LİPİD METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI

... konulu sunumlar: "LİPİD METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI"— Sunum transkripti:

1 LİPİD METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI
Gözde HASBAL

2 Lipidlerin sınıflandırılması
Yağ asidleri ve türevleri (doymuş, doymamış yağ asidleri ve yağ asidi türevleri) Triaçilgliseroller=trigliseridler Fosfolipidler -gliserofosfolipidler (fosfoaçilgliseroller, fosfogliseridler) -sfingofosfolipidler (sfingomiyelinler) Glikolipidler -glikosfingolipidler -serebrozidler -sülfatidler -globozidler -gangliozidler İzopren türevi lipidler (terpenler ve steroller)

3 Lipopropteinler Lipitler suda çözünmeyen bileşikler olduğundan sulu bir ortam olan plazmada apolipoprotein (apoprotein) denilen proteinlerle kompleks oluşturarak taşınabilirler. Lipitlerin proteinlerle oluşturdukları komplekslere LİPOPROTEİNLER denir. Lipoprotein partikülleri, dolaşımda protein ve lipidleri değiş tokuş eden dinamik yapılardır.

4 Lipoproteinlerin sınıflandırılması;
Ultrasantrifüj lipopropteinleri yüzme dansitelerine göre ayırır. Partikülün dansitesi protein ve trigliserid içeriği tarafından belirlenir. Lipid içeriği fazla, protein içeriği az olan lipoproteinler (şilomikron, VLDL) daha az yoğundur. Lipoproteinler; VLDL (çok düşük dansiteli lipoproteinler) IDL (orta dansiteli lipoproteinler) LDL (düşük dansiteli lipoproteinler) HDL (yüksek dansiteli lipoproteinler) Şilomikronlar olarak sınıflandırılırlar.

5 Elektroforetik mobiliteye göre;
Alfa-lipoprotein (HDL) Pre-beta-lipoprotein (VLDL) Beta-lipoprotein (LDL) Şilomikronlar

6

7 Fonksiyonlarına göre;
Kolesterol ve trigliseridleri dokulara taşıyan, daha düşük dansiteli ve başlıca apo B içeren partiküller; şilomikron, VLDL, IDL, LDL Kolesterolü dokulardan karaciğere getiren, yüksek dansiteli, apo A içeren; HDL. Şilomikronların taşıdıkları başlıca lipid; intestinal ekzojen triaçilgliseroller, VLDL; endojen triaçilgliserolleri LDL; endojen ester kolesterolü HDL; fosfolipid ve kolesterolü

8 Lipid bozukluklarının araştırılması;
12 saatlik açlıktan sonra; Plazma total kolesterol Trigliserid HDL-kolesterol düzeylerinin ölçülmesi ve LDL-kolesterol düzeyinin hesaplanması ile yapılır. Friedewald formülü; LDL-kolesterolün hesaplanarak bulunmasını sağlar. LDL-kolesterol=Total kolesterol – (HDL-kolesterol + Trigliserid/5)

9 Lipid metabolizması bozuklukları;
Dislipidemiler (Dislipoproteinemiler) (lipoprotein metabolizması bozuklukları): Serum lipoprotein düzeylerinin yüksek veya düşük olduğu durumlar Hiperlipidemiler / Hiperlipoproteinemiler a-Primer hiperlipoproteinemiler (kalıtımsal defektler) b-Sekonder hiperlipoproteinemiler B) Hipolipidemiler / Hipolipoproteinemiler Ateroskleroz Lipid depo hastalıkları (lipidozlar) Lipidlerin vücuttaki anormal dağılımı (lipodistrofiler) Yağ asidi metabolizması bozuklukları

10 1.Lipoprotein metabolizması bozuklukları Dislipidemiler (Dislipoproteinemiler)
Hiperlipidemiler/Hiperlipoproteinemiler; Serum lipoprotein konsantrasyonlarının plazmadaki artışına hiperlipoproteinemi denir. a-Primer hiperlipoproteinemiler (kalıtımsal defektler) b-Sekonder hiperlipoproteinemiler; başka bir hastalığın lipoprotein metabolizmasını bozması sonucu ortaya çıkarlar. B) Hipolipidemiler/Hipolipoproteinemiler -Hipoalfalipoproteinemiler (HDL düşük veya hiç yok) -Hipobetalipoproteinemiler (LDL azlığı) LDL ( lipoprotein) artışıyla veya HDL (α lipoprotein) artışıyla karakterize dislipoproteinemilerdir

11 b-Sekonder hiperlipidemilerin nedenleri
Hipotiroidizm Diabetes mellitus Obezite Böbrek yetmezliği Nefrotik sendrom Disglobülinemi Hepatik disfonksiyon İlaçlar (oral kontroseptifler, retinoidler, tiazid diüretikler, kortikosteroidler, *sirolimus ve diğer immunsüpresif ajanlar) *Rapamune (etkin made; sirolimus) diğer immunosupresyonlardan  farklı bir mekanizma  ile antijen  ve sitokin uyarılmasına cevap olarak oluşan T-lenfosit aktivasyonunu ve çoğalmasını önleyerek bağışıklık sistemini baskılayan bir ilaçtır.

12 a-Primer hiperlipoproteinemiler Fredrickson (WHO) sınıflaması
Plazma lipoproteinlerinin elektroforetik davranışlarına göre, hiperlipoproteinemilerin sınıflandırılması Donald Sharp Fredrickson. Fredrickson discovered Tangier disease and cholesteryl ester storage disease, Dr D.S. Fredrickson is considered by many to be the founding father of lipidology. His classification of lipoprotein ab­normalities, established on the basis of electrophoretic plasma lipoprotein patterns, was accepted by the World Health Organization as a standard of clinical practice and provoked global interest in dyslipidemic disorders.  Dr. Donald Sharp Fredrickson *Dr. D.S. Fredrickson is considered by many to be the founding father of lipidology.

13 Dünya sağlık örgütü (WHO, World Health Organization) tarafından da benimsenen Fredrickson sınıflamasına (1965) göre primer hiperlipoproteinemiler 6 sınıfa ayrılırlar. Tip I (Hiperşilomikronemi) Tip II a (Hiperbetalipoproteinemi) Tip II b (Kombine hiperlipoproteinemi) Tip III (Disbetalipoproteinemi) Tip IV (Hiperprebetalipoproteinemi) Tip V (mixed hiperlipoproteinemi)

14 Bir hiperlipoproteineminin hangi sınıftan olduğunu belirlemek için;
Total kolesterol ve trigliserid düzeyleri değerlendirilir. LDL kolesterol düzeyi değerlendirilir. Lipoprotein elektroforezi değerlendirilir. Serumun 4oC’de 16 saat bekletilmesi sonucunda alacağı görüntü de bir hiperlipoproteineminin sınıfını belirlemek için yararlı bilgiler sağlar.

15 Görüntü; Serum veya plazmanın 4 ºC’de bir gece bekletildikten sonraki görüntüsü fikir verir. Dansitesi plazmadan düşük olan şilomikronlar yüzeyde krema tabakası oluşturur. Şilomikronlar ve VLDL, büyük partiküller olduklarından ışığı dağıtır ve fazla miktarda bulunduklarında bulanık görünüme sebep olur. LDL’de artış olduğunda, bu fraksiyonda bulunan β-karotenler nedeni ile plazma turuncu görünür ama berraktır. Trigliserid ölçümü için açlık gereklidir ama sadece total kolesterol ölçülecekse kişinin aç olması gerekmez. HDL-kolesterol, apo B içeren lipoproteinlerin çöktürülmesinden sonra, plazma süpernatanındaki kolesterolün ölçülmesi ile bulunur.

16 Tip I Ailesel Lipoproptein Lipaz eksikliği Şilomikron Trigliserid
Hiperlipoproteinemi Artmış Lipoprotein Artmış Lipid Elektroforez Tip I Ailesel Lipoproptein Lipaz eksikliği Şilomikron Trigliserid Başlangıçta yoğun bant. Plazma süt gibidir. Tip II a Ailesel Hiperkolesterolemi LDL Kolesterol Artmış β bandı Tip II b Ailesel Kombine Hiperlipidemi LDL ve VLDL Kolesterol ve Trigliserid Artmış β ve pre-β bandı Tip III Ailesel Disbetalipoproteinemi IDL ve VLDL Artmış pre-β bandı Tip IV Ailesel Hipertrigliserdemi VLDL Tip V Şilomikron ve VLDL Başlangıçta yoğun bant ve artmış pre-β bandı

17

18 Tip I Hiperlipoproteinemi (Hiperşilomikronemi)
Moleküler neden Lipoprotein lipaz (LPL) aktivite eksikliği olduğu için hiperşilomikronemi ve hipertrigliseridemi görülmektedir. LPL geninde insersiyonlar ve delesyonlar bulunmuştur. Tip I hiperlipoproteinemi ayrıca apo C-II eksikliğinden de kaynaklanabilmektedir. Eksik veya hatalı apo C-II, LPL aktifleşmesinin azalmasına ve plazma trigliserid konsantrasyonunun artmasına yol açmaktadır. Otozomal resesif geçişli Nadir olarak ve 10 yaşından önce görülür. Lipoprotein lipaz; kapiler endotelin yüzeyine proteoglikan zincirlerle bağlanmıştır ve dolaşımdaki şilomikron ve VLDL’nin yapısındaki trigliseridleri hidroliz eder. Apo C-II; lipoprotein lipazın aktivatörüdür. Hiperlipoproteinemi Artmış Lipoprotein Artmış Lipid Elektroforez Tip I Ailesel Lipoproptein Lipaz eksikliği Şilomikron Trigliserid Başlangıçta yoğun bant. Plazma süt gibidir.

19 Tip I Hiperlipoproteinemi (Hiperşilomikronemi)
Serum koyu bulanıktır; bir gece buzdolabında bekletildiğinde üstte kalın krema tabakası oluşur, alt kısım berraktır. Serum trigliserid düzeyi yüksek (>1000 mg/dL), kolesterol normal veya yüksek olabilir. *yemek sonrası mg/dL Açlık plazması süt görünümündedir. Karın ağrısı ve hepatosplenomegali vardır. Ateroskleroz riski düşüktür. Tanısı heparin verilmesinden sonra plazmada (damar içine verilen heparin LPL molekülüne bağlanmakta ve LPL plazmaya salgılanmaktadır) LPL aktivitesi ölçülerek konulmaktadır. Tedavi için yağ ve karbohidrat kısıtlanır. ŞİLOMİKRON aterojenik olmadığından.

20 Type I: chylomicrons, creamy layer on top; clear below Type IIA: LDL, clear Type IIB: LDL & VLDL, cloudy Type III: CM remnants, IDL, cloudy Type IV: VLDL, cloudy Type V: VLDL & chylomicrons, cloudy, with creamy layer on top

21 Tip II Hiperlipoproteinemi
En sık görülen hiperliproteinemi tipi Aşırı apo B 100 ve VLDL üretimi görülmektedir. Tip II a familyal LPL eksikliği; LDL artar. β bandında artma. Tip II b familyal kombine hiperlipidemi; LDL ve VLDL artar. β ve pre-β bandı artar.

22 Tip II a Hiperlipoproteinemi (Ailesel hiperkolesterolemi)
LDL reseptör bozukluğu veya yokluğu nedeniyle plazmada LDL kolesterol yüksektir. Lipoprotein yıkılımı azlığına bağlanmaktadır. Otozomal dominant geçişli Nispeten nadir olarak ve çocuklukta görülür Serum berraktır; bir gece buzdolabında bekletildiğinde de berraktır. Trigliserid normaldir, kolesterol yükselmiştir (LDL >250mg/dL). Klinik olarak ksantomlar saptanır. Ateroskleroz riski yüksektir. Tedavi için kolesterol ve doymuş yağ kısıtlanır.

23 Tip II a Hiperlipoproteinemi (Ailesel hiperkolesterolemi)

24 Tendom ksantoması. Ailesel hiperlipoproteinemilerde kolesterol birikmesi
1 gece 4ºC’de bekletilmiş serum örnekleri. A: Normal B: Artmış şilomikron C: Artmış şilomikron ve VLDL (or IDL if abnormal lipoproteins are present) D: Artmış VLDL E: Artmış VLDL (or IDL if abnormal present)  Tip I ve Tip V hiperlipoproteinemide şilomikron artışına bağlı olarak plazma süt görünümde ve kremsi.

25 Tip II b Hiperlipoproteinemi (Familyal kombine hiperlipidemi):
LDL reseptöründe mutasyon ya da eksiklik vardır. Apo B-48 artar. Lipoprotein (LDL ve VLDL) sentezi artışı Otozomal dominant geçişli Tip IIa hiperlipoproteinemiden daha az olarak ve çocuklukta görülür. Serum hafif bulanıktır; bir gece buzdolabında bekletildiğinde her tarafında yaygın bulanıklık olur. Trigliserid (>500 mg/dL) ve kolesterol (>600 mg/dL) düzeyi artmıştır. Klinik olarak ksantomlar saptanabilir. Ateroskleroz riski yüksektir. Tedavi için kolesterol ve doymuş yağ kısıtlanır.

26 Tip III hiperlipoproteinemi (Ailesel disbetalipoproteinemi)
Apo E mutasyonu veya eksikliği Lipoprotein (VLDL ve şilomikron kalıntıları) yıkılımı azalması Otozomal dominant geçişli Trigliserid ve kolesterol artmıştır. Tip II b hiperlipoproteinemiden daha sık olarak ve yaşlarında görülür. Serum hafif bulanıktır; bir gece buzdolabında bekletildiğinde üstte krema tabakası ve altta bulanıklığın durduğu görülür. Klinik olarak; dirsek, dizlerde ve avuç içinde ksantomlar, karbohidrat intoleransı, hiperürisemi saptanır. Ateroskleroz riski vardır. Tedavi için kilo verme, diyette doymamış yağ asidi ve az kolesterol önerilir.

27 Tip IV hiperlipoproteinemi (familyal hipertrigliseridemi):
Lipoprotein sentezinde artma ve yıkılışında azalma (VLDL sentez hızı artar ve katabolizma hızı azalır.) Otozomal dominant geçişli Nispeten sık olarak ve erişkinlerde görülür. Serum bulanıktır; bir gece buzdolabında bekletildiğinde üstte krema tabakası oluşmaz, fakat bulanıklık kalır. Endojen trigliseridler (>1500 mg/dL) artmıştır, kolesterol artmış veya normal olabilir (Apo C III sentezinin artmasına bağlı olarak LPL inhibisyonunun artması hipertrigliseridemiye yol açmaktadır). Klinik olarak; şişmanlık, karbohidrat intoleransı, çoğu kez diabetes mellitus, hiperürisemi saptanır. Ateroskleroz riski vardır. Tedavi için kilo verme önerilir, karbohidrat ve alkol kısıtlanır.

28 Tip V hiperlipoproteinemi (mixed hiperlipoproteinemi):
Şilomikron yıkılımının azalması, VLDL sentezinin artıp, yıkılımının azalması Otozomal dominant geçişli Sık olarak erişkinlerde görülür. Serum bulanıktır; bir gece buz dolabında beklediğinde üstte ince bir krema tabakası ve altta bulanıklık olur. Trigliserid (>5000 mg/dL) düzeyi yüksektir, kolesterol düzeyi normal veya yüksek olabilir. Klinik olarak; şişmanlık, karın ağrısı, hepatosplenomegali, karbohidrat intoleransı ve sık olarak diabetes mellitus, hiperürisemi vardır. Ateroskleroz riski düşüktür. Tedavi için kilo verme önerilir, karbohidrat, alkol ve yağ kısıtlanır.

29 b) Hipolipoproteinemiler
-Hipobetalipoproteinemiler (LDL azlığı) 1) Primer hipobetalipoproteinemiler Abetalipoproteinemi (Akantositoz) Şilomikron retansiyon hastalığı Familyal hipobetalipoproteinemi 2) Sekoner hipobetalipoproteinemiler; yağ malabsorpsiyonu gibi altta yatan bir nedene bağlıdır. -Hipoalfalipoproteinemiler (HDL düşük veya hiç yok)

30 a) Abetalipoproteinemi (Akantositoz; Bassen-Kornzweig sendromu)
1950 yılında Bassen ve Kornzweig tarafından tarif edilmiş ve 1952 yılında nedeni anlaşılmıştır. Otozomal resesif geçişli Mikrozomal trigliserid transfer protein (MTP) defektiftir (MTP; membranlar arası lipid transferini hızlandıran bir grup proteinden biridir. Lipidleri bağlar ve membranlar arasında taşır. Şilomikron ve VLDL sentezi için gereklidir). Apo B geni normaldir. Endoplazmik retikulumda lipidler Apo B ile birleşemez. Apo B içeren lipoproteinler (şilomikron, VLDL ve LDL) yapılamaz. Plazmada Apo B içeren lipoproteinler ve Apo B yoktur. Yağda eriyen vitaminlerin (özellikle A ve E) emilimi bozulur (şilomikron yokluğundan). Trigliserid ve total kolesterol düşüktür. Şilomikron olmadığından hepatosit ve eritrositlerde trigliserid birikir. From Greek akathna ‘thorn’ Apo B48 sentezlenemez ve Tgler barsak hücresinde birikir.

31 Abetalipoproteinemi klinik bulguları
Bebeklik çağında büyüme geriliği Yağ malabsorpsiyonuna bağlı kronik diyare Periferik yaymada akantositoz (thorny=dikenli görünüm) Göz dibinde atipik retinitis pigmentoza Gece körlüğü Ataksi ataksi, koordinasyon kaybı. AKANTOSİTOZ, (fr. acanthocytose). Alyuvarların yapısal anomalisi. (Çeşitli hastalıklar sırasında görülür ve çoğunlukla hemolitik bir anemiye eşlik eder *Retinitis pigmentosa; retinadaki fotoreseptör hücrelerin progresif dejenerasyonu. Erken dönemlerde göz dibi görünümdedir.

32 b) Şilomikron Retansiyon Hastalığı (Anderson Hastalığı)
Plazmada apo B-48 bulunmaz. Şilomikron transportunda rolü olan Sar1b proteininin geninde (SARA2) mutasyonlar saptanmıştır. Otozomal resesif bir hastalık 1961 yılında Charlotte Anderson ilk kez 7 aylık kız bebekte yağ dolu intestinal mukoza görüntüsüyle hastalığı tanımlamış. Charlotte Anderson first published a description of the disorder in 1961 based upon observations of a young girl of seven months of age who manifested a characteristic macroscopic and microscopic appearance of the intestinal mucosa which was filled with fat.

33 Şilomikron Retansiyon Hastalığı Klinik bulgular
LDL, HDL ve yağda çözünen vitaminler düşüktür. Semptomlar ilk 5 ayda görülmeye başlanır. Çocukluk çağında yağ malabsorpsiyonu ve steatorea vardır. Yağda çözünen vitaminler dışarıdan verilmezse nörolojik disfonksiyon gelişir. Hiporefleksi görülebilir. Enterositlerde yağ damlacıkları bulunur. İntestinal biyopsinin elektron mikroskop görüntüsü. It shows large lipid droplets in the cytoplasm as well as smaller lipoprotein-sized particles.

34 c) Familyal Hipobetalipoproteinemi (FHBL)
Apo B geninde nonsens ve frameshift mutasyonlar sonucu budanmış apo B bulunur. Otozomal dominant geçişli Lipid bağlama kapasitesi azalır. Heterozigotlar genellikle asemptomatiktir. Total kolesterol ve LDL-kolesterol normalin 1/3’ü kadardır. Homozigotlarda abetalipoproteinemideki klinik belirtiler görülür.

35 Hipoalfalipoproteinemiler;
HDL düşük veya hiç yok Otozomal dominant kalıtım LPL’yi etkileyen ApoC-II yokluğu sonucunda trigliserid artışı izlenir (şilomikron ve VLDL’ler artar). LDL düzeyleri düşüktür (VLDL’lerin LDL’ye dönüşümü bozulur). Tangier hastalığı (Familyal alfalipoproteinemi) Familyal LCAT (lesitin:kolesterol açil transferaz) eksikliği Balık gözü hastalığı Apo A-I eksikliği Apo A-I varyantları LPL (lipoprotein lipaz) eksikliği Apo C-II eksikliği

36 Tangier hastalığı (Familyal alfalipoproteinemi)
ABCA1 (ATP-binding casette transporter 1 gene) geninde mutasyonlar Otozomal resesif geçişli Ender görülür. HDL hemen hemen hiç yok, apo A-I ve apo A-II çok düşüktür. ABCA1 olgun HDL partikül üretimi ve dengelenmesinde önemli rol oynar. Eksikliğinde; HDL dolaşımdan temizlenir. Retiküloendotelyal organlarda kolesterol esterleri birikir. Makrofajlarda kolesterol esterleri birikir. Plazma total kolesterol seviyesi düşüktür.

37 Tangier hastalığı (Familyal alfalipoproteinemi)
Patognomonik: tanı koydurucu. Büyük turuncu bademcikler (tonsiller) patognomoniktir. Hepatosplenomegali ve hafif trombositopeni vardır. Periferik nöropati Büyümüş lenf nodülleri

38 Familyal LCAT (lesitin kolesterol açil transferaz) eksikliği
LCAT geninde mutasyon vardır. Otozomal resesiftir. Ender görülür. Serbest kolesterol esterleşemez (LCAT; lipoproteinlerin yüzeyindeki serbest kolesterolü esterleştirir; lesitinde gliserolün 2. karbonunda bağlı olan yağ asidini kolesterole aktarır). Lipoproteinlerin yapısı ve şekli bozuktur. HDL disk şeklinde veya küçük küreseldir. Korneada opasite, hemolitik anemi, böbrek yetersizliğine bağlı proteinüri görülür. Plazma trigliseridi yüksek HDL-kolesterol düşük Prematür ateroskleroz gelişir. Balık gözü hastalığı LCAT eksikliğinin bir varyantıdır. Enzim Substrat Reaksiyon Etkili olduğu yer Metabolik rolü LCAT Kolesterol ve fosfatidilkolin Kolesterol esterleşmesi Plazma lipoproteinleri öz. HDL Ters kolesterol taşınması

39 Familyal LCAT eksikliği

40 Balık gözü hastalığı LCAT geninde mutasyonlar nedeniyle
Familyal LCAT eksikliğinde farklı olarak tespit edilebilir LCAT aktivitesi bulunur. Çok düşük HDL düzeyine bağlı olarak kornea opasitesi ölü balık gözü görüntüsüne sebep olur.

41 2. Ateroskleroz Serum kolesterolü ile ateroskleroz arasındaki ilişkiden ilk kez 1938’de Miller ve Thanhauser bahsetmiştir. Çeşitli organlara kan akışının bozulmasına yol açan bir hastalık sürecidir. Arterlerde lipid birikimi ve bu birikime karşı oluşan hücresel reaksiyon, arter lumeninin daralmasına, dolayısıyla hücrelere daha az oksijen ve besin girmesine yol açar. Koroner kalp hastalığı klinik olarak 40 yaşlarında ortaya çıkar ama başlıca sebebi olan ateroskleroz genç yaşlarda başlamaktadır. Genelde aterosklerotik değişimlerin çoğu büyük arterlerde meydana gelir. Ergenlik çağında tetiklenen bu değişimler başlangıçta tıbbi tanı yöntemleri ile fark edilemez. Kalbi besleyen koroner dolaşıma veya beyni besleyen serebral dolaşıma etki ettiği zaman hastalık klinik tablo ile ortaya çıkar.

42 Plazma lipitlerinin normal değerleri
Total kolesterol (mg/dL) < 200 mg/dL İdeal mg/dL Sınırda yüksek ≥ 240 mg/dL Yüksek HDL-kolesterol (mg/dL) < 40 mg/dL Düşük (risk faktörü) ≥ 60 mg/dL Yüksek (risk faktörü) LDL-kolesterol (mg/dL) < 100 İdeal İdeala yakın Sınırda yüksek Yüksek ≥ 190 Çok yüksek Trigliserid (mg/dL) < 150 Normal Sınırda yüksek Yüksek ≥ 500 Çok yüksek

43 LDL-kolesterol seviyesinde etkili olan risk faktörleri
Koroner kalp hastalığını azaltmada LDL-kolesterol birincil hedeftir. LDL partikül sayısı ne kadar çoksa, ne kadar kolesterol taşıdıklarına bakılmaksızın, kalp krizine sebep olan plak oluşum riski o kadar artar. LDL-kolesterol seviyesinde etkili olan risk faktörleri Yaş (erkek ≥45; kadın ≥ 55) Ailede prematür koroner kalp hastalığı (1. derece erkek akraba) Düşük HDL-kolesterol (<40 mg/dL) Hipertansiyon (>140/90 mm Hg veya antihipertansif kullanımı) Sigara kullanımı

44 Overt: meydanda

45 Aterom=fibröz plak=aterosklerotik plak oluşum aşamaları
Kanda artan LDL’nin intimaya geçmesi ve tutunması İntimada hapsedilen LDL’nin oksidasyonu Monosit ve T-lenfositlerin subendotelyal yüzeye göç etmesi Enflamatuvar hücrelerin intimaya göçü İntimaya geçen monositlerin makrofajlara dönüşmesi Köpük hücre oluşumu Yağlı çizgi (fatty streaks) oluşumu Düz kas hücrelerinin intimaya hareketi ve çoğalması Fibröz plak oluşumu

46 Arter duvarı 3 bölgeden oluşur;
Aterojenez; arter duvarının yapısal bileşenleri ile dış faktörler ve uyarılar arasındaki etkileşimlerle ilerleyen bir fibröz plak=aterom= aterosklerotik plak oluşum sürecidir. Arter duvarı 3 bölgeden oluşur; İntima; arter duvarında aterosklerotik lezyonların oluştuğu bölgedir. Media; düz kas hücrelerinden oluşmuştur. Adventisya; damar dış yüzeyini çevreleyen gevşek bağ dokudan oluşur. Clefts: yarık, çatlak

47 Aterom=fibröz plak=aterosklerotik plak oluşum aşamaları
Serum kolesterolünden özellikle LDLde taşınan kolesterol, kolesterolün en aterojenik şeklidir. Normalde dolaşımdaki LDL tanecikleri sınırlı oranda arter duvarından geçerek subendotel yüzeye infiltre olabilir. Ancak endotel hasarı ve aterojenik lipoproteinlerin kanda artışı lipoproteinlerin bu girişini arttırır. İntimaya geçen LDL’lerin bir kısmı dolaşıma geri dönerken, bir kısmı intimada tutulur (Bu tutulmadan intimanın destek dokusu bileşenlerinden glikozaminoglikanlar (GAG) sorumludur). LDL deki apo B100’e afinitesi fazla olan GAG, LDL’yi intimaya bağlar. Apo B100 içeren lipoproteinler ateroskleroz oluşumunda potansiyel suçludur.

48 LDL oksidasyonu İntimada hapsedilen LDL, doku makrofajlarından serbestleşen oksijen radikallerine maruz kalır. LDL oksidasyonunun ateroksleroz gelişiminde en etkili basamak olduğuna inanılmaktadır.

49 Modifiye lipidlerin oluşması
LDL nin oksidasyonu ile oluşan lizofosfatidilkolin gibi çeşitli modifiye lipidler, endotel hücrelerinde VCAM-1 (vasküler hücre adezyon molekülü-1) gibi adezyon moleküllerinin sentezinin uyarır. Adezyon moleküllerinin etkisiyle endotel yüzeyine yapışan monosit ve T-lenfositler, subendotelyal yüzeye göç etmeye başlar.

50 Kemoatraktan moleküller
İntimada bulunan kemoatraktan moleküller, enflamatuvar hücrelerin intimaya göçünü tetikler. En etkili kemoatraktan moleküller; -MCP-1 (Monosit kemoatraktan protein-1); endotel hücrelerden salınır. -lizofosfatidilkolin; okside LDL’nin bir bileşeni.

51 İntimaya geçen monositler, GM-CSF (granulosit-makrofaj koloni stimule edici faktör) uyarısıyla aktif makrofajlara dönüşür. Makrofajlar, oksidasyon ile yapısı değişen LDL’yi fagosite eder. Makrofaj ve düz kas hücrelerinde bulunan çöpçü (scavenger) reseptörler bu temizleme işleminden sorumludur. Çöpçü reseptörler LDL’yi kontrolsüz bir biçimde aldıkları için makrofajlarda aşırı kolesterol birikimi olur ve köpük hücre oluşur.

52 Köpük hücrelerin endotel altında birikmesi endotel yüzeyinde şekil bozukluklarına yol açar.
Yağlı çizgi (fatty streaks) denilen bu oluşumlar arter duvarında görülen en erken lezyonlardır. Klinik anlamı yoktur. Pek çoğu kendiliğinden geriler. Fakat bazıları fibröz plak halini alır.

53 Köpük hücre oluşumu, düz kas hücrelerinin intimaya hareketini, çoğalmasını ve matriks bilşenleri üretmesini tetikler. Makrofaj ve trombositlerden salınan büyüme faktörleri düz kas hücre proliferasyonunun başlıca uyaranlarıdır. Lipid çekirdeği endotel yüzeyinden ayıran fibröz plak oluşmaya başlar. Bu aslında lezyonu lokalize etmeye veya duvarla çevirmeye yönelik bir çabadır (yaranın kabuk bağlaması gibi). Fibröz plağın sarı birikim şeklindeki lipid nüvesi köpük hücre ve T-lenfositlerinden oluşur. Bu nüve matriks bileşenlerinden bir plak ile çevrelenmiştir.

54 Anevrizma Ateromun yaptığı darlığı kompanse etmek için damar genişler; ancak bu oluşum damar duvarının zayıflamasına, balon gibi şişip patlamasına neden olur.

55 Rüptür (plak yırtılması) Emboli (kan pıhtısı) Nekroz
Lipid nüvedeki makrofajlar, bağ dokusunu yıkan metalloproteinazları sekrete eder. Metalloproteinazlar fibröz plağı zayıflatır ve yıkar (rüptür). Plak yırtılmasıyla bağ dokusu bileşenleri ve lipidler dolaşıma salınır. Bu yıkım ürünlerinin trombositlerle kaplanması sonucu oluşan kan pıhtısı, dolaşımla vücudun diğer kısımlarına taşınarak ince arterleri tıkayabilir ve kan akışını engelleyerek dokuda nekroz oluşturur. Koroner arterlerin tıkanması miyokard infarktüsü Beyni besleyen arterlerin tıkanması felç (inme)

56

57 Ateroskleroz risk faktörleri
Sigara Kolesterol Hipertansiyon Diabet Obezite Fiziksel aktivite azlığı Diyet Alkol Homosistein Cinsiyet Kalıtım

58 3. Lipid Depo Hastalıkları (Sfingolipidozlar)
Fukozidozis GM1 Gangliozidozis Tay-Sachs Hastalığı (GM2 Gangliozidozis) Sandhoff Hastalığı (Tay-Sachs varyantı) Fabry Hastalığı Seramid Laktozid Lipidoz Metakromatik Lökodistrofi Krabbe Hastalığı Gaucher Hastalığı Niemann-Pick Hastalığı Farber Hastalığı

59 Heksozaminidaz A Heksozaminidaz B β-galaktozidaz (seramid laktozidaz)
Hastalık Eksik Enzim Klinik belirtiler Fukozidozis α- fukozidaz Serebral dejenerasyon, kas spastisitesi, kalın deri GM1 Gangliosidoz GM1-β galaktozidaz Mental gerilik, Hepatomegali, İskelet deformiteleri, Gözde japon bayrağı görünümü Tay-Sachs (GM2 G.) Heksoaminidaz A Mental-motor gelişim bozukluğu, Körlük, Gözde kiraz kırmızısı leke Sandhoff Heksozaminidaz A Heksozaminidaz B Tay-Sachs ile aynı. Hızlı ilerler. Fabry α- galaktozidaz A Egzersiz sırasında ellerde yanma ve ağrı, Deride kabarık kırmızımsı-morumsu renkler, Kalpte büyüme, böbrek ve kalp yetmezliği Seramid Laktozid Lipidoz β-galaktozidaz (seramid laktozidaz) İlerleyici beyin harabiyeti, hepatosplenomegali

60 (β-glukoserebrosidaz)
Hastalık Eksik Enzim Klinik belirtiler Metakromatik Lökodistrofi Arilsülfataz A Mental gerilik, demiyelinizasyon, ilerleyeci paralizi ve demans, metakromatik granüller, ilk 10 yılda ölüm. Krabbe Galaktoserebrosidaz β-galaktozidaz Eklem tutukluğu, Nöbet, Beslenme zorluğu, Kusma, Mental gerilik, miyelin yokluğu. Gaucher (β-glukoserebrosidaz) β-glukozidaz Hepatosplenomegali, Mental gerilik Niemann- Pick Sfingomiyelinaz Hepatosplenomegali, mental gerilik, Karaciğer, Sindirim ve Kemik problemleri, Anemi, erken ölüm. Farber Seramidaz Deri altı nodülleri, dokularda seramid birikimi, dermatit, iskelet deformitesi, mental gerilik, erken ölüm.

61

62

63

64 Fukozidozis α-L-fukozidaz enzim kusuru (FUCA1 gen mutasyonu)
Otozomal resesif geçişli H-isoantijeni birikimi Serebral dejenerasyon, kas spastisitesi ve kalın deri Gelişme bozukluğu Anormal kemik gelişimi; kısa boy Nöbetler Kaba yüz Angiokeratomlar Tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları Viseromegali

65

66 2 formu tanımlanmış; Tip I (İnfantil); Genellikle 1 yaşında ölüm görülür. Hızlı psikomotor ve genel nörolojik bozukluklar, bulanık kornea, kuru cilt, mukopolisakkaridüri, hipotoni, spastisite, nöbetler, kaba yüz, hepatosplenomegali, kardiomegali, sweat chloride test (ter testi) abnormal Tip II (Juvenil); geç başlangıçlı tip daha hafif seyreden tip. Kaba yüz görünümü daha azdır. Angiokeratomlar görülür. Ter testi sonuçları normaldir. Nörolojik bozukluklar daha yavaştır ve yaşam süreleri genelde 30 yıldır. type 1 with onset in the first 6 months of life and rapid psychomotor and general neurologic deterioration, and the later onset, less severe type 2 in which angiokeratomas resembling Fabry disease occur.  Infants with type 1 may not survive beyond one year of age.  The Hurler-like face is less pronounced and the neurologic deterioration is less rapid in type 2 with survival often into the third decade or later.  The intracellular accumulation of glycolipids and glycoproteins leads to cell death accounting for the progression of CNS disease.   Abnormal bone growth (dysostosis multiplex) can lead to short stature.  Elevated sweat NaCl, hypohidrosis, and poor temperature control can be a feature of both types but this is more pronounced in type 1.

67

68 GM1 Gangliozidozis (Genel ganliozidozis)
Otozomal resesif geçişli Lizozomal β-Galaktozidaz (EC ) enzim eksikliği GM1 gangliozid (Gal-NacGal-Gal-Glc) birikimi Mental gerilik, karaciğer büyümesi, iskelet deformiteleri 3 klinik tip İnfantil formunda; başta beyin olmak üzere tüm organlarda gangliozidlerin birikimi ile karakterizedir. Hastalık doğumdan hemen sonra başlar. Genellikle 2 yaşından önce ölümle sonuçlanır. Juvenil ve erişkin tip, Geç ortaya çıkan formlar; psikomotor bozukluklar daha geç ortaya çıkar. Juvenil tipte genellikle 10 yaş civarında ölümle sonuçlanır. Tanı beyaz kan hücrelerinde ve kültüre cilt fibroblastlarında  enzim eksikliğinin  saptanması ile konur. M: bir tane N-asetil nöraminik asid (sialik asid) bağlı olduğunu söyler.

69 Tay-sachs hastalığı (GM2 Gangliozidozis) (Gangliozid lipidozisi)
Otozomal resesif geçişli Lizozomal β-Heksozaminidaz A (EC ) eksikliği (Hex A aktivitesini etkiler) Öz. beyindeki sinir hücrelerinde gangliyozid GM2 birikimi

70 Primer olarak Merkezi Sinir Sistemini tutar.
Hastalık beyin hücrelerinde GM2 gangliozid birikimi ile karakterizedir. Listlessneess*: ilgisizlik

71 Tay-sachs hastalığı (GM2 Gangliozidozis) (Gangliozid lipidozisi)
Ağır mental ve motor gelişim bozukluğu Nöranal hücre kaybı Körlük, göz kontağı azalır. Retinada kırmızı leke Sağırlık Kas zayıflığı Ölüm

72 Klasik İnfantil tip; sinir hasarı genellikle bebeklikte başlar
Klasik İnfantil tip; sinir hasarı genellikle bebeklikte başlar. Semptomlar 3-6 aylıkken görülmeye başlar. Hastalık hızlı ilerler ve genellikle 4-5 yaşlarında ölümle sonuçlanır. Juvanil tip; nadir görülür. Semptomlar daha geç ortaya çıkar. Genellikle 15 yaşında ölümle sonuçlanır. Yetişkin tip (geç başlangıçlı); juvenil tipe göre daha nadir görülür. Benzer semptomlar görülür.

73 -Tanı enzim eksikliğinin plazmada  veya hücrelerde gösterilmesi ile konur
-Önlemek için genetik danışma önerilir  ve tedavisi yoktur.

74 Sandhoff hastalığı Otozomal resesif geçişli
Heksozaminidaz A ve B eksikliği (EC ) (Hex B protein defekti Hex A ve B aktivitesini etkiler). Globozid ve GM2 Gangliozid birikimi Klinik özellikleri Tay-Sachs hastalığıyla benzerdir fakat hastalık daha hızlı gelişir. Mental retardasyon Makrosefali Körlük Kas güçsüzlüğü Miyoklonus Hepatoslenomegali Isabella Jackson sandhoff disease to Isabella was 3 years old. Sandhoff Sendromlu 4 yaşındaki minik Tuana, 18 bin TL'lik ilaca kavuştu. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı'ndaki doktorları tarafından hazırlanan rapor doğrultusunda ilaçları temin etti. Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihazlar Kurumu ise ilaçların aileye verilmesini sağladı. Amerika'da maymunlar üzerinde yapılan deneylerden olumlu sonuç alındığını belirten ve kendi kızı da bu hastalığın pençesinde olan NATSD Vakfı Fransa ve Türkiye temsilcisi Özcan Altınkaynak, "Şu an beyne ne kadar enzim gönderileceği konusunda araştırmalar yapılıyor. Bir iki ay içerisinde tamamlanacak ve Ocak 2015 gibi tedavilerin başlanması bekleniyor" dedi. 

75

76 Fabry hastalığı (Angiokeratoma corporis diffusum), Globozid lipidozisi; Glikosfingolipid lipidozisi)
X’e bağlı resesif kalıtım gösterir. Lizozomal α-galaktozidaz (EC ) eksikliği (GLA gen mutasyonu) Globozidler (Globotriaozilseramid, seramid triheksozid; glu+2gal) başlıca böbrek ve kardiyovasküler sistem hücrelerinde birikir. Cilt, böbrekler, kalp, gözler ve beyin etkilenir. Globotriaosylceramide *Globozidler, galaktoz ve glukoza ek olarak N-asetil galaktoz içeren serebrozidlerdir.

77

78 Fabry hastalığı (Angiokeratoma corporis diffusum), Globozid lipidozisi; Glikosfingolipid lipidozis)
İlk klinik belirtiler çocukluk çağında, ekstremitelerde ciddi ağrı, hipohidrosis, korneal ve lentriküler değişiklikler (katarakt) şeklinde ortaya çıkar. Yaş ilerledikçe gelişen renal, kardiovasküler ve serebrovasküler hastalıklar (genellikle 40. yaşlarda) ölüm nedenidir. Kırmızı-mor deri döküntüleri, deride kepeklenme, ağrılı nöropati, angiokeratom.

79 Enzim replasman tedavisi
The availability of enzyme replacement therapy in the form of Replagal (4 milyar) (available in Europe) and Fabrazyme (türkiyede var, sanofi avents, 7,7 milyar) (available in the U.S.) have dramatically changed the natural history and medical management of these patients. Formerly, treatment consisted primarily of symptom management. But enzyme replacement therapy is not a panacea, with reports of treatment failure secondary to alloimmunization to the exogenous enzymes (3). Close medical management including frequent laboratory studies, echocardiography, and renal evaluation are still recommended.

80

81 Seramid laktozid lipidozu (Laktozil seromidozis)
Seramid laktozidaz (β-galaktozidaz) enzim eksikliği Seramid laktozidleri birikimi Karaciğer ve dalak genişlemesi Yavaş ilerleyici beyin hasarı Nörolojik bozukluklar

82 Metakromatik lökodistrofi (Sülfatid lipidozisi)
Otozomal resesif geçişli Arilsülfataz A (EC ) eksikliği (ARSA ve PSAP gen mutasyonları) Bazı hastalarda enzim aktivitesi normal olup, sülfatid yıkımında görevli aktivatör protein eksiktir. Sinir dokusu, böbrek, safra kesesi gibi dokularda sülfatid (3-sülfogalaktozilseramid) birikimi Dokuların histolojik incelenmesinde metakromatik granüller görülür. Galaktozil sülfat seramid ve laktozil sülfat seramid böbreklerde, safra kesesinde birikir. Galaktozil sülfat seramid ayrıca beynin beyaz cevherinde ve periferik sinir kılıflarında birikir. Birikim özellkikle miyelin üreten sinir hücrelerini etkiler.

83 Metakromatik lökodistrofi (Sülfatid lipidozisi)
Periferal sinirlerde ve santral sinir sisteminin beyaz hücrelerinde metakromatik lipidlerin toplanması ve miyelinin parçalanmasıyla karakterizedir. Makrofajlar içindeki sülfatidler bazı boyalarla boyanır metakromazi Beynin bir parçasının cresyl violetle boyanmış görüntüsü. Sülfatid birikmiş makrofajlar boyanmış. Damar etrafında kümelenmişler.

84 Metakromatik lökodistrofi (Sülfatid lipidozisi)
Santral ve periferik sinir sisteminde miyelinizasyon bozulmuştur (Demiyelinizasyon). Mental gerilik Serebral dejenerasyon? Motor bozukluklar İlerleyici paralizi Bunama Erişkinlerde psikolojik bozukluklar 5-10 yıl içinde ölüm görülür. İnfantil formunda 3-7 yaşlarında ölüm

85 S f i n g o f o s f o l i p i t l e r Organizmada sinir dokusunda yoğundurlar. Bitki ve hayvan hücre membranında bulunurlar. 2 tane apolar kuyruk ve 1 polar baş içerirler. Yapılarında gliserol yerine sfingozin vardır.

86 SFİNGOZİN; 18 C’lu, bir çift bağlı ve 2 –OH grubu olan bir alkoldür.
SERAMİD; Sfingozinin –NH2 grubuna uzun zincirli bir yağ asidinin amid bağı ile bağlanması ile oluşur. Seramid , bütün sfingofosfolipitlerin temel yapısal birimidir (sfingozin + yağ asidi). SFİNGOMİYELİN; sfingozinin primer alkol grubunun (1.karbon atomuna bağlı alkol) fosfodiester bağı ile fosfokolin ile esterleşmesi sonucu meyadan gelir. Sfingomiyelinler; en çok sinir dokusunda ve beyinde bulunur. Miyelin kılıfta büyük miktarda bulunurlar. Miyelin tabakasını sararak yalıtım görevi yaparlar.

87 Serebrozid; Seramide; monosakkarit kalıntısının bağlanmasıyla oluşurlar. Serobrozidlerde seramide bağlı sadece bir monosakkarid birimi bulunur. Genellikle bağlanan monosakkarid galaktozdur. Galaktoserebrozid, miyelin kılıfın temel lipididir. Galaktoserebrozid (galaktozilseramid)  Krabbe Az bir kısmında seramide glukoz bağlanmıştır. Glukoserebrozid (glukozilseramid)  Gaucher

88 Krabbe hastalığı (Globoid hücre lökodistrofisi) (Galaktozilseramid lipidozisi)
Otozomal resesif geçişli Lizozomal galaktoserebrozidaz β-galaktozidaz (EC ) enzim eksikliği (GALC geni) Galaktozilseramidin galaktoz ve seramide hidrolizinin yapılamaması Beynin ak maddesinde ve perifrerik sinirlerde galaktoserebrozid birikimi Ağır mental gelişim bozukluğu Miyelin tümüyle yok olmuştur. Hızlı nörolojik bozulma Bebeklikte ölüm görülür.

89

90 Globoid hücreler beynin ak maddesinde görülür.
Krabbe hastasının beyninin bir bölümü. Mavi oklar; kan damarlarının etrafındaki globoid hücreleri gösteriyor. Siyah oklar; astrogliosisleri gösteriyor. Astrogliosis: anormal astrosit çoğalması. Nörodejeneratif hastalıklarda gözlenir.

91 Glukoserebrozid Yapısı
Gaucher hastalığı (Glukoserebrozid lipidozisi; Glikozil seramid lipidozis) Otozomal resesif geçişli (Glukoserebrozidaz) asid β-glukozidaz (EC ) eksikliği (seramidden son şekeri uzaklaştıran enzim) Dalak, karaciğer, kemik iliği, akciğer ve daha seyrek olarak da beyinde glukoserebrozid birikimi Glukoserebrozid Yapısı

92 GLB: beta-glukoserobrozidaz
GLA: alfa galaktozidaz ASA: arilsülfataz a

93 3 klinik formu var. 3 formun ortak klinik özellikleri; hepatosplenomegali, kemik iliğinde Gaucher hücreleri (genişlemiş makrofajlar; glukoserebrosidlerin retiküloendotelyal hücrelerde birikimi ile oluşur), anemi ve trompositopeni, kemik problemleri.

94

95 Gaucher hastalığı (Glukoserebrozid lipidozisi)
Tip I (kronik seyirli yetişkin tip); hastalığın en yaygın formu, nörolojik bulgu yok. Anemi, trombositopeni gibi hematolojik bozukluklar, uzun kemiklerin korteksinde erozyon Tip II (akut nöropatik form); Yaşamın ilk 6 ayında kendini gösterir. 2 yaşına kadar ölümle sonuçlanır. En karakteristik bulgusu mental gerilik. Tip III (juvenil tip; subakut ya da kronik nöropatik form); Başlıca klinik bulgusu, serebral anormallikler genellikle yaşamın ilk 2 yılında kendini gösterir. 30 yaş civarında ölümle sonuçlanır.

96 Gaucher hastalığı (Glukoserebrozid lipidozisi; Glikozil seramid lipidozis)
Tanı β-glikozidaz enzim eksikliğinin gösterilmesi ile konur. Tedavi; tip I formunda glukoserebrozidaz replasmanı ile -hastalık belirtileri azalır, -dalak ve karaciğer küçülür, -hematolojik bulgular ve iskelet anormallikleri kaybolur.

97 Niemann-Pick hastalığı (Fosfolipid yıkım bozukluğu) (Sfingomiyelin lipidozisi)
Lizozomal sfingomiyelinaz (sifingomiyelin fosfodiesteraz) (EC ) eksikliği (SMPD geni) Otozomal resesif kalıtım Sfingomiyelin yıkılımı bozulur Sfingomiyelin nöronlar, dalak, kemik iliği, karaciğer, lenfatik dokular ve akciğerlerde birikir. -5 tipi vardır: A, B, C, D ve E -Tip D normal, Tip E normale yakın enzim aktivitesine sahiptir. -Tip E beningdir. Diğer tiplerde (Tip B de nörolojik bozukluklar yoktur) hepatosplenomegali, mental, fiziksel ve motor bozukluklar görülür. -Tip A klasik Niemannn-Pick hastalığıdır. -Tip A da sifingomiyelin birikimi anne karnında başlar ve 2-3 yaşlarında ölüm görülür.

98 Niemann-Pick hastalığı (Fosfolipid yıkım bozukluğu) (Sfingomiyelin lipidozisi)
Hepatosplenomegali Kemik iliğinde köpük hücre oluşumu Pulmoner infiltrasyon Değişik derecelerde merkezi sinir sistemi hasarı Retinada kiraz kırmızısı leke Niemann-pisk diseae-bone marrow- histiosit görünümü. Köpük hücre; lipid-yüklü fagositler

99 Niemann-Pick disease type A is a disorder caused by mutations in the sphingomyelin phosphodiesterase-1 gene (SMPD1). It is characterized by a primary deficiency of acid sphingomyelinase activity. A male infant was born at 36 6/7 weeks gestation. His birth weight was kilograms. Apgars were 8 and 9 at 1 and 5 minutes respectively. His neonatal course was complicated by vomiting and abdominal distension and indirect hyperbilirubinemia which resolved within the first week. The infant initially grew along the 5th percentile for weight. The patient was admitted to the Avera McKennan Children's Hospital at seven weeks of age due to fever. Blood, urine and CSF cultures were all negative at the time of discharge. Viral studies on the CSF including CMV, enterovirus and herpes were negative as well. At two months of age his weight and height parameters were below the third percentile. At 5 months of age, the infant developed non-tender anterior cervical lymphodenopathy less than 1 cm diameter in size. He was also noted to have hepatosplenomegaly, elevated serum transaminases, and continued to have failure to thrive. Abdominal ultrasound demonstrated hepatosplenomegaly. No hepatic or splenic lesions were seen. The hepatic and splenic vessels were patent with no evidence of portal hypertension. Liver and lymph node biopsies demonstrated prominent foamy histocytic accumulation with lysosomal myelin-like inclusions in portal tracts and sinusoids identified by electron microscopic examination. The residual acid sphingomyelinase activity in peripheral blood leukocytes was markedly decreased consistent with Niemann-Pick disease Type A.

100 Farber hastalığı (Fosfolipid yıkım bozukluğu)
Lizozomal seramidaz eksikliği (EC ) (ASAH1 gen mutasyonu). Seramidaz, seramidi sfingozin ve yağ asidine ayırır. Dokularda seramid birikimi Otozomal resesif kalıtım Deri altı nodülleri, dermatit İskelet deformiteleri Mental gerilik Genellikle yaşamın ilk birkaç yılı içerisinde ölüm Granülomatozis, organizmaya yabancı olan canlı veya cansız tüm etkenlere karşı bağışıklık sisteminin verdiği patofizyolojik bir mekanizmalar bütünüdür.

101 Fosfolipid metabolizması bozukluğu Yenidoğanın Solunumsal Distres Sendromu (Respiratory Distress Syndrome; IRDS) Nedenlerinden biri yetersiz akciğer sürfaktan üretimidir. %80-90’ı lipid olan sürfaktan, lipid-protein karışımıdır. Pulmoner sürfaktanın başlıca lipid bileşeni dipalmitoillesitindir. Ciddi hipoksinin eşlik ettiği yaygın, infiltratif akciğer lezyonu. Batı ülkelerinde yenidoğan ölümlerinin %15’inin nedeni Öz. Prematüre bebeklerde akciğer gelişimi tamamlanmamış olduğundan başlıca mortalite nedeni

102 Gebelik yaşı ile IRDS sıklığı arasında ters ilişki vardır
Gebelik yaşı ile IRDS sıklığı arasında ters ilişki vardır. Gebelik yaşı 29 hafta olan bebeklerde IRDS sıklığı %60 iken, zamanında doğan bebeklerde sıfıra yakındır. Doğum ağırlıkları 1500 g’ın altında olan bebeklerin üçte ikisinde IRDS gelişmektedir. Gebelik yaşının dışında sezaryenle doğan özellikle prematüre doğan bebeklerde IRDS sıklığı spontan vajinal yolla doğanlardan fazladır. Diyabetik anne çocuklarında ve asfiktik doğan bebeklerde IRDS daha sık görülür. Sürfaktan proteinlerinin kalıtsal bozukluklarında da IRDS gelişebilir. Özellikle akraba evliliği olan anne babanın birden fazla IRDS geliştiren zamanında doğan bebeği olduğunda böyle bir durumun olabileceği düşünülmelidir. IRDS’nin esas nedeni terminal hava yollarındaki sürfaktan eksikliğidir. Sürfaktan eksikliği genel olarak ya sürfaktan komponentlerinin sentezi için gerekli enzimlerin olgunlaşamamasına (prematürelik) veya sürfaktanı yapan tip II pnömositlerin işlevlerinin bozulmasına bağlıdır. Sürfaktan eksikliği ekspirasyonda alveollerin kollabe olmasına neden olur. Hipotermi ve perfüzyon bozukluğu da sürfaktan düzeyini ve işlevlerini yakından etkiler. Akciğerlerdeki zedelenme nedeniyle alveole geçen plazma sürfaktanın inaktive olmasına yol açar.

103

104 4. Lipodistrofiler Lipodistrofi sendromları, yağ dokunun kısmen ya da tamamen yokluğu ile seyreden heterojen bir grup bozukluğu içerir. Lokal lipodistrofi insülin enjeksiyon yerlerinde görülebilir. Bunu önlemek için insülin enjeksiyonları sistemli bir şekilde yer değiştirerek uygulanmalı ve aynı yere tekrarlayan enjeksiyonlardan kaçınılmalıdır. Konjenital jeneralize lipodistrofi hastası

105 A) Konjenital Lipodistrofiler
Konjenital jeneralize lipodistrofi (Berardinelli-Seip Sendromu) Familyal parsiyel lipodistrofi Diğer genetik sendromların komponenti olarak B) Kazanılmış Lipodistrofiler Kazanılmış jeneralize lipodistrofi (Lawrence Sendromu) Kazanılmış parsiyel lipodistrofi (Barraquer-Simons Sendromu) HIV ilişkili lipodistrofiler Lokalize lipodistrofiler

106 Klinik özellikleri Beyaz yağ dokusunda kayıp (değişken miktarlarda)
Özellikle karaciğer ve kas dokuda trigliserid artışı Serum serbest yağ asidi ve trigliserid artışı  İnsülin direnci ve hiperglisemi Artmış respiratuar hız (bazal metabolizma hızı) Artmış gıda ve sıvı alımı Steatohepatit Azalmış fertilite (kadınlarda)

107 5. Yağ asidi metabolizması bozuklukları
Karnitin mekiğinde bozukluklar Yağ asidlerinin β oksidasyon bozuklukları *-Orta zincirli yağ asidi acil KoA dehidrojenaz eksikliği (MCAD) -Kısa zincirli yağ asidi acil KoA dehidrojenaz eksikliği (SCAD) *-Uzun zincirli yağ asidi acil KoA dehidrojenaz eksikliği (LCAD) -Çok uzun zincirli acil KoA dehidrogenaz eksikliği -Multipl acil KoA dehidrogenaz eksikliği Yağ asidlerinin α oksidasyon bozuklukları -Refsum hastalığı Yağ asidlerinin peroksizomal oksidasyon bozuklukları -Zellweger sendromu -Adrenolökodsitrofiler Esansiyel yağ asidi eksikliği

108 Karnitin mekiği 12 karbondan uzun yağ asidlerinin mitokondriye taşınması için karnitin adı verilen özel bir taşıyıcı molekül gerekir. Uzun zincirli yağ asidleri, mitokondri içine taşınabilmek için önce karnitine transfer olurlar. Dış mitokondri membranında bulunan karnitin acil transferaz I (Karnitin palmitoiltransferaz I) (KAT I), acil grubunu karnitine aktarır. İç mitokondri membranında bulunan (acil karnitin taşıyıcısı) translokaz, acil karnitini mitokondri içine nakleder, serbest karnitini mitokondri dışına çıkartır (antiport). İç mitokondri membranının matrikse bakan yüzünde bulunan karnitin acil transferaz II (Karnitin palmitoiltransferaz II) (KAT II) karnitine bağlı acil grubunu tekrar KoA’ya aktarır.

109 Karnitin mekiğinde bozukluklar
Yağ asidlerinin mitokondriye taşınmasıyla ilgili bozukluklar, enerji gereksinimini karşılamak üzere uzun zincirli yağ asidlerinin kullanımını engeller. Karakteristik bulgular; hipoketotik hipoglisemi, hiperamonyemi, plazma serbest karnitin düzeylerinin değişmesi, karaciğer hasarı, kas güçsüzlüğü (kramplar), kardiomyopati. Normal koşullarda plazma karnitin konsantrasyonu 50 µM’dır. Karnitin transportundaki bozukluklarda plazma ve doku karnitin düzeyleri 1 µM’dan daha azdır. Herhangi bir nedenle yağ asidi oksidasyonunun inhibe olması hipoglisemiye yol açar.

110 Karnitin eksiklikleri pek çok nedenden kaynaklanabilir;
1-Karaciğer hastalarındaki azalmış sentez 2-Katı vejeteryan diet veya malnütrsiyon sonucu 3-Karnitin ihtiyacının arttığı gebelik, ağır enfeksiyon, yanık, travma gibi durumlar 4- Karnitin kaybına yol açan hemodializ işlemi

111 Karnitin palmitoiltransferaz I (Karnitin acil transferaz I) eksikliği;
Enzim dış mitokondrial membranda bulunur. İki izoformu; karaciğer izoformu (L-KAT I) ve kas izoformu (M-KAT I) L-KAT I; insan fibroblastlarında, karaciğer ve böbrekte bulunur. M-KAT I; iskelet kası ve yağ dokuda bulunur. Eksikliğinde, uzun zincirli acil karnitin oluşumu gerçekleşmez. Hastalarda total plazma karnitin konsantrasyonu çok artmıştır. Uzun zincirli acil karnitin düzeyleri düşüktür. Nadir görülür. Karaciğeri etkileyerek, açlık sırasında dokularca glukoz sentezi için yakıt görevi gören uzun zincirli yağ asidlerinin kullanımını bozar. Bu da ağır hipoglisemi, koma ve ölüm ile sonuçlanabilir.

112 Karnitin palmitoiltransferaz II (Karnitin acil transferaz II) eksikliği;
İç mitokondrial membranında bulunur. Eksikliğinde 3 farklı fenotip görülür. 1-Geç başlangıçlı musküler tip (hafif); egzersiz ve açlıkta tetiklenen kas ağrı şikayetleri 2-Ağır infantil hepatik tip (orta); açlık, hastalık gibi metabolik stres durumlarında karaciğer, kalp, iskelet kasının etkilendiği dekompansasyon görülür. 3- Ölümcül neonatal tip; hipoketotik hipoglisemi, karaciğer hastalığı, hipotoni, kardiomiyopati ve konjenital anomalilerle (öz. Böbrek ve beyin) karakterizedir. Yaşamın ilk saatlerinde aritmiler sonucu ölüm görülebilir. Primer olarak iskelet ve kalp kasında görülür.

113 Acil karnitin taşıyıcısı, translokaz, eksikliği;
Otozomal resesif geçişli Çoğunlukla yaşamın ilk 48 saatinde hiperamonyeminin eşlik ettiği hipoketotik hipoglisemi görülür. Kas tutulumu sık görülür. Neredeyse tüm yenidoğanlar kardiyomiyopati ve kardiak ritm bozukluğu saptanır.

114 Yağ asidlerinin β oksidasyon bozuklukları
Orta zincirli yağ asidi acil KoA dehidrojenaz eksikliği (MCAD); Yağ asidi oksidasyon bozuklukları arasında en sık görüleni Otozomal resesif geçişli 6-12 C zinciri içeren yağ asidlerini oksitleyemezler. Yağ asidi oksidasyonunda azalma ve hipoketotik hipoglisemi ile karakterize Bu hastalarda karaciğer hasarına bağlı olarak hiperamonyemi görülebilir. İdrar ve plazmada orta zincirli yağ asidleri ile acil karnitin düzeyleri yüksektir. β-oksidasyon ilerlemez. Biriken yağ asidleri ω-oksidasyona uğrar. Dikarboksilik asidler oluşur. Dikarboksilik asidemi ve metabolik asidoz görülür. Karaciğerde yağ birikmesi, kanda yüksek oktanoik asid düzeyleri, hipoglisemi, uyuklama hali, kusma ve koma görülür. Açlıkta, yağların metabolize olamaması yaşamı tehdit eder. Sık beslenme, açlıktan kaçınma ve karnitin desteği ile tedavi edilirler.

115 Yağ asidlerinin α oksidasyon bozuklukları
α-oksidasyon enzim sistemleri düz endoplazmik retikulumda ve peroksizomlarda bulunur. Fitanik asid bitkilerde bulunan yalnızca α oksidasyonla peroksizomlarda metabolize olan 20 C’lu dallı zincirli bir yağ asididir (3. karbonundaki metil grubu nedeniyle acil KoA dehidrojenaz için subsrat değildir). Refsum hastalığı; β-hidroksilaz (Fitanil-KoA hidroksilaz) eksikliği sonucu görülür. Ender görülür Otozomal resesif geçişli α oksidasyondaki bir bozukluk sonucu metabolize olamayan fitanik asid sinir dokuda birikir. Belirtiler genel olarak nörolojiktir. Hastalarda retinitis pigmentoza, periferal nöropati, serebellar ataksi gibi ciddi nörolojik problemler ortaya çıkar. Ayak ve ellerde kemik anormallikleri. Kas zayıflaması, aritmi. Diyetten fitanik asid çıkarılması ile semptomlar geri döner.

116

117 Yağ asidlerinin peroksizomal oksidasyon bozuklukları;
Çok uzun zincirli yağ asidleri (C 26:0 ve C 24:0) ve dikarboksilik asidler peroksizomlarda kısmi (ön) oksidasyona uğrar ve kısalır. Zellweger sendromu (serebrohepatorenal sendrom); Peroksizomların bütün dokularda yokluğu ile karekterizedir. Otozomal resesif PXR1 reseptörünü kodlayan “Peroksizomal Membrane Protein 1” geni veya PAF1 “Peroksizomal Aktive edici Factor 1” geninde fonksiyon kaybına yol açan mutasyonlar Belirtiler yenidoğan döneminde ortaya çıkar. Hipotoni, yeme problemleri, duyma ve görme kaybı, nöbetler, iskelet anormallikleri. Değişik yüz görüntüsü; düz yüz, yüksek alın ve geniş burun. Uzun zincirli yağ asitleri (C26-C38) okside edilemez ve beyinde birikir. Ciddi nörolojik semptomlarla seyreder ve erken dönemde (1-2 yaşında) ölüme yol açar. Individuals with Zellweger syndrome develop signs and symptoms of the condition during the newborn period. These infants experience weak muscle tone (hypotonia), feeding problems, hearing loss, vision loss, and seizures. These problems are caused by the degeneration of myelin, which is the covering that protects nerves and promotes the efficient transmission of nerve impulses. The part of the brain and spinal cord that contains myelin is called white matter. Destruction of the myelin (demyelination) leads to loss of white matter (leukodystrophy). Children with Zellweger syndrome also develop life-threatening problems in other organs and tissues, such as the liver, heart, and kidneys. They may have skeletal abnormalities, including a large space between the bones of the skull (fontanels) and characteristic bone spots known as chondrodysplasia punctata that can be seen with an x-ray. Affected individuals have distinctive facial features, including a flattened face, broad nasal bridge, and high forehead. Children with Zellweger syndrome typically do not survive beyond the first year of life.

118 Yağ asidlerinin peroksizomal oksidasyon bozuklukları;
Adrenolökodistrofiler; X’e bağlı adrenolökodistrofi (ALD), peroksizomal oksidasyon bozukluğuna bağlı olarak oluşur. Peroksizom zarındaki adrenolökodistrofi proteininin eksikliğinden kaynaklanan bir hastalıktır. Bu proteinin yokluğu, çok uzun zincirli yağ asidlerinin peroksizoma taşınamamasına sebep olur. Peroksizomlarda oksitlenmeyen çok uzun zincirli doymuş yağ asidlerinin adrenal bezler ve merkezi sinir sisteminde birikmesiyle karakterizedir. Başta C24:0 (lignoserik asid) ve C26:0 (serotik asid) olmak üzere uzun zincirli yağ asidlerinin birikimi ile karakterizedir.

119

120 Eight-year-old Matthew Reimer takes a dose of Lorenzo's Oil. Matthew was diagnosed with a rare, complex genetic disorder called X-Linked Childhood Adrenoleukodystrophy last year. He takes the oil as part of a study at Kennedy Krieger Institute in Baltimore. The oil has been shown to slow progression of the disease.

121 Esansiyel yağ asidi eksikliği;
Organizmada normal metabolik işlevlerin sürdürülebilmesi için vücutta sentezlenemeyen bazı yağ asidlerinin besinlerle dışarıdan alınması gerekir. Linoleik asid (prostaglandinlerin sentezinde substrat ve araşidonik asidin öncülü) Linoleik asid bulunmazsa araşidonik asid de esasiyel hale gelir. α-linolenik asid (18C:3 Δ9,12,15) ω-3; eikosapentaenoik asidin (EPA) ön maddesidir. γ-linolenik asid (18C:3 Δ6,9,12) ω-6 Eksikliğin başlıca göstergeleri; çeşitli deri lezyonları, yaygın saç dökülmesi (sıklıkla çocuklarda), yara iyileşmesinin gecikmesi, büyümede yavaşlama.