Trombotik Mikroanjiyopati Sendromları

... konulu sunumlar: "Trombotik Mikroanjiyopati Sendromları"— Sunum transkripti:

1 Trombotik Mikroanjiyopati Sendromları
Mikroanjiopatik Hemolitik Anemi (MAHA) ve Trombositopeni Sendromları Dr. Mustafa ÇETİN

2 Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları
1/27/2020 Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları Semptom ve Bulgular (Klasik pentad) Trombositopeni Coombs negatif Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) Mikrovasküler trombozun yol açtığı doku hasarı Ateş (), Nörolojik işlev bozukluğu (), Böbrek hastalığı (), Trombositopeni Mikroanjiyopatik Hemoliz (MAHA) Doku Hasarı Tromboz Ateş Böbrek Beyin

3 Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları
1/27/2020 Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) ve Trombositopeni Damar içinde parçalanan kırmızı kan hücreleri periferik kan yaymasında parçalanmış kan hücreleri şistosit ve miğfer hücreleri ile karakterizedir. Negatif Direk Coombs testi , artmış laktat dehidrogenaz (LDH), direk bilirübin artışı ve Haptoglobin düşüklüğü ile karakterize intravasküler hemoliz bulguları TİPİKTİR. Parçalanmış eritrositler çoğu parankimal organların mikro damar sistemi etkilenmekte ve küçük arterioller ve kılcal damarlar da belirgin olmak üzere Trombotik organ hasarlarına yol açar Microangiopathic hemolytic anemia (MAHA) — MAHA is a descriptive term for non-immune hemolysis (ie, Coombs-negative hemolysis) resulting from intravascular red blood cell fragmentation that produces schistocytes on the peripheral blood smear (picture 1) [1]. Abnormalities in the microvasculature, including small arterioles and capillaries, are frequently involved. However, intravascular devices such as a prosthetic heart valve or assist devices may also cause MAHA. Characteristic laboratory data are a negative direct antiglobulin (Coombs) test (DAT), an increased lactate dehydrogenase (LDH), increased indirect bilirubin, and low haptoglobin

4 Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları
1/27/2020 Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları Parçalanmış Eritrosit Fragmanları (Şistositler) tipiktir. Tipiktir Çok Sayıda Migfer Hücreleri (Oklar) Ve Fragmente Eritrositler (Ok Ucu) Azalmış Trombosit sayısı MAHA’lı hastaların Periferal Kan Yayması High-power view of a normal peripheral blood smear. Several platelets (arrows) and a normal lymphocyte (arrowhead) can also be seen. The red cells are of relatively uniform size and shape. The diameter of the normal red cell should approximate that of the nucleus of the small lymphocyte; central pallor (dashed arrow) should equal one-third of its diameter. Trombosit Sayısı intravaskular trombozda kullanıma bağlı olarak sayısı düşen trombositler kemik iliğinden çevresel kana reaktif trombosit çıkışı (genç ve iri Platelet) ile karşılanmaya çalışılır. . Normal peripheral blood smear.

5 Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları
Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) ve Trombositopeni Atipik HUS Tipik HUS

6 Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP)
1/27/2020 Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) ve Trombositopeni Trombotik mikroanjiopati Sekonder Neden YOK (örn., Kanser, sepsis, malign hipertansiyon) Oligurik Böbrek Yetmezliği YOK TTP is defined by a severe deficiency of ADAMTS13 (defined as activity <10 percent), but the diagnosis of TTP remains based on clinical judgment since ADAMTS13 measures are often not available for several days and different methodologies may yield different results. Deficiency of ADAMTS13 can be hereditary (Upshaw-Shulman syndrome) or acquired, as a result of inhibition of ADAMTS13 activity by an autoantibody. TTP is unique among the primary TMA syndromes for minimal abnormalities of kidney function, despite microthrombi observed throughout the kidney. TTP typically has more systemic manifestations of organ injury than the other primary TMA syndromes. In TTP, abnormalities of the central nervous system, heart, pancreas, thyroid, adrenal glands, intestinal mucosa, and other tissues may occur. The lungs are typically spared from ischemic injury in patients with

7 Molecular Foundations of Medicine
11/6/08 Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) VWF Proteolizinin Bozukluğudur İstenmeyen kan pıhtılarının oluşumuna neden olan ADAMTS13 aktivitesinde yetersizlik temel patolojidir. ADAMTS13 aktivitesinde yetersizlik Ya kalıtsal yada edinilmiş olabilir. Trombotik pıhtılar, parankimal organlarda hasara yol açar. J. Evan Sadler

8 VWF ve trombosit Adezyonu ve ADAMTS13
Molecular Foundations of Medicine 11/6/08 Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) VWF ve trombosit Adezyonu ve ADAMTS13 Normal Kan Akışı VWF Trombosit Fibrinojen ADAMTS13 GPIb A1 alanları İşleme Adezyon yuvarlanma Düzenleme Aktivasyon J. Evan Sadler

9 Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP)
1/27/2020 Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) VWF, ADAMTS13 ve TTP etkin ADAMTS13 Ultralarge VWF Multimerler Mikrovaskuler Tromboz (TTP) Yetersiz ADAMTS13 Normal VWF Multimerler Normal Hemostas

10 Molecular Foundations of Medicine
11/6/08 Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) VWF Proteolizinin Bozukluğudur İstenmeyen kan pıhtılarının oluşumuna neden olan ADAMTS13 aktivitesinde yetersizlik temel patolojidir. ADAMTS13 aktivitesinde yetersizlik Ya kalıtsal yada edinilmiş olabilir. Trombotik pıhtılar, parankimal organlarda hasara yol açar. Demografi ADAMTS13 geni Sitogenetik lokasyonu 9q34 Görülme oranı > milyonda 4, Özellikle genç erişkin kadınlarda görülür. Plazma değişimiyle (ölüm oranı<% 20) J. Evan Sadler

11 Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP)
VWF Proteolizinin Bozukluğunun Nedeni ADAMTS-13 eksikliğidir. Etiyoloji Konjenital TTP ( Upshaw-Schülman sendromu) Edinsel TTP İdiopatik TTP (İdiopatik TTP: 3-10/ 1 milyon/ yıl) Gebelik (1/ doğum) İlaçlar (kinin, tiklopidin, klopidogrel, mitomisin C, siklosporin..) Klopidogrel: 1.2/ 27 milyon, Tiklopidin: 1/ Otoimmün hastalıklar (SLE, skleroderma, AFS) Malignitelerde: %5,, HIV: %0.3 Allo kök hücre transplantasyonu (AKİT : %7.9)

12 Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP)
Trombotik etkiler Hemolitik anemi- trombositopeni Nörolojik: bilinç kaybı, somnolens Kardiyovasküler problemler Cilt: purpura (Trombositopeniler yol açar) Böbrek: Renal yetmezlik Purpura

13 Rock et al, New Eng J Med 1991; 325: 393-397
1/27/2020 Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) Klinik Takip Ve Tedavi Plazma Değişimi (Exchange) tedavisi acildir. MAHA ve trombostopeni bulgusu şüpheli vakalarda kesin tanıyı beklemeden PE başlatmak için yeterli olmalıdır. Bir Çalışmada: % 80'i plazma değişimine ortalama 16 günde yanıt verir. (ortanca 3-36 gün) Yanıt verenlerin 40% ında 1 hafta içinde alevlenmeler görülür Yanıt verenlerin 30% ında iki yıl içerisinde nüks görüldü. Vakaların 20% si 5 hafta içinde öldü Rock et al, New Eng J Med 1991; 325:

14 Hemolitik Üremik Sendrom(HUS)
1/27/2020 Hemolitik Üremik Sendrom(HUS) Bulantı, kusma, ishal ve karın ağrısı şikâyeti Mikroanjiopatik hemolitik anemi Hb <9 g/dl , retikülositoz, parçalanmış eritrositler Coombs negatif, Haptoglobin düşük, LDH yüksek Trombositopeni < Akut böbrek hasarı Oligo-anüri, ödem, hipertansiyon Hematüri, proteinüri, kreatinin yüksekliği İskemik organ hasarları, SSS, GİS, Kalp….. Tipik HÜS olgularının %95’den fazla 5 yaş altı çocuklarda izlenir. HUS olgularının % 90’ı Tipik HUS’dür. (%10 Atipik)

15 Hemolitik Üremik Sendrom(Tipik HUS)
1/27/2020 Hemolitik Üremik Sendrom(Tipik HUS) Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) ve Trombositopeni HÜS temel TRIAD olarak MAHA Trombositopeni Böbrek Patolojisi, İle karakterizedir. TTP is defined by a severe deficiency of ADAMTS13 (defined as activity <10 percent), but the diagnosis of TTP remains based on clinical judgment since ADAMTS13 measures are often not available for several days and different methodologies may yield different results. Deficiency of ADAMTS13 can be hereditary (Upshaw-Shulman syndrome) or acquired, as a result of inhibition of ADAMTS13 activity by an autoantibody. TTP is unique among the primary TMA syndromes for minimal abnormalities of kidney function, despite microthrombi observed throughout the kidney. TTP typically has more systemic manifestations of organ injury than the other primary TMA syndromes. In TTP, abnormalities of the central nervous system, heart, pancreas, thyroid, adrenal glands, intestinal mucosa, and other tissues may occur. The lungs are typically spared from ischemic injury in patients with

16 Tipik-HUS: Hemolitik Üremik Sendrom
1/27/2020 Tipik-HUS: Hemolitik Üremik Sendrom Shiga Toksin-ilişkili HUS (STEC-HUS) Shiga toksini üreten E. coli'nin (STEC) yutulması Başlangıçta genelde ağrılı kanlı ishaller.. Mikroanjiyopatik hemolitik anemi Coombs negatif Trombositopeni •< U/mm3 Akut böbrek hasarı Verotoxin hem glomerul hemde RBC için toxic (mebran hasarı) Olup ABY ve MAHA ile sonuçlanır. Kesin Tanı STEC enfeksiyonunun kanıtlanması PCR, kültür, seroloji Tanımlayıcı Triad

17 MAHA/PLT()/ABY/Diğer Organ
1/27/2020 Atipik-HUS: Hemolitik Üremik Sendrom Atipik HUS ta temel patoloji kontrolsüz Kompleman aktivasyonu sonucudur HUS olgularının %10 Atipik HUS Hastaların ≈70%Kompleman Regulasyon defekti Kompleman aktivasyonunda en kritik basmak C5 aktivasyonudur. RBC’de kompleman aktivasyonu MAHA ve PLT () yol açar Hastaların >% son dönem böbrek yetmezliği gelişir Hastaların % GIS semptomlar %40 , Kardiyak % 40 Hastaların % SSS bulguları Tedavi edilmez ise Oldukça Hayat tehdit eden patolojide Altın Stndart Tedavi ‘’ ……. İnhibitörü (Eculizimab) ‘dır Atipik HUS ta Heterozigot Mutasyonlar, Antikorlar C3 C3b H MCP I iC3b TM α-H P Bb B D Aktivasyon İnhibisyon C4BP Eculizumab C5a,C5b-C9 MAHA/PLT()/ABY/Diğer Organ

18 Hemolitik Üremik Sendrom(HUS)
1/27/2020 Hemolitik Üremik Sendrom(HUS) Etkili tedaviler: Plazma değişimi – Plazma infüzyonu; Özellikle Atipik HÜS Eculizumab – anti-C5 antikoru, aHUS ve PNH için onaylanmış C5 parçalanmasını engeller. The role for testing complement regulation by measuring complement proteins (eg, C3 and C4, CH50), antibodies to complement proteins, or complement gene mutations remains unclear. Decreased levels of complement factors or the presence of anti-complement factor H (CFH) antibodies may be helpful in suggesting a complement-mediated TMA; however, normal complement levels do not eliminate the possibility of a complement-mediated TMA, and therapy cannot be based exclusively on this testing.

19 Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları
Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) ve Trombositopeni Sekonder TMA Sendromları İlaçlar - otoimmün (tiklopidin, kinin) ilaçlar – toksik (kalsineurin inhibitörleri, gemsitabin, mitomisin C, bevacizumab) Malign hipertansiyon, DIC, Vaskülit, Antifosfolipid antikor sendromu Mekanik hemoliz - aortik veya mitral protezler Hamilelik - preeklampsi / eklampsi, HELLP Viral, bakteriyel, fungal enfeksiyonlar Kanser, İyonize radyasyon, Kobalamin Defektleri, Doku nakli

20 Trombotik Mikroanjiyopati (23 yaşında erkek , 2007)
Molecular Foundations of Medicine 10/30/09 Trombotik Mikroanjiyopati (23 yaşında erkek , 2007) Ş: 23 yaşında erkek, 1 haftadır halsizlik, ateş, karın ağrısı, İSHAL, bulantı, kusma, uyuşukluk M: Ateş 37.6 ˚C, BP 184/133, Soluk, Hafif yer ve zaman oryantosyonu bozuk ?? CBC: Hgb 6.5 Trombositler: 10 bin. 20 şistositler/HPF Diğer Lab: Cr 3.9 mg/dL LDH >1800 IU/L Troponin 15 ng/mL Ayırıcı tanı: Trombotik trombositopenik purpura Malign hipertansiyon Atipik hemolitik üremik sendromu Tipik hemolitik üremik sendrom (Shiga toksini ile ilişkili ) Teşhis: HÜS Klinik Seyir: Plazma değişimiyle tedavi edildi. J. Evan Sadler

21 Trombotik Mikroanjiyopati (42 yaşında kadın)
1/27/2020 Trombotik Mikroanjiyopati (42 yaşında kadın) Ş: 42 yaşında kadın. 10 günlük ateş ve solunum güçlüğü gün ciddi plöretik göğüs ağrısı ve baş ağrısı, bulanık görme. B: Histerektomi, hipertansiyon, astım, günde 1/3 paket, bilgisayar programcısı M: Ateş 38 ˚C, P 118, R 22, BP 140/78, 110 kg, soluk Lab: Hgb 6.5, wbc 11.6, trombosit 10K, retik% 5, LDH 1650, haptoglobin <7, Bili 1.5 total / 0.3 direkt, kreatinin 1.0, PTT 27.5, PT 13.8, D-dimer 4.95, fibrinojen 582, troponin 0.4, Coombs negatif, proteinüri, mikrohematüri, granüler biçimler

22 Trombotik Mikroanjiyopati (42 yaşında kadın )
1/27/2020 Trombotik Mikroanjiyopati (42 yaşında kadın ) 1. gün: Plazma değişimini (Yehovanın Şahidi) reddetti ve glukokortikoidler, eritropoietin ve rituksimab aldı. 3.gün:Hgb 4.4, Wbc 15.5, Plateletler 21K, Bili 2.1, LDH Kardiyopulmoner arrest geçirdi ve öldü. 6.gün: 2. gün örneği için gelen sonuçlar - ADAMTS13 <% 4, Teşhis: ADAMTS13 eksikliği ile edinilmiş TTP PY: Schistositler, polikromasia, çekirdekli kırmızı hücreler. Ölçek çubuğu = 50 mikrometre