Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Kalsiyum Metabolizma Bozuklukları

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Kalsiyum Metabolizma Bozuklukları"— Sunum transkripti:

1 Kalsiyum Metabolizma Bozuklukları
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

2 Kalsiyum metabolizma bozuklukları
Kendilerini başlıca hiperkalsemi ve hipokalsemi şeklinde gösterirler. Kalsiyum metabolizmasını düzenleyen başlıca hormonlar: Parathormon (PTH) 1,25 dihidroksi vitamin D (aktif D vitamini) Kalsitonin

3 PRİMER HİPERPARATİROİDİZM
Primer hiperparatiroidizm, paratiroid bezlerinden otonom olarak aşırı parathormon (PTH) salgısı sonucunda gelişen hastalık tablosudur. 40 yaşın üzerindeki kişiler arasında prevalansı 200’de 1 ile 1000’de 1 arasındadır. Kadınlarda 2-4 kez daha fazla görülür.

4 PRİMER HİPERPARATİROİDİZM
Primer hiperparatiroidizmde gözlenen paratiroid lezyonları; %80 adenom, %20 hiperplazi ve %1’den az paratiroid karsinomu’dur. Primer hiperparatiroidinin otozomal dominant geçişli kalıtsal tipine rastlandığı gibi, bu hastalık multiple endokrin neoplazi tip 1 (MEN I) ve tip 2 (MEN II) tablolarının bileşeni de olabilir.

5 Paratiroid Adenomları
Olguların %25’inde 11q12-13 delesyonu saptanmıştır. Bu delesyonun bir tümör supresör geni ortadan kaldırdığı düşünülmüştür. Olguların %40’ında kromozom 1p’de alel kaybı (1p32-pter) saptanmıştır. Olguların %4’ünde, kromozom 11’in bir parçasının inversiyonu (PRAD1 mutasyonu) saptanmıştır. Bu inversiyon, PRAD1’i, PTH geni “promoter”ının kontroluna geçirir. PRAD1, bir hücre siklusu regülatörü protein olan siklin D’yi kodlar. Bu molekül, normalde hücre siklusunun G1 evresinde artmakta ve hücrenin mitotik evreye girmesine yol açmaktadır.

6 Paratiroid Hiperplazisi
MEN I’de bir tümör supresör genin bir alelinin kalıtsal yokluğu vardır. Diğer alelin de somatik mutasyona uğraması, endokrin tümörlere yol açar (genin eksprese edildiği bölgelerde). MEN II’de RET geninde aktive edici mutasyon vardır. RET, bir olası büyüme faktörü reseptörüdür. Paratiroid hiperplazilerinin çoğunun monoklonal olduğu gösterilmiştir. RET ligandı gibi bir paratiroid trofik hormon etkisi altında paratiroid hiperplazisi ve klonik onkojenik mutasyonlar olabilir.

7 Paratiroid Kanseri Retinoblastoma tümör supresör geni kaybı
P53 geni (bir tümör supresör gen) kaybı (Nadir görülür.).

8 PARATHORMON Parathormon (PTH) 84 amino asitten oluşmuş tek bir polipeptid zincirinden ibarettir molekül ağırlığındadır. Paratiroid hücresinde 115 amino asitli preprohormon halinde yapılır. Preprohormon endoplazmik retikulumda klipaz aktivitesi ile 90 amino asitli prohormona ve golgi aparatında triptik klipaz aktivitesi ile 84 amino asitli parathormona dönüşür. Aktivitesi molekülün N terminali ile yakından ilgilidir. Dolaşımda yaklaşık 7000 molekül ağırlıklı inaktif, fakat immünoreaktif PTH da bulunur. Bunlar, molekülün karboksi terminalinin ve orta kısmının parçalarıdır. Bunlar PTH’un yıkım ürünleridir. Böbrek yetmezliğinde, yıkım ürünlerinin temizlenememesine bağlı immünoreaktif parathormon düzeyi artar.

9 PARATHORMON Normalde, kan PTH düzeyi mililitrede 50 pikogramın altındadır. PTH salgısı başlıca plazma iyonize kalsiyum düzeyi ile ayarlanır. PTH salgısının kontrolunda diğer önemli etkenler, plazma fosfat düzeyi, kan pH’sı ve hücre dışı sıvısı (ekstrasellüler sıvı) magnezyum konsantrasyonudur. Beta adrenerjik agonistler, prostaglandinler ve histamin de PTH salgısını artırır.

10 PARATHORMON PTH doğrudan böbrek ve kemik üzerinde, dolaylı olarak da barsak üzerinde etki gösterir. PTH etkisini hedef hücrelerin plazma membran reseptörlerine bağlanarak gösterir. Reseptör-PTH ilişkisi sonucunda membrana bağlı adenil siklaz uyarılır; PTH etkisinde ikinci ulak olan siklik AMP’nin (cAMP) yapımı artar ve bu ikinci ulağın uyardığı enzimlerin işlevleri sonucunda hormon etkisi ortaya çıkar.

11 PARATHORMON PTH etkisi en hızlı olarak böbrekte görülür. PTH geri emilimlerini artırarak, kalsiyum ve magnezyumun vücutta tutulmasını sağlar. Fosfor ve bikarbonatın ise proksimal tübüllerden geri emilimini baskılar. Bu şekilde idrarla atılan fosfor ve bikarbonat miktarı artar. Fazla bikarbonat atılması asidoza yol açar. Asidoz nedeniyle albumine bağlanan kalsiyum miktarı azalacağından dolaşımda iyonize kalsiyum artar. Fosfatüri de kemik yıkımı sonucunda gelişebilecek hiperfosfatemiyi önler. Bu şekilde hiperfosfatemi önlenmeseydi, serumda fazla miktarda bulunan fosfatın kalsiyumla kompleksler oluşturması sonucunda PTH etkisi ile ortaya çıkan plazma iyonize kalsiyum artışı daha az olabilirdi.

12 PARATHORMON PTH böbreklerde hipofosfatemik etkisi ile ya da doğrudan 25(OH)D 1 alfa redüktaz enzimini de uyarır ve 1,25(OH)2D yapımını artırır. Aktif D vitamini artışı sonucunda hormonun dolaylı etkileri ortaya çıkar: İnce barsaktan kalsiyum emilimi artar; kemik yıkımında artma olur. Kemikte PTH reseptörleri osteoblastlar üzerindedir. PTH’un osteoklast işlevini dolaylı bir şekilde uyararak kemik yıkımını artırdığı düşünülmektedir. PTH etkisi altında kemikten hücre dışı sıvısına kalsiyum ve fosfor akımı olmaktadır.

13 Belirti ve Bulguları Günümüzde hiperparatiroidizm olgularının önemli bir kısmı, tanı konduğunda semptomsuzdur. Hiperkalsemi ve hiperkalsiüri nedeniyle ortaya çıkan belirti ve bulgular Merkezi sinir sistemiyle ilgili: Zihinsel aktivitede bozulma, yakın zaman belleği kaybı, emosyonel dengesizlik, depresyon, uyku hali ve koma Pirofosfat kristallerinin çökmesi sonucunda gelişen kalsifik tendinit ve kondrokalsinozise bağlı eklem ağrıları gastrointestinal sistemle ilgili: Dispepsi, iştahsızlık, bulantı, konstipasyon, artmış peptik ülser ve akut pankreatit insidansı

14 Hiperparatiroidizm Belirti ve Bulguları (Hiperkalsemi ve Hiperkalsiüri ile iİgili)
Böbrek işlevi ile ilgili: Poliüri, noktüri, nefrokalsinozis ve bunun sonucunda böbrek yetmezliği Üriner sistemde kalsiyum okzalat ve kalsiyum fosfat taşı oluşumu: Ağrı ve hematüri Kalp ve damar sistemiyle ilgili: Hipertansiyon Hiperkalsemi bulguları: Hiperaktif derin tendon refleksleri, ağrı ve vibrasyon duyusu kaybı, proksimal kaslarda kuvvetsizlik, dilde atrofi ve fasikülasyon, ataksi, konjonktivit ve band keratopati

15 Hiperparatiroidizmin Osteitis Fibroza Sistika İle İlgili Belirti ve Bulguları
Kemik ağrıları Patolojik kırıklar Kemik deformiteleri Kemikler üzerinde duyarlılık

16 RADYOLOJİK BULGULAR Subperiostal rezorbsiyon Osteoporoz
Kemik kistleri (brown tümör) Diş grafilerinde lamina dura kaybı Kraniogramlarda tuz-biber görünümü Kalsifik tendinit, kondrokalsinozis, nefrokalsinozis ve pulmoner kalsifikasyon Böbrek taşları

17

18

19 Hiperparatiroidizmde Tanı
Hastada eş zamanlı olarak Hiperkalsemi, Hipofosfatemi, Hiperkalsiüri ve PTH düzeyi yüksekliğinin gösterilmesi ile konur.

20 Primer Hiperparatiroidizmde Diğer Laboratuar Bulguları
İdrarla atılan nefrojenik cAMP miktarı artmıştır. Serum klor ve sitrat düzeyi yüksek, bikarbonat düzeyi düşüktür. Hastalarda hiperkloremik asidoz saptanır. Böbreğin asidifikasyon ve konsantrasyon yeteneği bozulmuştur. Serum alkalen fosfataz düzeyi artabilir. Kemik yıkımının göstergesi olarak idrarla atılan hidroksiprolin miktarı artar. Amino asitüri olabilir.

21 Primer Hiperparatiroidizmde Diğer Laboratuar Bulguları
Birlikte böbrek yetmezliği varsa kan üre azotu artar. Normalde %85’in üzerinde olan tübüler fosfor reabsorbsiyonu, primer hiperparatiroidide %50-60’a iner. Otonom PTH salgısını göstermek üzere kalsiyum infüzyon testi yapılabilir. Hiperkalseminin ayırıcı tanısında glukokortikoid testi: Sarkoidoz, D vitamini entoksikasyonu, mültipl myeloma ve kemik metastazı olan bazı malignitelerde steroidle hiperkalsemi azalır.

22 Paratiroid bezi görüntülemesi
Paratiroid bezleri ektopik olarak değişik yerlerde yerleşmiş olabilirler. Cerrahların bunu iyi bilmesi gerekir. Ektopik olarak en sık yerleştikleri bölgeler tiroid içi, retroözofageal bölge, lateral boyun ve mediastendir. Ektopik yerleşim dolayısı ile anormal paratiroid dokusunu bulmak için preoperatif görüntüleme teknikleri geliştirilmiştir. Günümüzde bunlar hemen her hastada cerrahi öncesinde kullanılmaktadır.

23 Paratiroid bezi görüntülemesi-noninvaziv yöntemler-Technetium-99m (Tc-99m) sestamibi sintigrafisi
Tek foton emisyon sintigrafisi (SPECT) ile birlikte uygulanabilir. I-123 ile birlikte kullanılabilir. Bu şekilde iyot ile elde edilen tiroid görüntüsü Tc-99m görüntüsünden çıkarılabilir. Tek başına uygulandığında, tiroid radyonüklidi daha hızlı attığından, radyoizotobun verilmesinden 2 saat sonra elde edilen görüntü, erken elde edilen görüntü ile karşılaştırılarak, paratiroid dokusu gösterilir. Bir avantajı da bu teknikle bütün mediastinal ve servikal bölgelerin gösterilebilmesidir. Başarı oranı %80’e kadar çıkabilir. SPECT ile kombinasyonu ve intraoperatif gamma-probe, başarı oranını artırır.

24 Paratiroid bezi görüntülemesi-noninvaziv yöntemler
Bilgisayarlı tomografi (BT) Manyetik rezonans görüntüleme (MR) Paratiroid lezyonu tiroid civarında ise SPECT ile birlikte uygulanan Tc-99m sestamibi Sc en iyidir. Ektopik lokalizasyon durumunda ise BT ve MR daha iyidir.

25 Paratiroid bezi görüntülemesi-İnvaziv teknikler
Noninvaziv teknikler başarılı olmadığında kullanılırlar. Selektif venöz kateterizasyon ile yapılan örnekleme ile elde edilen PTH düzeyi ölçümleri, tümörün arteriografik görüntüsü ile karşılaştırılarak lezyonun belirlenmesi sağlanır. Fakat bunlar zaman alıcı, güç ve pahalı tekniklerdir. Başarıları bunları uygulayan anjiograficinin ustalığına dayanır. Bu incelemeler gerektiğinde, hastanın bu tekniklerin sık uygulandığı bazı özel merkezlere sevki gerekir.

26 Paratiroid bezi görüntülemesi
Birinci cerrahi girişimlerden önce görüntüleme yöntemlerinin kullanılıp kullanılmaması halen tartışmalı olsa da, daha önceden başarısız cerrahi girişim geçirmiş olup, primer hiperparatiroidisi devam etmekte olan hastalarda bunların uygulanması zorunluluktur.

27

28 Tanı ve ayırıcı tanı Hiperkalseminin en sık görülen iki nedeni vardır: Primer hiperparatiroidizm ve malignite ile ilişkili hiperkalsemi. Primer hiperparatiroidizmin diğer hiperkalsemi nedenlerden ayırt edilmesinde en önemli inceleme serum PTH düzeyidir. İki bölgeli immünoradyometrik assaylerle veya immünokemiiluminometrik assaylerle ölçülen PTH, primer hiperparatiroidizmde %75-80 yüksek bulunmaktadır. Malignite ile ilişkili hiperkalsemilerde ve diğer hiperkalsemi nedenlerinin çoğunda ise PTH düzeyi baskılanmış bulunur. Bunun istisnaları şunlardır: Tiazid ve lityum kullanımına bağlı hiperkalsemiler ve familyal hipokalsiürik hiperkalsemi (FHH).

29 Tanı ve ayırıcı tanı Tiazid ve lityum kullanan hastalarda bu ilaçları kesmek ve hastayı 3-6 ay izlemek gerekir. FHH olguları ise daha gençtir, aile anamnezi verirler, idrar kalsiyum/kreatinin oranları ise 0,01’in altındadır. Tersiyer hiperparatiroidizm de primer hiperparatiroidizm ile karışabilir. Fakat bu hastalarda belirgin renal yetersizlik bulguları vardır. Ektopik hiperparatiroidizm genellikle primer hiperparatiroidizm ile karışmaz. Çünkü burada hiperkalsemi daha çok PTHrP salgısına ikincildir. Yalnız nadir de olsa, bazen paratiroid dışındaki tümörlerden PTH salgısı da yapılabilir

30 Asemptomatik primer hiperparatiroidizm
1970’li yılların başlarında kullanıma giren çok kanallı biyokimyasal tarama testleri, asemptomatik primer hiperparatiroidizm insidansını 4-5 kat artırdı. Asemptomatik primer hiperparatiroidizmde serum kalsiyum düzeyi yüksektir. Ama genellikle normalin üst sınırının 1 mg/dl üzerini aşmaz. Parathormon düzeyi normalin üst sınırının 1,5-2 katıdır. Ama normal sınırlar içinde olduğu halde uygunsuz olarak yükselmiş de olabilir. Hipofosfatemi ve hiperkloremi sık görülmez. İdrarla 24 saatlik Ca atılımı normalin üst sınırına yakın olma eğilimindedir. Direkt radyogramlarda iskelet tutulumu bulunmamakla birlikte, kemik mineral yoğunluğu düşüktür. (Bilezikian JP, Silverberg SJ: Asymptomatic primary hyperparathyroidism. N Eng J Med 350(17): , 2004)

31 Asemptomatik primer hiperparatiroidizm
Kemik yoğunluğu düşüklüğü en fazla radiusun 1/3 distal kısmındadır. Çünkü bu bölge başlıca kortikal kemikten oluşmaktadır. Kortikal kemik parathormonun katabolik etkisine duyarlıdır. Trabeküler kemiğin fazla bulunduğu lumbar omurgadaki kemik mineral yoğunluğunun postmenopozal primer hiperparatiroidizmli kadınlarda iyi korunduğu belirlenmiştir. Ama bazı primer hiperparatiroidizmli hastalarda lumbar omurgada da kemik kaybı vardır. (Bilezikian JP, Silverberg SJ: Asymptomatic primary hyperparathyroidism. N Eng J Med 350(17): , 2004)

32 Normokalsemik hiperparatiroidizm
Hastaların serum total ve iyonize kalsiyum düzeyleri normaldir. Yalnız PTH düzeyleri ısrarlı olarak yüksektir. Bu olgularda böbrek yetmezliği, vitamin D eksikliği ve malabsorbsiyon gibi bir sekonder hiperparatiroidizm nedeni de yoktur. Genellikle osteoporoz veya osteopeni yönünden ve menopoz yönünden yapılan değerlendirilmelerde rastlantısal olarak serum PTH düzeyi yüksek bulunmakta ve hastalar tanı almaktadırlar. (Silverberg SJ, Bilezikian JP J Clin Endocrinol Metab 88: , 2003, Bilezikian JP: Chapter 5. Primary hyperparatihyroidism. Endotext, updated: January 18, 2007)

33 Kalıtsal hiperparatiroidizm
MEN 1: Primer hiperparatiroidizm en sık görülen endokrin bozukluktur. 50 yaşına kadar hastaların %100’ünde ortaya çıkar. Fakat MEN 1 nadir görülen bir primer hiperparatiroidizm nedenidir (%2-4). MEN 2: Bu hastalıkta primer hiperparatiroidizm %20-30 sıklıkta görülür. En yüksek sıklık RET geninin kodon 634’ünün tutulduğu durumdadır.

34 Kalıtsal hiperparatiroidizm
Hiperparatiroidizm-çene tümörü sendromu (HPT-JT): Bu nadir sendromda primer hiperparatiroidizmle birlikte “ossifying” çene tümörleri görülür. Renal kistler ve daha başka lezyonlar da bulunabilir. Hiperparatiroidizm genç erişkinlerde ve %80’e varan penetransla görülür. Hastaların %15’inde paratiroid kanseri bildirilmiştir. Familyal izole hiperparatiroidizm: Primer hiperparatiroidizm ailevidir. Fakat MEN’de olduğu gibi diğer endokrin bezlerin katılımı yoktur.

35 Kalıtsal hiperparatiroidizm
Familyal hipokalsiürik hiperkalsemi (FHH) Neonatal ağır primer hiperparatiroidizm (NSHPT): Nadir fakat yaşam tehdit edici bir hastalıktır. Yenidoğanda belirgin hiperkalsemi, çok yüksek PTH düzeyi, hipotoni ve respiratuar distres vardır. FHH’ye neden olan anormal Ca reseptör genlerinden hastada iki kopya bulunmasına bağlıdır. Bu sendromların tanınması, tedavi şeklini değiştirir. Ticari genetik testleri tanıya yardımcıdır: MEN1 için MEN1, MEN2A için RET, HPT-JT için HRPT2 ve FHH/NSHPT için CASR.

36 Başlıca Hiperkalsemi Nedenleri
Serum PTH düzeyini artırarak hiperkalsemiye yol açan durumlar: Primer ve tersiyer hiperparatiroidizm Bazı malign tümörler (ektopik hiperparatiroidizm)

37 Başlıca Hiperkalsemi Nedenleri
PTH düzeyini artırmadan hiperkalsemiye yol açan durumlar: İlaçlar (tiazid, D vitamini, kalsiyum, A vitamini, lityum) Granulomatöz hastalıklar (sarkoidoz, tüberküloz, berilyoz) Familyal hipokalsiürik hiperkalsemi Hareketsizlik Malign hastalıklar (meme kanseri, mültipl myeloma, akut lenfoblastik lösemi, lenfoma) Diğer endokrin bozukluklar (Addison hastalığı, hiper ve hipotiroidizm) AİDS

38 SEKONDER HİPERPARATİROİDİZM
Sekonder hiperparatiroidizm, hipokalsemiye eğilim yaratan herhangi bir hastalıkta görülen kompensatuar PTH fazla salgısı durumudur. Kronik böbrek hastalığı (renal osteodistrofi) Raşitizm, osteomalazi İntestinal malabsorbsiyon sendromları Fanconi sendromu ve Renal tübüler asidoz’da görülür. Tersiyer hiperparatiroidizm: Renal osteodistrofi olgularında olduğu gibi uzun sürmüş sekonder hiperparatiroidizmden sonra hiperplaziye uğrayan paratiroid bezlerinin otonom bir biçimde fazla PTH salgılama özelliğini kazanması

39 Asemptomatik primer hiperparatiroidizmde ameliyat kriterlerinde zaman içinde değişiklik
Ölçüm 1990 2002 2008 Serum kalsiyum düzeyinde normalin üst sınırına göre artış 1-1,6 mg/dl 1,0 mg/dl 24 saatte idrarla atılan kalsiyum >400 mg Hiperkalsiüri böbrek taşı yoksa ameliyat endikasyonu değildir. Kreatinin klerens %30 azalma <60 mg/dl KMY z<-2,0 (ön kolda) t<-2,5 (lumbar omurga, kalça veya %33 distal radius’ta) Yaş <50 (Bilezikian JP, Khan AA, Potts, Jr JT and on behalf of the Third International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary Hyperthyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab : , doi: /jc )

40 Paratiroid cerrahisi yapılmayan hastada izlem klavuzu
1990 2002 2008 Serum kalsiyum Yılda 2 kez Yılda bir 24 saatlik idrarda kalsiyum Önerilmiyor Kreatin klerens (24 saatlik idrar toplanarak) Serum kreatinin KMY Yılda bir (ön kol) Yılda bir (3 bölgede) 1-2 yılda bir (3 bölgede) Karın grafisi (±US) (Bilezikian JP, Khan AA, Potts, Jr JT and on behalf of the Third International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary Hyperthyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab : , doi: /jc )

41 PRİMER HİPERPARATİROİDİZMDE CERRAHİ TEDAVİ
Cerrahi tedavi primer hiperparatiroidizmin başlıca nedene yönelik tedavisini oluşturur. Eğer primer hiperparatiroidizm tek bir paratiroid adenomuna bağlıysa, tedavi bunun çıkarılmasından ibarettir. Aç kemik sendromu hastaya, yalnızca oral kalsiyum ve D vitamini ile tedavi edilebilir duruma gelinceye kadar yeterli miktarda parenteral kalsiyum verilmesi önemlidir. Aktif kemik yenilenmesi dönemi geçince oral kalsiyum ve D vitamini desteğine de gerek kalmaz. postoperatif hipoparatiroidizm Primer hiperparatiroidizm paratiroid hiperplazisine bağlıysa, üç paratiroid bezinin tamamı ve 4. bezin yarısı çıkarılır. Kalan yarım bez de, hiperkalsemi nüksederse bulunmasını kolaylaştırmak için işaretlenir. Paratiroid hiperplazisinde uygulanan diğer bir cerrahi yaklaşım, dört paratiroid bezinin hepsini çıkarmak ve bir miktar paratiroid dokusunu sternokleidomastoid kasına, ya da ön kola yerleştirmek (oto­transplantasyon) şeklindedir. Paratiroid karsinomu şüphesi varsa, boyunda iyi bir araştırma yapılmalı, karsinom saptandığında ise geniş doku rezeksiyonu yapılmalıdır. Hastalar cerrahi girişimden sonra 3 ayda bir serum kalsiyum ve PTH düzeyleri ölçülerek izlenirler. Kalsiyum veya PTH düzeylerinden herhangi birinde saptanan artış tümör nüksünü gösterir.

42 PRİMER HİPERPARATİROİDİZMİN TIBBİ TEDAVİSİ
Primer hiperparatiroidizmin tıbbi tedavisi başlıca cerrahi tedaviye verilmeyen hastaların izlenmesi ve hiperkalseminin tıbbi tedavisinden ibarettir. Yeterli endikasyon bulunmadığından kendilerine cerrahi tedavi uygulanmayan hastalar düzenli aralıklarla izlenmelidir. İzlemde klinik belirti ve bulgular, serum kalsiyum ve PTH düzeyleri, idrarla kalsiyum atılımı ve kemik mineral yoğunlukları değerlendirilir ve hastalıkta ilerleme olduğuna karar verilirse hastaya cerrahi tedavi önerilir.

43 Primer hiperparatiroidizm tedavisine cerrahi dışı yaklaşımlar
Cerrahi olarak tedavi edilmeyen hastaların günlük kalsiyum alımlarının 1000 mg civarında tutulması önerilir. D vitamininin daha çok günde ünitelik düşük dozlarının serum kalsiyum düzeylerinin yakın izlemi altında alınması önerilmektedir. Serum OHD düzeyi yüksek olanlarda daha dikkatli olunmalıdır. Cerrahi tedavi kriterlerini karşılamadıklarından konservatif olarak izlenen hastalarda yapılan gözlemler, bunlardan serum 1-25 OHD düzeyi yüksek olanların yüksek kalsiyum alımı durumunda hiperkalsiüri geliştirdiklerini göstermiştir. Yine de önceden nefrolitiazis anamnezi olmayan hastalar, hiperkalsiüri durumunda daha yüksek böbrek taşı riski altına girmemektedirler.

44 Primer hiperparatiroidizm tedavisine cerrahi dışı yaklaşımlar
Fosfat: Oral fosfat serum kalsiyum düzeyini 1 mg/dl azaltabilmektedir. Bu tedavinin sorunları arasında, sınırlı Gİ tolerans, PTH düzeyinin yükselmesi ve uzun süreli kullanımda yumuşak doku kalsifikasyonları vardır. Estrojen: Estrojen tedavisi postmenopozal kadınlarda serum kalsiyum düzeyini 0,5-1 mg/dl azaltır. Lumbar omurgada ve femur boynunda KMY’nu artırır. Fakat primer hiperparatiroidizm tedavisi için uygun yüksek estrojen dozlarını hastaların kullanması güçtür. Ayrıca estrojenin meme kanseri ile ilgili ve diğer istenmeyen etkileri de iyi bilinmektedir.

45 Selektif estrojen reseptör modülatörü (SERM):
Rubin ve ark rastgellenmiş plasebo kontrollü bir çalışmada primer hiperparatiroidizmli 18 postmenopozal kadını incelemişlerdir. 8 haftalık raloksifen (60 mg/gün) tedavisinden sonra serum kalsiyum düzeyi önemli olarak ortalama 0.5 mg/dl düşmüş, osteokalsin ve N-telopeptid önemli olarak azalmış, PTH düzeyinde değişiklik olmamıştır. Raloksifen, postmenopozal primer hiperparatiroidizmli kadınlarda estrojen tedavisine alternatif olabilir. (Rubin MR ve ark J Clin Endocrinol Metab 2003)

46 Kalsimimetikler Kalsiyuma duyarlı reseptörlerin işlevini değiştirirler. Bu reseptörlerin kalsiyum bağlayan bölgeleri dışındaki bir bölgelerine bağlanarak, reseptörlerin kalsiyuma afinitesini artırırlar. Böylece reseptör tarafından üretilen sinyali artırarak, hücre içine kalsiyum girmesini ve hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu artırırlar. Artmış hücre içi kalsiyum konsantrasyonu paratiroid hücresinde PTH üretimini ve PTH salgısını inhibe eder. Bu bileşiklerden ilk denenen R-568’in primer hiperparatiroidizmli postmenopozal kadınlarda kalsiyum ve PTH konsantrasyonunu doza bağımlı olarak azalttığı gösterilmiştir.

47 Paratiroid kanserinde kullanımı FDA tarafından onaylanmıştır.
Daha güçlü bir kalsimimetik olan cinacalcet R-568’in yerini almış ve daha fazla kullanılmıştır. Paratiroid kanserinde kullanımı FDA tarafından onaylanmıştır. Fakat primer hiperparatiroidizm endikasyonunda kullanımı halen yalnız İsviçre’de onaylanmıştır.

48 Bisfosfonatlar Antirezorptif etkileri dolayısıyla serum ve idrar kalsiyum düzeyini azaltırlar, KMY’nu artırırlar. İlk nesil bisfosfonatlar etidronat ve klodronat ile yapılan çalışmalar başarısız olmuştur. Azot içeren bisfosfonatlarla deneyim daha fazladır. 7 günlük kısa bir çalışmada 19 primer hiperparatiroidizm olgusuna rizedronat verilmiştir. Hastaların serum ve idrar kalsiyumlarında ve hidroksiprolin atılımlarında önemli azalma olmuş, serum PTH düzeyleri ise artmıştır (Reasner CA ve ark J Clin Endocrinol Metab 1993).

49 HİPERKALSEMİNİN TIBBİ TEDAVİSİ
Hidrasyon: Hiperkalsemide ilk alınması gereken önlemdir. Hastaya bol su içmesi önerilir. Fazla tuz alımı: Hastanın günde idrarla 300 meq., ya da daha fazla sodyum çıkartacak kadar tuz alması sağlanır. Furosemid (günde mg. oral yoldan) veya etakrinik asit (günde mg. oral yoldan). Zorlu diürez: 15 mg./dl. üzerindeki hiperkalsemi durumlarında, santral venöz basınç, serum magnezyum ve potasyum düzeyleri monitorize edilerek yapılır. Bu amaçla hastaya günde 4-6 litre serum fizyolojik intravenöz infüzyon halinde verilir. Birlikte 1-2 saatte bir mg. furosemid veya mg. etakrinik asit intravenöz olarak verilir. Hastaya, bu tedavi sırasında ortaya çıkan potasyum ve magnezyum kaybına göre, uygun yerine koyma tedavisi yapılır.

50 HİPERKALSEMİNİN TIBBİ TEDAVİSİ
Oral fosfat: Altı saatte bir 250 mg. dozda verilir. Ektopik kalsifikasyonlara neden olabilir. Bu komplikasyonu önlemek için serum inorganik fosfor düzeyi izlenmeli ve normal düzeylerin üzerine çıkmasına izin verilmemelidir. Mitramisin (plikamisin): İntravenöz olarak mikrogram/kg. dozda verilir. Hiperkalsemi nüksetmezse tekrarlanmaz. Kronik hiperkalsemi tedavisinde haftada 1-2 kez 10 mikrogram/kg. dozda intravenöz yoldan verilebilir. Fakat hiperkalsemi nüksü gözlenmeden enjeksiyon tekrarlanmamalıdır. Primer hiperparatiroidizm olgularında cerrahi tedavi gerekeceğinden, mitramisin kullanılmamalıdır. Çünkü belirgin trombositopeniye yol açabilir. Mitramisin hiperkalsemi üzerindeki tedavi edici etkisini, iskelet üzerine doğrudan etkiyle kemik rezorbsiyonunu durdurarak gösterir. Karaciğer, böbrek ve kemik iliği üzerinde toksik etkileri vardır. Bu ilaçla tedavi sırasında hasta, trombosit sayısı, tam kan sayımı, kan üre azotu ve transaminaz düzeyi ile izlenmelidir.

51 HİPERKALSEMİNİN TIBBİ TEDAVİSİ
Prednizolon: Bölünmüş dozlarda günde mg. kadar verilir. Meme kanserinde, hematolojik malignitelerde, D vitamini entoksikasyonunda ve sarkoidozda görülen hiperkalseminin tedavisinde yararlı olur. Kalsitonin: Yüksek dozları (subkütan, ya da intramusküler olarak 6-12 saatte bir 4 IU/kg) hiperkalsemi tedavisinde yararlı olmaktadır. Kalsitoninle tedavinin başlıca avantajı maksimum etkinin 12 saat gibi kısa bir süre içinde hızla ortaya çıkmasıdır. Etkisine karşı birkaç gün içinde tolerans gelişir. Birlikte verilen glukokortikoidler (örneğin günde mg prednizolon) kalsitoninin hipokalsemik etkisini uzatmakta, etkiye karşı tolerans gelişmesini engellemekte, ya da geciktirmektedirler. İlaca karşı tolerans iyi ise de, hastaların %10’unda bulantı, kusma ve “flushing” görülebilir. Nadiren lokal veya sistemik anaflaktoid reaksiyonlara da rastlanabildiğinden, tedaviye başlanmadan önce 1 IU kalsitonin ile intrakütan deri testi yapılması önerilir.

52 HİPERKALSEMİNİN TIBBİ TEDAVİSİ
Bisfosfonatlar: Günde 7,5 mg/kg etidronat (250 ml %5 dekstroz çözeltisi içinde 2 saat süren intravenöz infüzyon şeklinde) 3-5 gün süre ile verilir. Etkisi saatte başlar ve ortalama 7 gün sürer. Hiperkalsemi ile ilgili olarak intravenöz etidronat ile elde edilen etkiyi sürdürmek amacı ile oral etidronat tedavisine başlanabilir. İlacın yan etkileri hafiftir. Başlıca bulantı, kusma ve gastrointestinal rahatsızlık hissi şeklinde görülür. Renal bozuklukları olan kansere bağlı hiperkalsemi olgularında nadiren böbrek toksisitesi bildirilmektedir. Etidronat, serum kreatinin düzeyi 2,5-5,0 mg/dl arasındaysa dikkatli kullanılmalı, serum kreatinin düzeyi 5,0 mg/dl’ın üzerindeyse kullanılmamalıdır. Yeni bisfosfonatlar Pamidronatın ilk dozu mg’dır. Bu doz hastaya 4 saat süren intravenöz infüzyonla verilir. Zoledronik asit 4 mg dozunda ve 15 dakika süren intravenöz infüzyonla verilir. Bu ilaçlardan sonra en düşük kalsiyum düzeyine 4-5 günde erişilmektedir. Eğer hiperkalsemi tekrarlarsa, pamidronat ve zoledronik asit tedavisi tekrarlanabilir. İntravenöz bisfosfonat tedavisinden sonra hastaların %20’sinde geçici ateş ve myalji görülmektedir. Serum kreatinin düzeyi 2,5 mg/dl’ın üzerindeyse, bisfosfonatlar daha düşük dozda ve dikkatli kullanılmalıdır.

53 HİPERKALSEMİNİN TIBBİ TEDAVİSİ
İndometazin: Prostaglandin E artışı nedeni ile kemik yıkımına yol açan malignitelerde yararlı olur. Oral yoldan, 6 saatte bir 25 mg. dozda verilir. Dializ: Fazla kalsiyum periton dializi veya hemodializle vücuttan uzaklaştırılabilir.

54 HİPOPARATİROİDİZM, PSÖDOHİPOPARATİROİDİZM
Paratiroid hormonun (PTH) salgısının eksikliğinde hipoparatiroidizm, PTH etkisine hedef dokularda direnç bulunması durumunda ise psödohipoparatiroidizm (PHP) klinik tabloları gelişir.

55 Hipoparatiroidizm Nedenleri
CERRAHİ: Tiroidektomi, paratiroidektomi. İDİYOPATİK: Konjenital aplazi, MEDAC (APECED) sendromu, Kearns-Sayre sendromu, Kenny-Caffey sendromu, ileri yaşta görülen sporadik tip. FİZYOLOJİK: Hiperkalsemi, hipomagnezemi. DİĞER: radyoiyot tedavisi, hemokromatozis, kanser metastazları, malign hastalıkların kemoterapisi (asparaginaz, doksorubisin,sitozin arabinosit) ve biyolojik olarak inaktif PTH salgısı.

56 Hipoparatiroidizm, Psödohipoparatiroidizm Belirti ve Bulguları
Artmış nöromusküler irritabilite nedeniyle gelişen parestezi (Başlıca ağız çevresinde ve parmak uçlarında uyuşma, karıncalanma şeklinde görülür.), tetani, latent tetani ve epileptiform nöbetler (grand mal, jackson, fokal veya petit mal), larinks spazmı, bronkospazm, Lentiküler katarakt ve buna bağlı görme kaybı, Bazal ganglion kalsifikasyonu ve nadiren ekstrapiramidal bozukluklar, İntrakranial basınçta artış, psödotümör serebri ve papil ödemi, organik beyin sendromu,

57

58 Hipoparatiroidizm, Psödohipoparatiroidizm Belirti ve Bulguları
Mental küntlük, huzursuzluk, paranoya, depresyon, psikoz, çocuklarda mental retardasyon, İntestinal malabsorbsiyon, Deride kuruluk, tırnaklarda deformasyon, kırılma ve boyuna çizgilenme, cilt ve tırnakta kandida enfeksiyonu, Saçlarda kuruluk, kabalık, saç ve kıllarda dökülme,

59 Hipoparatiroidizm, Psödohipoparatiroidizm (PHP) Belirti ve Bulguları
Çocuklarda dişlerin çıkmasında gecikme, enamel hipoplazisi, diş çürümesine karşı dirençsizlik, displastik dentin, dişler arasında fazla aralık bulunması, Repolarizasyon gecikmesi nedeniyle elektrokardiyogramda Q-T intervalinde uzama; blok; konjestif kalp yetmezliği. Albright’ın herediter osteodistrofisi (AHO): Hastaların yüzleri yuvarlaktır. Boyları kısadır. Obesite, brakidaktili ve cilt kalsifikasyonları saptanır. PHP 1a ve PPHP’de görülür.

60 Hipoparatiroidizm ve Psödohipoparatiroidizmde Patofizyoloji
PTH eksikliği sonucunda kemik yıkımı azalır; idrarla fosfor atılması azalır; Aktif D vitamini yapımı, barsaklardan kalsiyum emilimi ve idrarla atılan cAMP miktarı azalır. Dışarıdan PTH verilirse idrarla atılan cAMP miktarı hipoparatiroidizmde artar. Belirti ve bulguların önemli bir kısmı hipokalsemi ve birlikte bulunan hafif alkaloz nedeniyle ortaya çıkar. Alkaloz, idrarla atılan bikarbonat miktarının azalması sonucunda gelişmektedir.

61 PSÖDO (PHP) VE PSÖDOPSÖDO (PPHP) HİPOPARATİROİDİZM
PHP tip 1a: Eritrosit membranlarında uyarıcı G proteini azlığı, AHO PHP tip 1b: Eritrosit membranında uyarıcı G proteini miktarı normal. AHO yok PHP tip 2: Hedef dokuda daha distal bir defekt. Dışarıdan verilen PTH’a cAMP yanıtı normal. Fosfor yanıtı düşük. AHO yok. PHP’de kalıtımla geçiş iyi belirlenmiş değil. Bazı ailelerde x’e bağımlı dominant geçiş, bazılarında değişken ekspresyon gösteren otozomal dominant mutasyonlar

62 PSÖDO (PHP) VE PSÖDOPSÖDO (PPHP) HİPOPARATİROİDİZM
PHP tip 1b ve tip 2’deki genetik bozukluk halen iyi anlaşılmamıştır. PHP tip 1a ve PPHP olgularında, kromozom 20q13’de bulunan GNAS-1 geninde çok sayıda bozukluk saptanmıştır. Bu gen diğer ürünlerinin yanında uyarıcı G proteini altbirimi Gs’yı da kodlar. Otozomal dominant geçiş gösteren bu hastalık durumlarında, bir “genomic imprinting” sonucunda, hastalık anneden geçtiyse çocukta PHP tip 1a, babadan geçtiyse PPHP gelişmektedir. Primer hipotiroidizm ve primer hipogonadizm PHP tip 1a olgularında sık görülür (TSH, LH ve FSH’a da direnç)

63 Psödopsödohipoparatiroidizm (PPHP)
Hastalarda hipoparatiroidi belirtisi, bulgusu ve hipokalsemi yoktur. Yalnız AHO bulguları vardır. Dışarıdan verilen PTH’a nefrojenik cAMP yanıtı normaldir. Hastaların plazma membranı uyarıcı G protein içerikleri düşüktür. Hastaların bazı birinci derece akrabalarında PHP tip 1a bulunur.

64 Hipoparatiroidizm ve Psödohipoparatiroidizmde Tanı
Eşzamanlı olarak ölçülen serum kalsiyum düzeyi düşük, inorganik fosfor düzeyi yüksek ve immünoreaktif PTH düzeyi düşük bulunursa tanı hipoparatiroidizmdir. Yine eşzamanlı olarak ölçülen serum kalsiyum düzeyi düşük, inorganik fosfor düzeyi yüksek fakat immünoreaktif PTH düzeyi normal hudutlarda, ya da yüksek bulunursa tanı PHP olabilir. PPHP: Yalnız AHO, hipokalsemi yok

65 Hipoparatiroidizm ve Psödohipoparatiroidizmde Ayırıcı Tanı
Hipoparatiroidizmin değişik etyolojileri Psödohipoparatiroidizm – hipoparatiroidizm ayırımı Diğer hipokalsemi nedenleri Alkaloza bağlı tetani Proteine bağlı kalsiyum oranı (%)=8Xalbumin(g/dl.)+2Xglobulin(g/dl)+3

66 Hipokalsemi Nedenleri
Hipoparatiroidi, psödohipoparatiroidi D vitamini metabolizması bozuklukları Aç kemik sendromu (paratiroidektomiden ve tirotoksikozda tiroidektomiden sonra) Osteoblastik metastazlar Akut hiperfosfatemi (rhaptomyoliz, tümör lizisi) Akut pankreatid Toksik şok sendromu Malabsorbsiyon Kalsiyum bağlayıcılar (sitrat, EDTA) Hiperkalsitoninemi Neonatal hipokalsemi

67 Hipoparatiroidizmin tedavisi
Başlıca kalsiyum ve D vitamini ile yapılır. Genellikle günde 2-3 gram elementer kalsiyum yeterli olmaktadır. Uygun D3 vitamini dozları günde ünite ve 1,25(OH)2D dozları günde 0,75-2,25 mikrogram arasında değişmektedir. D vitamini tedavisi sırasında D vitamini entoksikasyonu ve hiperkalsiüri ile buna bağlı üriner sistemde taş oluşumundan sakınmak gerekir. Bu bakımdan hastalar yakından izlenmeli ve serum kalsiyum konsantrasyonları normalin alt sınırında (8-9 mg/dl) tutulmalıdır. Bu kalsiyum düzeylerinde hastalarda nöromusküler belirtiler görülmez. Hem de fazla kalsiüri olmaz. Hastalara tiazid diüretiklerinin verilmesi kalsiüriyi azaltır. Bu şekilde hem üriner sistem taşı oluşması riski, hem de gereken D vitamini dozları azalır. Tedavide hiperfosfatemiyi düzeltmek için antiasitler ve asetazolamid gibi ilaçların kullanılmasına gerek genellikle olmamaktadır. Çünkü serum kalsiyum düzeyi yükselince fosfor atılımı için renal eşik düşer ve serum fosfor konsantrasyonu buna bağlı olarak azalır.

68 PHP tedavisi hipoparatiroidizm tedavisine benzer.
Yalnız bu hastalar daha düşük kalsiyum ve D vitamini dozlarına gereksinim gösterirler. Dozlar hastaya göre bireyselleştirilmelidir.

69 Hipokalseminin acil tedavisi:
Hastada tetani, konvulsiyon ya da laringospazm varsa hipokalseminin acil tedavisi gerekir. Bunun için kalsiyum glukonatın %10’luk çözeltisi kullanılır. İntravenöz yoldan mililitre, belirtiler kayboluncaya, ya da serum kalsiyum düzeyi 7 mg/dl’ın üzerine çıkıncaya kadar yavaş olarak hastaya verilir. İnfüzyon hızı kesinlikle bir dakikada 10 mililitreyi aşmamalıdır. Hızlı kalsiyum infüzyonları kardiyak arrest’e neden olabilir. %10’luk kalsiyum glukonatın 10 ml’si ortalama 90 mg elementer kalsiyum sağlar. Hızlı intravenöz kalsiyum infüzyonları özellikle dijital tedavisi altındaki hastalarda tehlikeli olur. D vitamini tedavisine de, tetaninin tekrarlamasını önlemek için mümkün olduğu kadar erken başlanmalıdır.

70 Hipokalseminin acil tedavisi:
D vitamininin etkisinin başlaması birkaç günü bulabileceğinden, bu süre içinde hastaya sürekli oral ve gereğinde aralıklı intravenöz kalsiyum tedavisi yapılarak, serum kalsiyumu tetaniye izin vermeyecek bir düzeyde tutulmaya çalışılır. Bu amaçla, oral yoldan kalsiyum tedavisine de mümkünse hemen başlanmalı ve hastaya 2 saatte bir 200 mg elementer kalsiyum verilmelidir. Oral yoldan verilen kalsiyum karbonat, %40 oranında elementer kalsiyum sağlar. Oral kalsiyum dozu, gereğine göre giderek 2 saatte bir 500 mg’a çıkarılabilir. Tedaviye başlandıktan 6 saat sonra serum kalsiyum konsantrasyonu 7,5 mg/dl’ın altına düşerse, sürekli intravenöz kalsiyum infüzyonuna başlanır ve 500 ml %5’lik glukoz çözeltisi içinde 10 ml kalsiyum glukonat hastaya 6 saat içinde intravenöz olarak verilir. Yeterli kontrol sağlanıncaya kadar, kalsiyum glukonat miktarı 6 saatte bir 5 ml artırılır. Bazı hastalarda kalsiyuma dirençli konvulsiyon görülmektedir. Böyle hastalara antikonvülsan ilaçlar (epdantoin, fenobarbital) yararlı olabilir. Fenotiazinler, ağır diskineziye yol açabileceklerinden verilmemelidir.


"Kalsiyum Metabolizma Bozuklukları" indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları