŞAM POTANSİYELİ 
BU KADAR UZUN OLABİLİR Mİ ?” ve Yaşlılığın - yaşlanmanın ne olduğunu düşünmeye başladım !!

7 TANIMLAR “YAŞLANMA(aging)” bazıları tarafından; embriyogenezis, maturasyon, erişkinlerde zindelik periyodu ve yaşlılıktan oluşan gelişimle denk tutulmaktadır. Gelişimle (ya da YAŞLANMA) ile ilgili süreçler: 1) İlerleyici (ancak her zaman tersinmez değil), 2) Türler içinde evrensel (ör. Ailesel özelliklerin veya kalıtımsal hastalıkların sonucu olmayan), 3) İntrensek özelliklidir (çevresel etkenlerin sonucu olmayan, örneğin; patojenlerin neden olduğu hastalıklar yaşlanmada direkt rol oynamaz).

8 YAŞLILIK (senecence);
ölüm olasılığının arttığı yaşam periodudur. “Longevity (yaşam uzunluğu)”; kişinin ölümünün gözlendiği yaş ile belirlenir.

9 YAŞAM BEKLENTİSİ (life expectancy):
Belirli yaştaki insanların, geriye kalan ortalama yaşam süreleridir  the average /median life span.  Bu belirlenen popülasyonun %50’sinin yaşamaya devam ettiği yaşla temsil edilir. YAŞAM ARALIĞI (Iifespan) : Kişinin ölümünün gözlendiği yaş ile belirlenir.

10 EN UZUN YAŞAM aralığı OLASILIĞI : (maximum life span potential,MLSP)
Türlerde kayıtlara geçmiş en yüksek ölüm yaşı ile belirtilir. Diğer bir deyişle, popülasyonun veya türlerin en uzun yaşayan üyeleriyle belirlenir. Ör. Guiness rekorlar kitabına geçmiş Shigichio İzumi 120 y, Madam Jeanne Calment, Fransa, 122 y (1997) Christian Mortenson, San Francisco, A.B.D.115 y (1998

11 MLSP –Türlere özgü, yaşlanma hızında genetik bileşenin önemli olduğunu göstermektedir. Örneğin; İnsanların MLSP’si farelerinkinden kat daha fazladir. Kanser, KVH, diyabet gibi ölüme en çok yol açan etkenler elimine edildiğinde beklenen ortalama yaşam süresine ancak 10 yıl daha ekleyebiliriz. Bu da MLSP’nin türlere özgü bir üst sınırı olduğunu gösterir.

12 Longevity Devrimi Popülasyonda en hızlı çoğalan yaş grubu
en yaşlılardır. 2020 yılında 65 yaş üstündeki kişilerin total sayısı  50 milyon Genel bir kural, puberteden sonra mortalite hızı her 8 yılda bir 2 katına çıkmakta. 100 yaşın üzerinde mortalite hızı göreceli   Lifespan’lerde yeni rekorlar ?

13 Yaşlanma heterojenitesi :
Yaşlılıkta fizyolojik yanıtlar farklı  yaşlılık tablosunda heterojenite(çeşitlilik) Ör. 20 yaşındakilerde bir ilaca çoğunlukla hep aynı yanıt, 80 yaşında aynı ilaca karşı yanıtlar kişiden kişiye çok farklı. * Nedeni yaşam boyu geçirilen hastalıkların, alınan ilaçların ve yıpranma derecelerinin farklı olmasıdır.

14 YAŞLANMANIN ÖZELLİKLERİ :
1) Olgunlaşma sonrası yaşla birlikte mortalite ↑ 2) Farklı hızlarda yaşlanma  Yaşla birlikte, fizyolojik ve fonksiyonel kapasitelerdeki kişilerarası varyasyonlar ↑ 3) Biyolojik ve kronolojik yaş çoğunlukla örtüşmez. 4) Yaşlılarda sadece yaşına bakarak tedavi uygulama doğru değil. Fonksiyon ve fonksiyonel kapasiteleri bireysel olarak değerlendirilmelidir

15 5) Baz değerlerle kıyaslama :
Yaşlılarda normal referans değerlere göre kıyaslamaya ek olarak mutlaka yapılmalıdır. Özellikle kişinin mental yönden yaşlanıp yaşlanmadığına kendi gençliğiyle kıyaslama yapılarak karar verilebilir.

16 6) Dokuların biyokimyasal bileşiminde değişim :
Yağsız vücüt kütlesi ( kas kütlesi ) ve Bazal metabolik hız   O2 tüketimi  Çok yaşlanıncaya kadar ortalama vücut ağırlığı aynı. Adipoz doku yüzdesi yaşla birlikte  Vücut bileşimindeki bu değişiklik  farmakokinetikler üzerine etkili olur. Total kemik kütlesi  Kan hacmi hafif  Hb’de hafif  Özellikle 75 y üstü kadınlarda gr/dL sınırları normaldir. Anemi olarak kabul edilmemelidir. Beyaz küreler de (özellikle lenfositler) hafif 

17 YAŞLILARDA REFERANS SINIRLARI DEĞİŞEN VE SIK KULLANILAN LABORATUVAR PARAMETRELERİ
TEST YAŞLILARDAKİ REFERANS ARALIK YAŞLA BERABER GÖZLENEN DEĞİŞİM SERUM ALBUMİN 33-49 g/L  GLOBULİN 20-41 g/L  POTASYUM 3,6-5,2 mmol/L ÜRE 3,9-9,9 mmol/L KREATİNİN μmol/L ÜRİK ASİT μmol/L KALSİYUM(KADIN) 2,18-2,68 mmol/L KALSİYUM(ERKEK) 2,19-2,59 mmol/L DEĞİŞMEZ FOSFAT(KADIN) 0,94-1,56 mmol/L FOSFAT(ERKEK) 0,66-1,27 mmol/L ALKALEN FOSFATAZ 22-82 IU/ L ANLIK KAN GLUKOZU 3,4-9,3 mmol/L LÖKOSİT SAYIMI /mm3

18 Hücresel düzeyde görülen bazı
değişiklikler : 1- Lipofuskin (yaşlanma pigmenti) ↑ 2- Kollajen gibi ekstrasellüler matriks molükülerinin çapraz bağlarında ↑ 3- Bazı özgün genlerin transkripsiyonları, protein sentezi ve post-translasyonel modifikasyonlarda (ör. Glikasyon ve oksidasyon) değişiklikler.

19 8) Yaşla birlikte fizyolojik kapasitede ilerleyici azalma.
* Bir çok hücre tipinin fonksiyonunda meydana gelen değişimler, * hücre düzeyinde yaşlılık (cellular senecence) * yaşa bağlı çeşitli hücre popülasyonlarının kaybı - doku/organ disfonksiyonuna ve - sistemik hastalığa yol açar.

20 11) Yaşla birlikte çevresel uyaranlara cevap verme yeteneğinde azalma :
Yaşlılığın temel özelliklerinden birisi  “iç dengenin devamlılığını (homeostazis) sağlama yeteneğinde azalmadır ”. Bu duruma “homeostenozis” denir. * İstirahat ve bazal parametrelerde değişim, * Dış uyaranlara verilen yanıtlarda değişimler: ör. Egzersiz veya açlık durumları Depoların kaybı sonucu : • Maksimum yanıtlarda küntleşme (körelme), • pik seviylere ulaşmada ve • bazal seviyelere geri dönmede gecikmeler olabilir.

21 12) Yaşlanma ve hastalıklar :
Fizyolojik kapasite  patolojik insult’lara cevap verme yeteneği sınırlı Ör. Yaşla ; * vital kapasite, renal klerens, immün fonksiyonlar, bronkosilier hareketler azalırken, arter duvarlarında sertleşme vb. olur. * MI veya herhangi bir enfeksiyonda daha az savunucu yanıt * Yaşlılıktan ölen pek kimse yok. Hemen daima bir hastalık söz konusudur. * Ölüm kağıtlarına ölüm nedeni yaşlılık diye yazılmıyor. Ör. pnömoni 20 y.da öldürmez ama 80’inde fizyolojik kapasiteler azaldığı için ölümcül seyredebilir.

22 YAŞLILARDA GÖZLENEN HASTALIKLARIN ÖZELLİKLERİ
ÇOKLU PATOLOJİ SPESİFİK OLMAYAN BELİRTİLER VEYA GİZLİ SEYİR TEDAVİ EDİLMEDİĞİ TAKDİRDE HIZLI KÖTÜLEŞME İKİNCİL KOMPLİKASYON İNSİDANSI YÜKSEK REHABİLİTASYON İHTİYACI ÇEVRESEL FAKTÖRLERİN ÖNEMİ

23 YAŞLANMANIN MEKANİZMASI :
Bir görüşe göre “Ne kadar yaşlı varsa o kadar mekanizma vardır” deniyor. Aslında, aşağıdaki olayların çoğu yaşlıda bir arada bulunabiliyor

24 TEORİLER : 1- Somatik mutasyon teorisi :
Kromozomal genlerle ilgili onkojenik mutasyonlarda birikim ileri yaşlarda kanser Mitokondriyal mutasyonlar  çeşitli hastalıklar 2- Serbest radikal teorisi : DNA’ da oksidayon ve somatik mutasyonlar Proteinlerde hasar : * Yavaş değiştirilen kolajen ve elastin gibi proteinlerde glikasyon ve okside aminoasitlerin miktarı arttıkça, moleküler organizasyon değişir. Ör. Glikozile proteinler  diabetik lens opasitesi. Yaşlanma ile oksidatif hasarda birikim  AD, Parkinson hast.

25 3- Hücre yaşlanma teorisi: Replikatif yaşlılık
Her hücre belli sayıda prolifere olduktan sonra duruyor. Mitotik bir saat  p53 geni (?) Bir hücrede p53 geni varsa apoptozise gidiş (tümör süpressör etki) . p53 yoksa kanserleşme . Replikatif senecence’e giren hücreler bu durumda bölünmeden aylarca yaşayabiliyorlar. İnsan kalp ve beyninde de böyle hücreler bulunmaktadır.

26 Telomer kaybı  DNA stabilitesini bozarak apoptozisi başlatabiliyor.
Telomeraz aktivitesi telomer kısalmasını engeller. Kök hücreleri ve immortal kanser hücrelerinin büyük çoğunluğunda var. Telomer kısalması, telomeraz aktivitesi, kanserleşme, yaşlanma ilişkileri halen araştırılıyor : Bulunan sonuçlar çelişkili. Ör. telomeraz geni eksik hayvan hücre kültürlerinde egzojen onkojenik indüksiyonla  kanser gelişebiliyor. Oysa telomeraz bulunan bazı hücre kültürlerinde hücreler 4 yıl kadar kanserleşmeden yaşayabiliyorlar (human nöral kök hücre dizileri (hNSC). Yaşlanmada tedavi amacıyla telomeraz kullanımı: proliferasyonu artırma Ancak kanser-telomeraz ilişkisi açıklığa kavuştuktan sonra güvenli olabilir.

27 4- Apoptozis Teorisi : Apoptozis genetik olarak belirlenmiş programlı hücre ölümü. Nekroz ise iskemik, toksik herhangi bir nedenle olan hücre ölümü. AD ve Parkinson hastalığın’da hangisiyle nöronlar ölüyorlar ? Yaşlanan prostat’da benign olarak çoğalan hücrelerde apoptozisle ölüm olduğu gözlenmiş. Apoptozis; yaşlanmaya, yıpranmaya bağlı çeşitli birikimler olan (genetik mutasyonlar dahil) ve böylece anormalleşen hücrelerin çoğalmasını önlüyor. Bu şekilde bir anlamda hücrelerin kanserleşmesini de önler. Yaşlanma da kanserleşme olmadan apoptozis durdurulabilmeli.  ölümsüzlük Yaşlı ölümsüzler mi gençleşen ölümsüzler mi ? Apoptozis inhibisyonu gençleşmeyi de sağlayabilecek mi ?

28 5- İmmün Teoriler : - Yaşlıda primer immün yanıtta zayıflama .
Bir nedeni memory T hücrelerinde ↑  bakir (virgin) T hücreleri harcanması.  Sonuçta antijenlere (enfeksiyona) yanıt  ör. influenza yaşlıda ağır seyreder. - Yaşlılarda düşük dereceli otoimmün ve inflamatuar olaylar Ör. AD plaklarında T hücreleri yok ama, birçok inflamatuar molekül var. Buradan çıkan sonuç şudur: Yaşlıda bazı immün fonksiyonlarda hiperaktivite diğerlerinde hipoaktivite birlikte bulunuyor.

29 7- Nöro-endokrin teoriler :
Yaşla meydana gelen fizyolojik değişimler : Ör. postmenapozal disfonksiyonlar  Östrojen eksikliği sonucu osteoporozis, kalp krizi, stroke, osteoartritis vb. riskinde  7- Nöro-endokrin teoriler : Yaşla pitüiterden salınan hormonların değişmesi : Ör. i) GH sekresyonunda en yaşlıda en bariz ii) Hipotalamus hormonları ve glukokortikoid(GK)ler. * Ama bu gün için “ölüm hormonu” diye nitelenebilecek bir hormon yok. iii) Otonom sinir sistemi ve metabolizmayı etkileyen beyin merkezlerinde ki değişimler de yaşlılık mekanizmasında rol oynar.

30 8- Yıpranma - yırtılma ve birikim teorisi :
Yaşlanmada mekanik ve biyokimyasal değişim. Ör. böceklerin kanatları, insanlarda diş ve eklem erozyonları. *Endojen serbest radikaller  hasar Sonuçta : yaşlanma hasarın birikmesi sonucunda ortaya çıkar. 9- Stres Teorisi : Emosyonel ve Organik stresler

31 STRES : Emosyonel ve Organik stresler
Daniel F. E. Auber demiştir ki : “Bugün için, uzun yaşamanın tek yolu yaşlanma gibi gözükmektedir.” Yaşlılık düşüncesi  ölümün yaklaştığı düşüncesini akla getirir. İnsanlarda bu düşünce bile “emosyonel ve fizyolojik stres” oluşturan bir etkendir.

32 STRES NEDİR?  Herhangi bir gerçek (fiziksel) ya da hayali (psikolojik ve/veya duygusal) tehdit edici etkenin  hücresel dengeleri, homeostazisi bozması durumudur.  İnsanlarda; zihinsel veya fiziksel gerginlik , zorlanma, aciliyet, baskı, anksiyete stres ile ilişkili terimlerdir

33 STRES YANITLARI : Fiziksel (organik) ya da psikolojik (emosyonel) stres etkenleri  aynı kaskad yolu ile yanıt a) Akut (ani) stres yanıtı- (Birinci dalga ) b) Kronik veya uzamış stres yanıtları – (İkinci dalga )

34 Birinci dalga : İkinci Dalga
Ani motor ve bilişsel (kognitif) yanıtlar. İzole nöral yanıtlar organizmanın stresli durumdan uzaklaşması için  başlangıç İkinci Dalga Daha geç nöroendokrin yanıtlar Bunlar; • Stres yanıtını desteklemede rol oynar. • Tehdit edici durumun önlendiğini veya kesin olarak ortadan kaldırıldığını garantiler.

35 a) Akut stres yanıtı -Birinci dalga
Etkilerini saniyeler içinde: hızlı işeyen ikinci mesajcı ve kaskad yollarıyla gerçekleştirir. Hans Selye’nin (1950) “Savaş ya da Kaç Teorisi”nde; enerji metabolizmasının nöroendokrin sistemlerle eşleşmesi söz konusudur.

36 i) Akut stres yanıtında görülen hormonal değişiklikler :
- Katekolamin sekresyonu (sempatik NS)  - CRH (hipotalamus)  - ACTH (ön pituiter bez) - GnRH salınımı (hipotalamus)  ve  pituiter GnH  - PRL (pituiter)  - GH  - Glukagon (pankreatik)  - AVP (pituiter)  - Rennin (böbrek)  ( özellikle sıvı kaybı olan durumlarda AVP ile birlikte belirgin olarak artarlar)

37 ii) Akut stres yanıtında görülen başlıca
biyokimyasal ve fizyolojik değişiklikler: 1- Enerjinin egzersiz yapan kasa yönlendirilmesi  - depolanmış enerjinin mobilizasyonu, - sonraki enerji depolanmasının inhibisyonu, - glukoneogenezin hızlandırılması ve glukoz üretimi  2- Artmış kardiovasküler tonus yolu ile kasa substrat gönderilmesinde  3- İmmun fonksiyonların stimulasyonu,

38 4- Üreme fizyolojisinde ve davranış şeklinde inhibisyon
(Her iki sekste de proseptiv ve reseptiv davranışlarda hızla  ve erkeklerde ereksiyon kaybı ) 5- Beslenmede azalma ve iştah kaybı 6- Algılama yeteneğinde keskinleşme, serebral perfüzyon hızı beyinde lokalize glukoz utilizasyonunda 7- Sıvı kaybı olan özel durumlarda  belirgin su retansiyonu

39 b) Gecikmiş ve uzamış (kronik) stres yanıtları : (İkinci dalga)
• Glukokortikoidler (GKler)  ve  stres seviyeleri’ne ulaşırlar. * İnsan ve primatlarda başlıca kortizol, * sıçanlarda ise kortikosteron artar. Etki :Streroidlerin aktiviteleri genomiktir. Bu nedenle stresörden en az bir saat sonra, ancak etkileri görülmeye başlar.

40 i) Aşırı GK seviyeleri ile ilişkili bazı durumlar:
1- Kronik stres 2- GKler’in dışardan alınımı 3- Cushing hastalığı (GKler’in aşırı salgılanması) 4- Depresyon sendromları 5- Demans (vaskular ya da Alzheimer Hast.) 6- Yaşlanma

41 ii) Aşırı GK seviyeleri çesitli bozukluklara ya da bunların daha kötüye gitmesine neden olur.
Örneğin: 1- Miyopati, 2- Erişkinlerde görülen diabetus mellitus, 3- Hipertansiyon, 4- Amenore ve impotans, 5- İmmunosupreyona bağlı enfeksiyon ve kanser.

42 Bu bozuklukların çoğu, batı tipi yaşlanmada görülen 
hasarın yavaş birikimiyle giden hastalıklardır. Bu nedenle, stres ve yaşlılık arasındaki bağlantı  GKlerin patojenik potansiyeli bağlamında genelde aynı çerçevede değerlendirilebilir (Sapolsky).

43 2) Uzamış stres yaşlanma sürecini hızlandırıyor mu?
Gerontologistler bir süredir stresle ilgilenmekte ve bazı sorular sormaktalar: 1) Yaşlanma, stresli mücadelelere uygun ve yeterli yanıt verme yeteneğini bozuyor mu ? 2) Uzamış stres yaşlanma sürecini hızlandırıyor mu? 3) Stresle başa çıkmada görülen bireysel farklılıklar  ‘başarılı yaşlanma’ sürecindeki farklılıklara katkıda bulunuyor mu ? Halihazırda ve olasılıkla; bu soruların yanıtları  GK aktivite ve etkileri kapsamında bulunabilir

44 STRES ve NÖROENDOKRİN KASKAD :
Hipotalamik-pitüiter-adrenal (HPA) – Ekseni •     Hipotalamus - CRH  •     Pituiter - ACTH •     Adrenal - GKler (başlıca kortizol)

45 CRH (Corticotropin Releasing Hormone):
• 41 amino asidden oluşan bir peptiddir ve nöromodülatör • Strese karşı oluşan SSS cevaplarını iletmede önemli rol oynar  bilişsel yanıt sürecini ve strese karşı verilen davranış yanıtlarını düzenleyebilir korku ve anksiyete yanıtlarında etkili . Korteks, limbik sistem ve otonom sistem arasındaki ilişki’de  NÖROMODÜLATÖR Böylece anksiyete, “mood” ve stres yanıtlarının düzenlenmesinde önemli rol

46 CRH reseptörleri : CRH-R1 ve CRH-R2
• Biyokimyasal ve farmakolojik olarak farklı. • G-proteinleri ve adenilat siklaz sistemi yoluyla işlev görürler.

47 Glukokortikoid’lerin Aktiviteleri :
A) Düzenleyici aktiviteleri (modulating actions) : Başlıca 3 tanedir: 1- İzin veren aktiviteleri (permissive actions) • Stresörden önce var olan [GK]’ı (bazal GK düzeyleri) ile gerçekleştirilir. • Savunma mekanizmasının başlangıcı, ilk basamağı 2- Stimule edici aktiviteleri (stimulating actions) • Stresle indüklenen [GK]’ı birkaç saat içinde ↑ • Ilk dalga esnasındaki hormonal yanıtların etkilerini ↑ GK’lerin permissive ve stimüle edici davranışları, ilk dalgadaki yanıtları artırıcı yönde etki gösterir.

48 3- Baskılayıcı aktiviteleri (suppressive actions)
Bu etkiler stresle-indüklenmiş [GK]’larında görülür. Stresten yaklaşık birkaç saat sonra ilk baskılayıcı davranışlar başlar. Stresle aktive olan savunma mekanizmalarını dizginler. Stres yanıtının çok hızlı gelişip, çığırından çıkmasını engeller. Stimüle edici davranışların etkilerini geri döndürür

49 B) GK’in hazırlayıcı aktiviteleri ( preparative actions) :
Daha sonraki stres etkenlerine karşı organizmanın yanıtını modüle ederler. Mediatör veya supressiv olabilir. Hazırlayıcı davranışların artarak devam etmesi yaşlanma sürecinde yıkıcı ve zararlı rol oynayabilir. Stresle indüklenen [GK]’larında görülürler.

50 GK’lerin reseptörleri :
GK’e özel 2 değişik tip reseptör : • Tip I, MR: Mineralokortikoid reseptörleri, yüksek afiniteli-düşük kapasitelidir. • Tip II, GR: Glukokortikoid reseptörleri, düşük afiniteli-yüksek kapasitelidir. * MR’leri aracılığıyla “permissive”, GR’leri aracılığıyla da diğer aktiviteler gerçekleştirilir

51 Negatif feed-back inhibisyon (NFBI):
• Organizmanın uzun dönemdeki refahı için  stres yaratan durum ortadan kalkınca, nöroendokrin stres yanıtlarının durdurulması önemlidir. MR ve GR aracılığıyla  negatif feed-back inhibisyon olur

52 MRler Primer olarak hipokampüste bulunurlar. - Kortikosteroid üretiminde ki sirkadiyen değişimleri düzenlemede rol oynayabilirler. - Fizyolojik ya da bazal koşullar altında, HPA ekseninin stres yanıtlarını NFBI ile düzenlerler. GRler - Pituiterde ve SSS’de yaygın olarak bulunurlar. - Kronik stres sırasında ve aşırı GK salınımı olduğu zamanlarda işgal edilirler. Böylece eksenin aktivitesini negativ feed-back’le düzenlerler.

53 GK’lerin SİNİR SİSTEMİNDEKİ YIKICI ve ZARARLI ETKİLERİ:
İlerleyiyici özelliktedir : “Fonksiyon üzerinde geçici ve tersinir etkiler” den,  nöron ölümüne kadar giden kalıcı etkiler En çok hipokampüste zararlı etkileri görülür. Hipokampüs GK reseptörlerince zengindir bu nedenle de GK’lerin aktivitelerine duyarlıdır. Ayrıca hipokampüs öğrenme ve hatırlamada kritik rol oynar

54 Sinaptik komunikasyonun güçlenmesi demektir.
Öğrenme, hafıza, plastisite ve bilişsel (cognitive) fonksiyonların bozulması : i) Plastisite : LTP (long-term potentiation) : Sinaptik komunikasyonun güçlenmesi demektir. LTD (long-term depression) : Sinaptik kominikasyonun zayıflamasıdır (LTP’nin tersi ). GK’lerin stres düzeyleri LTD’yi ↑ LTP üzerinde GK aktivitesi “ters-U” şeklinde etki yapar. * Optimal LTP için gerekli, en ideal GK düzeyleri bazal ile hafif stresörlerde olan GK düzeyleridir. * MR dolunca bazal düzeydeki GK’lerin etkileri görülür. GR dolunca major stresörlerin yıkıcı etkileri görülür.

55 ii) Bilişsel (cognitive) fonksiyonlar :
GK’ler, insanda  zararlı etkiler Ör; * Cushing hastalığında: GK’lerin hipersekresyon miktarı ~ hafızada ki bozulma miktarını önceden gösterebilir. * Ayrıca farmakolojik olarak verilen GK’ler de  bilişsel durumu bozmaktadır.

56 iii) Öğrenme ve hafıza bozuklukları :
Deklaratif ve prosedural bilgi sınamaları : Prosedural bilgi : Bir şeyin nasıl yapılacağına ait bilgiyi içerir (motorik ve teknisyenlik bilgisi gibi). Merkezi  ekstrapiramidal sistemler ve serebellum Deklaratif bilgi : Kişinin bir şeyi bildiğini gösteren bilgidir (soyut kavram). Merkezi hipokampüs

57 Gönüllü insanlarda yapılan çalışmalara göre:
GK’ler deklaratif hataları . Bunlar kendilerine bir paragraf okunduktan sonra bu paragrafla ilgili bilgileri hem o anda (immediate) hem de daha sonra (delayed) hatırlamada hatalar yapıyorlar. GK’lerin prosedural bilgi üzerine pek etkisi yok. Ör. seri halde ekleme işleri veya sırayla yapılan işler. Sonuç olarak, oldukça kısa bir süre için  [GK]’larına maruz kalınırsa  sinaptik iletişim (komünikasyon) ve plastisite bozulacaktır.  hipokampüse bağlı bilişsel (cognitive) fonksiyonlarda düşüş görülecektir.

58 2) “Dentate” neurogenesis’de inhibisyon :
* Stress ve GKler neurogenesis (nöron oluşumu)’de  hızlı inhibisyon * Adrenalektomi nörogenezisi .

59 3) Nöronal proseslerde atrofi :
Kemiricilerde, GKler’in stress düzeyleri  hipokampüsün CA3 bölgesinde, apikal dendrit’lerin uzunluğunu ve dallanma noktalarının sayısını  * Bu atrofi bile hipokampal bağımlı kognisyonun bozulması için yeterli bir sebeptir.  İnsanlarda Cushing hastalığında  MRI ile hipokampüsteki hacim azalması saptanabilir. * Bu hastalarda ki hiperkortizolism miktarı, MRI yapılmadan önce hacim kaybının miktarını tahmin etmede önemli bir gösterge olabilir

60 4) Endangerment : Hipokampal nöronların tehlikeye girmesi
GK’ler  nöronların aynı anda maruz kalınan başka bir travmaya dayanma, karşı koyma yeteneklerini bozabilir. Bir travma (insult) esnasında  GK düzeyleri ne kadar yüksekse (veya stress ne kadar ciddiyse)~ nöron kaybı 

61 5) Nörotoksisite : * Aşırı düzeyde ki GK’lerin, hipokampal nöronları öldürme kapasitesi * Memelilerde (maymunlarda), 1 ay veya fatal sosyal stres hipokampal dejenerasyon * Sıçanlarda ömür boyu GK’lere az maruz kalma (adrenelektomi veya GR’nin farmakolojik blokajı) yaşa bağlı hipokampal piramidal nöron kaybını  * İnsanlarda , major depresyonlu hastaların yaklaşık yarısında [GK] ve hipokampüs hacminde MRI ile selektiv azalma

62 Nörotoksisite – MRI bulgularına rağmen 2 nokta açıklığa kavuşturulmalıdır:
1. Hacım kaybı sadece GK düzeyleri yüksek olan hastalarda mı görülüyor ? 2. Bu hacım kaybı gerçekten nöron ölümüne mi bağlı ? 3. GK’le indüklenen nöron ölümü nekrotik mi yoksa apoptotik midir ? Bu konudaki çalışmaların sonuçları çelişkilidir

63 3) GK’ler tarafından hücresel savunma mekanizmalarının bozulması
GK’lerin SİNİR SİSTEMİNDEKİ YAN ETKİLERİNE AİT BAZI MEKANİZMALAR Nöronal enerji metabolizmasında bozulma 2) Glutamat / kalsiyum kaskad yolunun alevlenmesi sonucu olan zararlar. (GK’lerin glutamat, kalsiyum ve oksijen radikalleri üzerindeki non-enerjetik etkileri) 3) GK’ler tarafından hücresel savunma mekanizmalarının bozulması Çoğunluğu glutamat aracılıdır.

64

65 Stres ve GKlerin YAŞLANMA ile İLİŞKİLERİ :
• GK’lere maruz kalma (bazal konsantrasyonlar)  orta yaşın ileri dönemlerinde lineer  * Bu artış yaşlı hipokampüste görülen bazı disfonksiyonları açıklayabilir. Niçin GK’lerde bu artış olmaktadır ? Bu artış GK’lerin hazırlayıcı (preperatif) aktivitelerinin bir sonucu mudur ? Bu sorular henüz tam olarak açıklanamamıştır

66 İNSANLARDA Kİ BAZI BULGULAR :
 En yüksek düzeyda GK’e maruz kalan yaşlı kişilerde; ör. Akut bir stesör öncesi en yüksek bazal seviyelere sahip olan veya,son birkaç yılda bazal [GK]’da en yüksek artış olan kişilerde  hipokampüse bağımlı bilişsel (cognitive) fonksiyonlar en fazla bozulmaktadır.

67 Yaşlı insanların beyinlerinde, özellikle de
hipokampüste, GK’ler farmakolojik düzeyde, glukoz kullanımını inhibe ederler.  Bu, GK’lere maruz kalma arttıkça, bir nekrotik atak (insult) durumunda nöronal zedelenme ve incinmenin yaşla ilişkili olarak arttığını gösterir.

68  Son yıllarda bazal [GK]’ları en çok yükselmiş olan yaşlı insanlar 
en çok bu dönemde hipokampal atrofiye uğrarlar.  Normal yaşlanan hipokampal komplekste de  bir miktar nöron ve hacım kaybı gözlenmektedir.

69 “The Feed-Forward Cascade”
Hipokampüs GK sekresyonunun negativ “feed-back”le düzenlenmesinde aracıdır. Bu hipokampal inhibitör uzantıların  hipotalamustaki CRH nöronlarına ulaşması ile gerçekleşir. Bu nedendle hipokampüsteki bir hasar ve hipokampal GR’nin down-regulasyonu  önceleri transient GK hipersekresyonu  tekrarlayan mini travmalar * giderek GK’lerin bazal düzeyleri  * hipokampal nöron kaybı meydana gelir.

70 Stres ve Yaşla İlişkili Nörolojik Hastalıklar :
HPA eksenin fonksiyonunda görülen değişimler  yaşlanma ile ilişkili birçok hastalığın şiddeti ve ciddiyeti üzerinde major etkili * yükselmiş kortizol düzeyleri ~ hipokampal atrofi ve hafıza bozuklukları Patogenezde  abnormal akkiz HPA ekseni aktivasyonu (+) Ör. AİDS’e bağlı bunama, vasküler bunama, Cushing sendromu, depresyon, şizofrenia, Alzheimer hastalığı, anksiyete sendromları, alkolizme sekonder prematur yaşlanma. çocukluk çağında yaşanan stresli olaylar (ör. ebeveyn kaybı, fiziksel veya cinsel tacizler) ileri yaşlarda bu kişilerde  depresyona ve jenaralize anksiyete bozuklukları

71 ÖZ : Stres ve Yaşlanma’da Önemli Noktalar :
1- En azından bazı kişilerde, normal yaşlanma ile HPA ekseni fonksiyonlarında değişiklikler olur. 2- Kişiler arasında, HPA ekseninin fonksiyonunda görülen varyasyonlar, olasılıkla çevresel ve genetik faktörlerin kombine etkisi, sonucu görülmektedir. 3- Daha “başarılı” olarak yaşlanan kişilerde olasılıkla HPA eksen aktivitesi daha normaldir. Bu kişiler stres ve stresli olaylarla daha kolay başa çıkabilirler. Örneğin, 100 yaşını aşan kişilerde gözlenen ortak bir özellik, arkadaşları veya sevdikleri kişilerin kaybıyla daha kolay başa çıkmalarıdır.

72 4- Yaşlanma ile HPA ekseninde görülen değişimler MR ve GR’leri düzeyindeki bozukluklara bağlıdır. Bunun sonucunda sırasıyla “feed-back” inhibisyonda bozulma ve buna bağlı olarak da eksende hiperaktivite ortaya çıkar. 5-Yaşla HPA ekseninde görülen hiperaktivasyon en çok ve olasılıkla beyne olan mikroinsult ve kronik travmalar sonucu olmaktadaır. GK’ler de bunları alevlendirir. (stress  GK artışı  hiperaktivasyon  GK’lerin zararlı etkileri).

73 İnsanlardaki yaşlanmanın klinik ortak bulguları :
(Bu konuda kişisel farklılıkların olduğu dikkate alınmalıdır) : 1-Kognitive (Bilişsel) durum : a) Bilişsel canlılıkta ve yeteneklerde azalma ve kayıplar, b) Öğrenmede yavaşlama ve hafıza bozuklukları, 2-Labaratuar bulguları (eşlik eden başka medikal hastalık olmadan): a) HPA ekseni hormonlarının bazal seviyelerinde yükselme  Glukokortikoidler (temel olarak kortizol), ACTH ve CRH b) Supresyon testlerine direnç

74 3-MRI (manyetik rezonans’la görüntüleme):
Hipokampal atrofi ve hacim kaybı 4-Histolojik bulgular (Pratik olarak mümkün değil, yalnızca biopsi örneklerinde veya ölüm sonrası analizlerde): a) Dendritik atrofi, b)Tau protein inkluzyonları, c) Nöron ölümü ve kaybı görülür.

75 Yaşlanma konusunda Klinik Biyokimya olarak neler yapılabilir ?
1-Yaşlılığın fizyolojisi, biyokimyası incelenerek, yaşlanma ile ortaya çıkan ve olduğunca ortak biyokimyasal değişikliklerin netleştilerek belirlenmesi. 2-Kronolojik ve biyolojik yaşa uygun klinik biyokimyasal parametrelerle yaşlılık döneminin tanımlanması.

76 3- İkinci maddede tanımlanan yaşlılık dönemine ait
parametrelerin referans değerlerinin belirlenmesi : Örneğin 40-50y, 50-60y, 60-70y, 70-80y ve 80 y üstü gibi. 4- Geriyatrik rutin check-up’ta bugün için en önemlisi : HPA ekseni hormonlarının düzeylerindeki göreceli artışların saptanmasıdır. Bu hormonların miktarları yukarıda belirtilen referans sınırlar içinde kalabilir. Bu nedenle göreceli değişimleri saptayabilmek için yaşlı kişinin kendisi (bazal veya bir önceki değerleri) referans olabilir. Bu nedenle 

77 5- Toplumun bazal değerlerin önemi hakkında ve geriyatrik check-up konusunda bilinçlendirilmesi gerekir. * Yaşlılık ilerleyici bir durum ve klinik biyokimya da çoğunlukla net ve rakamsal verilerle giden bir disiplin olduğu için,  yaşlılar kendilerindeki değişimleri açıkça görebilir, izleyebilir, koruyucu önlemler arayabilirler.

78 6- Orta yaş ve yaşlılık periyodlarında kullanılacak uygun klinik biyokimyasal parametrelerle,
a)“rutin check-up profil’leri ve içeriklerinin belirlenmesi  büyük profil, küçük profil, acil profil gibi. b) Bu profillerin değerlendirilmesinin netleştirilmesi

79 * Hangi korelasyonlar normal, hangileri anormal kabul edilecektir ?
7- Kişinin kronolojik yaşı ile biyolojik yaşı ve organik durumu arasındaki  uyum ve korelasyonların belirlenmesi ve değerlendirilmesi. * Hangi korelasyonlar normal, hangileri anormal kabul edilecektir ? * Uyum miktarı ve yüzdesi nedir ? * Uyumsuzluk miktarı bir patolojiyi mi göstermektedir ?

80 8- Geriyatrik rutin-check-up sonucunda hastalara mümkünse
 kronolojik yaşa uygunluk derecesi rakamsal bir veri olarak verilmelidir. 9- Uyumsuzluk varsa, bu konuda kişinin sormasına gerek kalmadan kişiye söylenmeli, açıklanmalı ve gerekli yönlendirmeleri yapılmalıdır. * Burada aynen “genetic counsilling” de olduğu gibi  “klinik biyokimya danışmanlığı” uygulanmalıdır. 10- Yaşlanmayı hızlandıran etkenlerin belirlenmesi, ör: gizli depresyon veya stres durumları gibi.

81 Sonuç olarak özetlersek;
1- Kişi kronolojik yaşı ile uyumlu mu ? 2- Uyumsuzsa alınacak önlemler neler olabilir ?  klinisyenlerle kooperasyon 3- Destekleyici ilaç tedavileri neler olabilir ? Ör. “One a day” gibi ilaçların gerekliliği veya yan etkileri neler olabilir. Bu ilaçların düzeylerinin ve/veya yan etkilerinin takibinde  hangi biyokimyasal parametreler izlenmeli ve hangi testler yapılmalıdır ? 4- Psikiatrik yardım gerekiyor mu ? İlaç kullanılacaksa bunların yan etkileri de laboratuarda izlenmelidir.

82 Geriyatri konusunda neler yapabiliriz ?
1- Klasik kitaplara “Geriyatrik Biyokimya” konusu kesinlikle katılabilir. 2- Tıp Fakültelerinde lisans düzeyinde “Geriyatrik Klinik Biyokimya dersi” açılabilir.

83 3- Aynen Human Genom projesinde olduğu gibi bir merkez oluşturulabilir.
Türkiyede kim geriyatrik biyokimya ile ilgili bir çalışma yapıyorsa  * mekanizmaya yönelik, referans değerleri saptamaya yönelik * yayınlanmış veya sonuç alınmış ama yayınlanmamış tüm veriler bu merkezde toplanabilir. 4- Bir web sayfası açılabilir ve Türk Klinik Biyokimya Derneği (TKBD) Merkez Web sayfasına link yapılabilir. Böylece ; i) Tekrarlardan kaçınmış oluruz, ii) Türkiye çapında, yöresel farklılıkları da dikkate alarak referans değerleri belirleyebiliriz.

84 4- Özgün kitap ve dergi çıkarabiliriz.
5- Klinik Biyokimyacılar olarak rutin-check up profilleri ile kişinin durumunu saptamak ve kronolojik yaşı ile uyumunu belirlemek bizim işimiz. Bundan sonraki kısımda ise klinisyenlerle koordine önerilerimiz olabilir. (ör. Destekleyici tedavi ve bunların izlenmesi gibi). 6- Böylece biyokimyasal temele dayalı alınacak önlemler ve tedavilerle  insanların yaşam kalitesi daha yüksek olarak  başarılı yaşlanmaları sağlanabilir .

85 Stres’le başa çıkma yolları :
(Diğer bir deyişle kortizolü yükseltmeme yolları) “Eğer yaşlandığımız için üzülüyor ve stres yapıyorsak yaşlanma sürecini en az 2 kat hızlandırdırıyoruz.” Yaşlılarda özellikle de entellektüel kesimde rastlanan düşünce tarzı şöyle olmaktadır : * Zor öğrendiğini, * hatırlamada güçlük çektiğini, * zor anladığını, * zor karar verdiğini ve * bir kararı uygulamakta zorlandığını algılayan kişi (kognitif fonksiyonlarda azalma ve bozulma), * fiziksel aktivite yeteneğinin azaldığının da  farkına varır !!!!

86 Kişi : *artık kendisinde birşeylerin değiştiğinin, *eskiden yapabildiklerini yapamadığının bilincine varır  ve bu durumun adını koyar : Yaşlanmadır bu ve üzülür. Üzüntü  duygusal bir strestir ve kortizolü yükseltir.

87 Duygusal stresi önlemede
kullanılabilecek bazı filozofik öneriler: Stresle başa çıkma yolları kişiseldir “Yaşlanma gerçeğini kabul etmek” le işe başlamalıyız. En önemli nokta başarılı ve olabilecek en iyi sağlık durumuyla yaşlanmayı başarmaktır.

88  Hiçbir zaman “Bir zamanlar nasıldım, şimdi ne hale geldim” diyerek stres yapmayın.
 Sahip olduğunuz değerlerle ki, yaşınız da buna dahil, mutlu olun.  Kendinizi mutlu hissettirecek hobiler bulun. Bunlar yaşamınızın amacı olabilir.  Polyana’nın oyununu oynamayı deneyin

89  Yaşamın ve bedenlerimizin geçici olduğu gerçeğini kabul edin.
 Yaşamın dünya üzerinde bir gezi programı olduğunu düşünün.  Doğadan geldiğimizi ve yine doğaya döneceğimiz fikrini kabul edin!!!  Empati yapın, sonra karar verin  “Olabilir” diye düşünün ve gülümseyin

90 Bugünkü bilgilerimize dayanarak;
“yaşlanmadan uzun bir ömüre sahip olamayacağımıza göre ; Herkese sağlıklı ve başarılı yaşlanmalar diliyorum...