Ovulasyon İndüksiyonu ve KOH

... konulu sunumlar: "Ovulasyon İndüksiyonu ve KOH"— Sunum transkripti:

1 Ovulasyon İndüksiyonu ve KOH
Prof Dr. Hüseyin Görkemli Konya N.E. Üniversitesi Meram Tıp Fak. Kadın Hst. Ve Doğum AD.

2 TERMİNOLOJİ Ovulasyon indüksiyonu
Bir follikül geliştirmek için overlerin uyarılması Kontrollu ovaryen hiperstimulasyon 3’ten fazla follikül geliştirmek için overlerin uyarılması Anovulatuar hastalar için uygulanır Fertilizasyon yerinde birden fazla oosit ve spermin karşılaşmasını sağlamak Ovulasyon indüksiyonu: Anovulasyon (PCOS) AMAÇ: Oral antiestrojenler/arom.inhibitörleri veya gonadotropinler ile monofolikül gelişimi ve ovulasyonun sağlanması PCOS-Yüksek bazal LH- OI’da artmış prem. LH riski, Kontrollü Ovaryen Hiperstimulasyon-IUI: Açıklanamayan ve erkek faktör AMAÇ: Fertilizasyon yerinde birden fazla oosit ve spermin karşılaşmasını sağlamak Kontrollü ovaryen stimulasyon- CC veya gonadotropinler ile multifoliküler gelişim, Suprafizyolojik estradiol düzeyleri Prematür LH kaçağı-prematür lüteinizasyon Superovulasyon Bir kaç follikül geliştirmek için overlerin uyarılması

3 IUI Çok sayıda motil sperm ampullaya ulaşarak oositi fertilize etmesi
Fertilizasyon bölgesine maksimum sayıda sağlıklı spermin ulaştırılması yolu ile klinik konsepsiyonu sağlamak veya konsepsiyon oranını artırmaktır. (fizyolojiye yakınlık) Zamanlama çok önemlidir. Ovulasyona en yakın zamanda yapılmalıdır morfolojik olarak normal, motil spermelerin intrauterin kaviteye verilmesi Normal morfolojili motil sperm sayısı artırılarak gebelik oranları iyileştirilir. İntrauterine inseminasyon: Sperm hazırlama teknikleri ile morfolojik olarak normal, motil spermelerin intrauterin kaviteye verilmesi Oksijen radikalleri oluşturan lokosit, ölü sperm veya bakterilerin ayıklanması Çok sayıda motil sperm ampullaya ulaşarak oositi fertilize etmesi

4 IUI Unexplained infertilite Minimal /Mild endometriosisde
Mild male faktörde Cinsel ilişkiye engel seksüel fonksiyon bozukluklarında HIV gibi enfeksiyon geçiş riskli hasta gruplarında Servikal faktör varlığında Iuı endikasyonlarına baktığımızda Şu anda servikal faöktör araştırması için yapılan postcoital test rutin olarak önerilmediği için bu grup hastalar unexplain infertilite grubunda değerlendirilmektedir

5 IUI Erkek faktörünün etkisi
İnsemine Edilen Motil Sperm Sayısı (1 milyon) Sperm morphology (strict criteria) > %4 cut off total motile sperm sayısı (yıkama öncesi) (TMSS); 5-10 milyon /mL Total motilite (yıkama öncesi) (TM) %30 Bu eşik değerlerin altında IUI’ın kullanılamayacağını göstermez gebeliği öngörmede sensitiviteleri düşük, spesifisiteleri yüksek IUI da başarıyı etkiyen sperm parametreleri Yani yıkama sonrası Ki 10 milyonun üzerinde olması başarıyı arttırmakltadır Fakat yinede Eşik değerlerin üstünde IUI başarısının arttığını göstermekte

6 IUI da başarı için maksimum 2 folikül yeterlidir.
>2 folikülde çoğul gebelik ve OHSS de artış >2 folikülde: IVF veya folikül aspirasyonu yapılabilir IUI ovulasyon indüksiyonunda da sperm parametrelerinıin yanında folekül sayısıda prognost,k bir faktür IUI DA OI İsonucunda2 folül gelişmesi tek foleküle göre 2008 yılında yapılan meteanalizde OR folekül OR 2 kat arttırı gebelik huzını

7 Ovulasyon İndüksiyonu Endikasyonları
Male İnfertilite Anovulasyon Unexplained İnfertilite KOH siklusları Ovulasyon indüksiyonu endikasyonlarına baktığımızda anovulatuar hastalar ve normoovualtuar hasta grubu olan male infertilite unexplain YÜT lerinde KOH siklusları oluşturmaktadır İnfertilite 12 boyunca korunmasız düzenli ilişkiye rağmen gebelik elde edilememesidir Anovulasyon tedavisi Normoovulatuar hastalarda superovulasyon ve kontrollü ovaryen hiperstimulasyon (KOH)

8 IUI -Ovulasyon indüksiyonu ajanlar
Stimüle siklus + IUI Klomifen sitrat Gonadotropinler Diğer/adjuvan ajanlar Antiestrojen/aromataz inhibitörleri (örn; Femera vb.) Androjen inhibitörleri (örn;dekort) İnsülin sensitize edici ajanlar (örn; metformin)

9 Klomifen Sitrat İle Ovulasyon İndüksiyonu:
SERM (Tamoksifen, raloksifen benzeri). Oral yoldan kullanılan zayıf estrojenik etkili bir ilaçtır. Agonist/antagonist etki gösterir. Net etki antagonistiktir. Estrojen reseptörlerine bağlanır: reseptörlere haftalarca bağlı kalır ve yeniden doldurulmayı engelleyerek reseptör sayısını azaltır. Oligoovulatuar veya anovulatuar GRUP II hastalar Ovulasyon indüksiyonu için en sık kullanılan antiestrojen (40 yıldan beri) Sadece agonist etki çok düşük E düzeyinde meydana gelir FDA tarafında onaylı Anovulatuar hastalarda ilk seçenek Etki mekanizması ASRM ESHRE tarafından PCOS da CC ilk tdv seçenek En etkili olduğu hasta grubu normogonadotropik anovulatuvar kadınlar (WHO grup 2) Hastaların % 50’si 50 mg ile gebe kalır. % 80 ovulasyon % 40 gebelik elde edilir.(Ovulatuar siklus başına % 25 gebelik) n % 10 çoğul gebelik Abortus oranlarını arttırmaz.

10 Klomifen Sitrat FDA max 100 mg ACOG max 150 mg
Çekilme kanaması olmaksızın klinik gebelik ve canlı doğum oranları daha fazla. Tedavi süresi daha kısa Ovulasyon oranları daha fazla yada benzer Gebeliğe kadar geçen süre daha kısa Gebelik oranları benzer Klomifer sitrat kullanımı genel olarak Adetin 3-5. Günü başlanarak 5 gün süreyle 50 mg gün şeklinde başlanır eğer IUI ile kombine edilecek ise usg ile monitorize adilerek folekül büyüklüğü mm de hcg ile ovulasyon tetiklenir ve 36 ssa sonra IUI yapılabilir yada idrada LH surge saptayan LH kitleeleri ile LH surge saptandıltan sonra ıuı yapılabir. progestron çekilme kanaması sonrası veya amenoreik hastada gebelik testi _Yine PCOS olan hastalarda stair step (ster step) merdiven basamağı olarak bilinen protokolde 5 gün 50 mg başlanır günde de usg yapılır. Eğer önde giden dominant folekül yok ise 15 mm üzeri klomen 100 mg çıkarıır 1 hf sonra usg tekrarlanır cevap yok ise 150 mg çıkılır 1 hf sonnra usg tekrarlanır bu tedav KLOMİFEN SİTRAT İLE OVULASYON İNDÜKSİYONU Kullanım: Adetin 3-5. Günü başlanarak 5 gün süreyle 50 mg gün şeklinde başlanır. n Hastaların % 50’si 50 mg ile gebe kalır. Hurst B.S., et al. Am J Obstet Gynecol 2009. Deveci C.D. et al., Arch Gynecol Obstet 2015, 291:179–184

11 Metformin İnsülin duyarlayıcı ajan Hedef doz, günlük 1500 mg - 25o0 mg
Günlük mg’ın altındaki dozlarda klinik açıdan anlamlı cevap genel olarak gözlenmez Metformin genellikle 500, 850, ve 1000 mg tablet olarak bulunur. (500mg*3, 850mg*2) Yan etkiler: Gastrointestinal etkiler Bulantı Kusma Hepatik toksisite Laktik asidoz Böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri ile takip edilmeli Hedef doz, günlük mg ile 25o0 mg arasıdır En iyi çalışılmış iki metformin rejimi 500 mg günde üç kez ve günde iki kez 850 mg şeklindedir. Bu dozlarda yanıt vermeyen PCOS’lu kadınların 2000 mg ile tedavi edilmesi gerektiği önerilmektedir. Metformin tedavisi başlatıldıktan sonra, ovulatuar siklusları sağlamak altı ay kadar sürebilir. Diger oral anidiabetikler den farklı olarak hipoglisemiye neden olmaz Gebelik kategorisi B

12 Metformin vs CC Obez olgularda CC ile ovulasyon oranları ve gebelik oranları daha fazla CC ile canlı doğum oranları daha fazla Canlı Doğum Oranları BMI <32 İlk ovulasyon indüksiyon çalışmalarında, metforminin tek başına veya metformin-klomifenin beraber kullanılmasında, tek başına klomifen kullanımı ile karşılaştırıldığında daha iyi sonuçlar alındığını bildirilmektedir. Plasebo ile karşılaştırıldığında metforminle yapılan üç aylık ön tedavi daha yüksek canlı dogum oranları rapor edilmiştir, obez kadınlarda daha iyi sonuçalınmıştır. Koçak et al. Fertil Steril Morin-Papunen et al. JCEM 2012 Ancak, çok merkezli çalışmaların sonuçlarına göre metformin klomifen ile mukayase edildiğinde ovulasyon sağlamada etkili iken , canlı doğum oranları için daha az etkili olduğu görülmüştür. 2012 yılı meta-analizinde, metformin plasebo ile karşılaştırılmış, metformin monoterapisi gebelik oranlarında bir iyileşme ile ilişkili saptanmış, ancak canlı doğum oranlarında bu ilişki gösterilememiştir. Metformin ve klomifen monoterapisi karşılaştırılan çalışmalarda, klomifen alan obez kadınların grubunda canlı doğum oranında bir artış olduğu gösterilmiştir. Tang et al. Cochrane Database 2012 BMI >30 Tang T. et.al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 5. Art. No.: CD003053

13 CC+Metformin vs CC Metformin eklenmesi, CC dirençli olgularda ovulasyon hızını artırıyor. Obez hastalarda klinik gebelik oranlarını artırıyor Canlı Doğum Oranları FARK YOK Tang T. et.al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 5. Art. No.: CD

14 Metformin Gonadotropinler ile Ovulasyon İndüksiyonu
Rekombinant FSH ile ovulasyon indüksiyonu öncesi metformin verilmesiyle mono-ovulatuar siklus oranı arttırılmıştır IVF Öncesinde PCOS vakalarında IVF periyotları sırasında veya öncesinde metformin verilmesinin canlı doğum oranlarını arttırmadığı fakat OHSS riskini azalttığı görülmüştür IVF periyodunda metformin verilmesinin OHSS riskini azalttığı görülmüştür. Benzer etki iki meta-analizde doğrulanmıştır Tso et al. Cochrane Database 2009 Palomba et al. BJOG 2013 Palomba et al. Hum Reprod 2005 Yaralı et al. Hum Reprod 2002

15 Metformin Metformin kullanımı glukoz intoleransı olan olgularla sınırlandırılmalı CC dirençli olgularda kullanımı düşünülebilir Sağlamadığnıda akılda bulundurmamız gerekmektedir.

16 Aromataz inhibitörleri
Ovulasyon İndüksiyonu için kullanım endikasyonu yok (Letrozole, anastrozole) CC’a avantajı:Endometrium üzerine olumsuz etkisi yok Monofoliküler ovulasyon daha fazla Yarılanma ömrü kısa (45 saat vs 2 hafta) Endikasyonu CC’a dirençli olgularda anovulasyon CC siklusunda end < 7mm veya yan etkisi nedeni ile kullanamayanlar Ai lerini kuulnım endikasyonları arasında ovulasyon indüksiyonu bulunmmamaktadır Fda tarafından sadece postmenapozal meme ca için onaylıdır Etki mekanizması olarak Ai leri and rojenlerin östrojene dönüşümümü inh ederler ve sentezini in ederler ve gododotropin düzyinde yükselme olur fakat klomenden farklı olark letrazol kesildikten sonra estrojen düzeyi yükselir ve fsh düzeyinde azalma olur. Antifungal triazole derivesidir aromataz enz inh eder E2 artması sonucu servikal mukus ve end proliferasyona izin verir İlk defa 2001 yılında Mitwally ve Casper tarafında CC’a dirençli olgularda ovulasyon indüksiyonu için kullanılmış Yan etkileri: Sıcak basması, Gastrointestinal şikayetler, Baş ağrısı, Sırt ağrısı, Kuvvet kaybı

17 Aromataz inhibitörleri
Kısa protokol: Letrozole mg/gün 5 gün Uzun protokol: Letrozole 2.5 mg/gün 10 gün Uzun protokol ile; Ovulasyon hızı benzer (61.8% vs 65.7%) Gebelik hızı daha fazla (12.4% vs 17.4% p=0.03) OHSS oranı benzer Letrazol tipik olarak 2.5 mg- 7.5 mg men siklusun 3-8 günleri arsı doz artımı 2.5 mg Anastrazol 1 mg Uzun protokol 10 gün veya tek doz 3. günde 20 mg Letrazolün siklus monitorizasyonunda usg ve hcg ile kombine edilmesine gerk yoktur. Ovulasyon %60 gebelik %12-40 Miscarriage oranı benzer (17.9% vs 18.4%) hCG günü endometrial kalınlık benzer Badawy A, et.al., Fertil Steril 2009;1:236–239

18 Klomifen Sitrat vs Letrozol
Çok merkezli, RKÇ 750 olgu Ovulasyon hızı (%88.5 vs %76.6) Gebelik oranı (%31.3 vs %21.5’i) Canlı doğum oranları (%27.5 vs %19.1) Çoğul gebelik oranları (%3.4 vs %7.4) 2014 yılında yapılan klomifen sitrat ile letrazolu karşılaştıran RKÇ da letrozol olan grupta gelik ve canlı doğum oranı daha fazla ve çoğul gebelik oranı oranı se daha az olarak bildirilmiştir Aromataz inhibitörü ile daha iyi N Engl J Med 2014;371:

19 Klomifen Sitrat vs Letrozol Sonuç
PCOS tedavisinde en az CC kadar etkin Obez olgularda ya da CC dirençli olgularda kullanımı düşünülebilir Ancak ovulasyon indüksiyonu için kullanımı onaylanmadı Etkinlik ve güvenliği daha fazla çalışmalarla gösterilmeli Son meta-analiz letrrozolün klinik gebelik ve canlı doğum oranları açısından daha iyi olduğunu göstersede Sonuçlar kanıt kalitesi açısından düşük Klinik Gebelik Oranları AI > CC Canlı Doğum Oranları OHSS Oranları Benze Çoğul Gebelik Oranları AI< CC Örnek: Canlı doğum hızı belirtilen çalışmalar letrozol’ün başarılı olduğu çalışmalar Aromatase inhibitors for subfertile women with polycystic ovary syndrome (Review) Franik S, Kremer JAM, Nelen WLDM, Farquhar Cochrane , 2014

20 Glukokortikoid CC resiztans DHEA düzeyi normal ve yüksek olan hastalarda Adrenal steroidlerin supresyonu DHEA-S Direk olarak oosit ve indirek olarak sitokinlere ve intrafoleküler growth faktörler üzerine etki Dexamethasone protokol Dekort 0.5 mg /5-9 günler veya Dekort 2 mg / 5-12 veya günler Kullanımını öneren yayınlar bulunmaktadaır. Etki mekanizması Ederek 17-OH Progesteron FSH seviyelerinde artış ile folikül gelişiminin hızlanması Yüksek pulsatil LH seviyelerinin düşürülmesi

21 CC-Dexamethason CC’a dexamethasone eklenmesi ovulasyon ve klinik gebelik oranlarını arttırır Çalışmalar heterojen Bazı çalışmalarda DHEA yüksek olan bazılarında normal hastalar alınmış Dexamethasone dozları farklı ASRM ve ESHRE tarafından CC rezistan hastalarda önerilmemekte Cochrane 2009 ASRM ve ESHRE tarafından CC rezistan hastalarda önerilmemekte Clomiphene and anti-oestrogens for ovulation induction in PCOS (Review) Cochrane, 2009

22 Gonadotropinler

23 Gonadotropinler Step-up protokol Konvansiyonel step-up
Low-dose step-up Step-down protokol Bu protokolleresas olarak PCOS olan hastalarda mono foleküler gelişimin sağlanması için geliştirimiştir ???????? İntermedi Standart ????Intermediate Intermediate

24 Konvansiyonel (standart) step-up
Eşik FSH değerinin çok üstünde FSH seviyeleri Uzun FSH penceresi oluşturur. Multifoliküler gelişim Komplikasyon oranı yüksek: Çoğul gebelik % 36 OHSS % 14 Başlangıç dozu IU, 3-5. günü 7 gün sonra USG sonucuna göre doz artışı %100 Doz artışı her 5-7 günde Siklusun 3.5 gününde IU başlanır 7 gün sonra usg de 10 mm üzerinde folekül yok ise FSH dozu %100 arttırılır İlk 5 günden önce doz arttırmanın yararı yoktur daha sonraki artışlar 5-7 gün ara ile yapılır. 16-18 mm ü hcg Fauser BCJM,1993

25 “Low-dose step-up” protokol
Başlangıç dozu 75 IU/gün 2-4.günü USG sonucuna göre doz artışı %50 Doz artışı 14. ve takiben her 7 gün Bu protokol PCOS veya ultrasonografide PCOM olan hastalarda tercih edilmelidir. Men siklusun 2-4 günleri arsında 75 ıu fash başlanır 14. gün yanıt yok ise doz 37.5 IU arttırılır daha sonraki doz artımları 7 gün araile yapılır Tedavi siklusu 35 güne kadar uzatılabilir 1 follicle > 18 mm - 2-3 follicles > 16 mm E2 >150 pg/ml/follicle > 16mm Siklus İptali: ≥16 mm 2 folikül ≥16 mm 1 folikül ve ≥14 mm 2 folikül E2 seviyesi >1000 pg/ml BMİ YÜKSEK HASTALARDA DAHA YÜKSEK BAŞLANGIÇ DOZLARI GEREKEBİLİR Çoğul gebelik ve OHSS oranı düşük Fauser BCJM,1993

26 Step-Down Protokolü Amaç: FSH’nın normal fizyolojik feed-back mekanizmalarını taklit etmek Başlangıçtaki yüksek FSH seviyeleri multifoliküler gelişimi uyarır Dominant folikül seçildikten sonra yükselen estrojen FSH’yı düşürür, diğer foliküller atreziye uğrar. % 35 tek dominant follikül Başlangıç dozu 150 IU FSH Follikül ≥ 10 mm, doz 37,5 IU azaltılır, (3-4 gün), Min. 75 IU/gün / 35 gün İlk siklusta low-dose step-up rejim yapılır ve foliküler cevabın elde edildiği esık doz step-down rejimin başlangıç dozu olarak kullanılabilir. Başlangıç dozu 150 ıu ile başlanır İlk kontrol 3 gün sonra yapılır dominant folekül 10 mm üzerinde olursa doz 37.5 azaltılır folekül gelişimi devam ederse 3 gün sonra doz 75 IU düşülür Low dose step-up Başlangıç dozu 50 IU/gün Puregon 14 güne kadar folliküler takip Sonraki doz artışı 25 IU Max doz 100 IU Step-down Başlangıç dozu 100 IU/gün Puregon Follikül>9 mm ise 75 IU/gün 3 gün süreyle Daha sonra hCG gününe kadar 50 IU/gün

27 COH-IUI: Prematür Luteinizasyon
Premature LH surge: LH seviyesi ≥ 10 IU/L Premature Progesterone rise progesterone seviyesi ≥ 1ng/mL* progesterone seviyesi ≥ (2ng/ml)** Premature luteinizasyon* LH seviyesi ≥ 10 IU/L ve Progesterone seviyesi ≥1ng/mL *Cantineau AEP,Fertil Steril **Allegra A, Hum Reprod 2007 CC ile stimüle IUI İnsidans: CC –IUI sikluslarında hCG günü LH surge oranı %30 Rec-FSH sikluslarında hCG günü LH surge oranı %42 Astrid et al. Fertil Steril 2007

28 IUI sikluslarında GNRH antagonist eklenmesi Mild stimulasyonda gebelik hızını arttırmadğı fakat 18 mm üzerinde 2 den fazal folkül olan sikluslarda gebelik hızını arttırmaktedır

29 IUI/GnRHantagonistleri:meta-analiz
Eldeki veriler IUI/COH sikluslarında antagonistlerin gebelik oranlarını arttırdığı yönündedir Multifoliküler gelişim olan sikluslarda etkisi daha belirgin “Numbers needed to treat” analiz • Her bir prematür LH önlenmesi için 4 vakaya antagonist verilmeli • Her bir klinik gebelik için 20 hastaya antagonist verilmeli IUIsiklıuslarında /GnRH antagonistlernin kullanımı ile ilgili i:meta-analizde Intrauterine Insemination. Eshre Capri Workshop group. Hum Reprod Update, 2009

30 2014 yılında RKÇ meteanalizinde GnRH ant prematür lüteinizasyonu efektif olarak önlediği fakat COH /IUI tedavisi gören PCOS olan hastalarda klinik gebelik oranının yükselttiğine dair bir kanıt yoktur. Premature LH surge ve progesteron yükselmesi COH –IUI sikluslarında sık COH-IUI sikluslarında GnRH-ANT verilmesi LH kaçağını önlüyor Bazı çalışmalarda gebelik oranları arasında fark yok. Neden? Populasyonların heterojenitesi (açıklanamayan, male, PCOS) Prematür LH ve prematür lüteinizasyon tanımlarındaki heterojenite Protokoller arasındaki farklar (fix vs flexible) multifoliküler vs monofoliküler gelişim Sadece progesteron yükselmesi devam eden gebeliği etkileyen bağımsız bir faktör Cost-effectiveness?

31 IUI vs TI naturel sikluslarda IUI vs TI OH sikluslarda
Male infertilitede IUI ±OH etkin bir tedavi olduğunu gösteren kanıt yoktur. IUI vs TI naturel sikluslarda IUI vs TI OH sikluslarda IUI naturel sikluslarda vs TI + OH IUI + OH vs TI naturel sikluslarda IUI için endikasyonlara baktığımızda 2007 cocrain veriler

32 Aynı şekilde STİMÜLE IUI male infertilitede efektif değildir giğer tanılarda etkisinin çok az olduğu bildirimiştir

33 Endometriosiz ASRM 35 yaş altı hastalarda bekleme tedavisi veya SO/IUI ilk tedavi seçeneği 35 yaş üstü kadınlarda ise SO/IUI veya IVF önermektedir

34 Unexplained İnfertilite KOH+IUI
Unexplained infertilitede Follikul takibi ve/veya hCG Tek başına CC Tek başına IUI Gonadotropin + IUI Kontrol Kısa süreli infertilite Gonadotropin + IUI > Kontrol Üç yıldan uzun süreli infertilitede Multifolliküler gelişim önemli CC ve Gonadotropinler arasındaki fark SGK ödemesi önemli Unexplain infertilitede tedavi lamayan hastalda siklus fekundab,ilite gebe kalma oranı yaklaşık %2-4 ür bu hastalarda Tek başına ıUI veya CC gebelik oranınını artırmamaktadır Eski yayınlarda gonodotropinler ile stimüle IUI sikluslarında siklus başına gebelik oranı %19 bildirmesine rağmen günümüzde CC ve gonodorpinler aradıda gebelik oranı yaklaşık benzerdir CC_IUI gebelik hızı %7 Lütfen uygulamayalım Gebelik hızı Gonadotropin + IUI =Kontrol Kısa süreli infertilite Üç yıldan uzun süreli infertilitede orta dercede etkin NNT=12

35 Açıklanamayan infertilitesi olan çiftleri tedavi eden hekimlere öneri:
İki yıla kadar bekleme Daha sonra doğrudan IVF tedavisi Halen bu önerinin kanıtı yok

36 PCOS Gonadotropin doz ayarlama zorluğu Erken ve geç OHSS risk artışı
Aşırı over yanıt eğilimi FSH uyarısına artmış duyarlılık Gonadotropin doz değişimlerine hassasiyet Tedavi direnci Pcos yive ovulasyon indiksiyonu ve IUI endikasyonları arasında Bu hastalarda ted sırasında sık görülmekte ve bunun sonucunda Rekombinant FSH avantajları n Yüksek LH’nın önlenmesi Daha az doz Daha iyi gebelik oranları PCO’da gonadotropinlere cevap olarak multifoliküler gelişimin nedeni FSH eşik değerinin farklılığından ziyade FSH’ya maruz kalan folikül kohortunun fazla olmasıdır. Gonadotropin doz ayarlama zorluğu Erken ve geç OHSS risk artışı Çoğul Gebelik (multifoliküler gelişim) Artmış siklus iptal riski

37 PCOS

38 Retrospektif kohort çalışma
156 PKOS ve normal semen analizi bulunan çift CC, letrozol ve gonadotropin 86 kadın 145 siklus, KOH+ IUI 70 kadın, 114 siklus KOH+Tİ PCOS olan hastalarga CC, letrozol ve gonadotropin ile stimüle sikluslarda IUI ile zanlanmış coitu karşılaştıran retrospektif bir çalımada normal semen parametresine sahip çiftlerde IUI ilavesi gebelik oranını arttırmıyor PKOS’ta normal semen parametresine sahip çiftlerde IUI ilavesi gebelik oranını arttırmıyor. Gynecol Endocrinol 2012

39 WHO Grup I Anovulasyon Sentral gonadotropin eksikliği
Hipogonadotropik hipogonadizm (LH düşük) E2 düşük Ovulasyon indüksiyonu başlangıç dozları hMG: % 75 IÜ FSH 75 IÜ LH İlk tedavi seçeneği FSH/LH=1 150 IÜ rFSH + 75 İÜ rLH: FSH/LH=2 Gebelik oranı daha yüksek fakat maliyeti daha yüksek Pulsatif ekzojen GnRH tedavisi: IV ve SC Fizyolojik düzeyde E2 düzeyi ve monofoküler gelişim. Çoğul gebelik oranı daha az WHO anovulasyon sınıflandırmasında grup I olam HİPO HİPOolan hastalarda infertilite tedavisinde Grup 1 anovulasyon olan hipo hipo hastalarda ovulasyon indüksiyonunda hmg r fsh ve r lh konbinasuonu ve pulsatif ekzojen GnRH tedavi protokolleri kullanılabilir Gnrh pompası bir kataer yerleştirilir ve dak bir mikro gran düzeyinde düşük dozlarda uygulanır en önemli avantajı r FSH + r LH Ü FSH- 75Ü LH FSH/LH=2 Gebelik oranı daha yüksek bu dozda fizyolojik durumu taklit eder ve gebelik oranı yüksek Overden düşük estrojen sekresyonu 150 IU/gün rec FSH (Puregon/GonalF)+75 IU LH (Luveris) •150 IU HMG (Menogon/Merional/Menopur GvRH ile kümülatif gebelik oranı %96 hmg %72 hada pahalı ve daha zahmetli Gonodotropin çoğu gebelik oranı %30 OHSS %1 Normal ovarian fonksiyou restore etmek için efektiftir. Pulsatif GnRH intakt hipofizi olan idiopatik HH ve kilo kaybına baplı amenorede verilir HP verilmez IV IM NAZAL VE SUBLİNGUİNAL verlebilr. IV pulsatif verilmesi sunucu dak (en iyi 90 dak) lh ve fsh epizodik salınımı çok iyi tanımlanmıştır. SC yolda normal pulsatif salınım olmaksızın uzamıiş absorbsiyon sonucu LH ve FSH da daha yavaş yükselme ve bazline dönüş daha yavaş olmaktadır British Fertility Society. 'Ovulation induction in WHO Type 1 anovulation: Guidelines for practice'. Produced on behalf of the BFS Policy and Practice Committee. 2013

40 KOH -IVF Günümüzde hedeflenen kısıtlı sayıda ama iyi kalitede oosit edilmesidir Daha az gonadotropin uyarısı ile en fazla 8 oosit mild bir stimülasyon IVF de KOH protokollerinde Daha önceleri hedef mümkün olduğunca çok sayıda oosit elde etmek iken, günümüzde hedeflenen kısıtlı sayıda ama iyi kalitede oosit edilmesidir Daha az gonadotropin uyarısı ile en fazla 8 oosit elde etmeyi hedef alacak şekilde daha hafif bir stimülasyon yapılması önerilmektedir hedeflenmektedir. Yıllar içerisinde embriyoloji alanındaki gelişmeler ve verimliliğin artışı sayesinde daha az sayıda embriyo transferi ile yüksek gebelik şansı elde edilebilmesi, KOH stratejisini de değiştirmiştir. Daha önceleri hedef mümkün olduğunca çok sayıda oosit elde etmek iken, günümüzde hedeflenen kısıtlı sayıda ama iyi kalitede oosit edilmesidir. Bu durum kullanılan protokollere, ilaç gruplarına ve dozlarına da yansımakta ve eskiye oranla daha hafif stimülasyon şemaları tercih edilmektedir. OHSS gibi komplikasyonların riskinin minimalize edilmesi Az sayıda embriyo transferi ile çoğul gebeliklerin ortadan kaldırılması hedeflenmektedir OHSS riskinin minimalize edilmesi Az sayıda embriyo transferi ile çoğul gebeliklerin ortadan kaldırılması  

41 KOH Uzun Protokoller Bir önceki siklusun midluteal döneminde GnRH analoğu kullanılarak endojen LH ve FSH'nın baskılanması ve follikül gelişiminin ekzojen gonadotropin preparatlarının yardımı ile kontrol edilmesi Avantajı Senkronize foliküler gelişim Prematür luteinizasyon ve ovulasyon riskinin azaltılması Tedavinin hasta, hekim ve ekibin çalışma programına göre arzu edilen şekilde programlanabilmesi KOH protokolleri, hipotalamus-hipofiz-over aksının tedavi siklusu öncesinde baskılanıp baskılanmasına göre uzun ve kısa protokoller olarak ikiye ayrılır. LH supresyonu olmadan siklus iptali %20 GnRH analoğunun idame dozunda uzun süre kullanılabilmesi Uzun protokoller Uzun protokolde amaç, bir önceki siklusun midluteal döneminde gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) analoğu (GnRH-a) kullanılarak endojen LH ve FSH'nın yani endojen hipotalamus-hipofiz-over aksı fonksiyonunun baskılanması ve follikül gelişiminin hekim tarafından kontrol edilmesidir. Endojen FSH ve LH, GnRH analoğunun etkisi ile baskılandığından, follikül gelişimi ekzojen gonadotropin preparatlarının yardımı ile kontrollü bir şekilde gerçekleştirilecektir. Senkronize foleküler gelişm Endojen LH'nın erken ve kontrolsüz yükselmesi ve bunun sonucunda gelişecek prematür luteinizasyon ve ovulasyon riskinin azaltılmasıdır GnRH analoğunun idame dozunda uzun süre kullanılabilmesi ve bu sayede tedavinin, hasta, hekim ve ekibin çalışma programına göre arzu edilen şekilde programlanabilmesidir.

42 KOH Uzun Protokoller Standart Doz Minidoz Ultraminidoz
Analog-stop uzun protokol Ultralong protokol PCOS , Endometrioma GnRH analoğuna tedavi döneminden bir önceki siklusun 21. gününde veya ovulasyondan bir hafta sonra başlanır. GnRH analoğunun baskılayıcı etkisi genellikle 6-9 gün içerisinde başlar ve endojen gonadotropinlerin baskılanması ve dolayısıyla estrojen ve progesteron seviyelerinin düşmesi sonucunda vajinal kanama görülür. Kanamanın 3. günü serum estradiol (E2) düzeyi ve transvajinal ultrasonografi ile değerlendirilir. USG'de 10 mm'den büyük follikül olmaması ve 50 pg/ml altındaki E2 değerleri overlerin baskılandığının tanımlanması için yeterlidir Overler üzerindeki baskıyı ve gonadotropin ihtiyacını azaltmak amacı ile yıllar içerisinde kullanılan GnRH dozu azaltılmış ve standart dozdan ziyade ağırlıklı olarak minidoz seviyesindeki dozların kullanımı tercih edilmiştir. Ultraminidoz seviyesindeki dozlar overleri baskılamakla birlikte gonadotropin uyarısı başladığında baskılama yetersiz kalmakta ve prematür luteinizasyon ve ovulasyon sık görülmektedir. Bu nedenle ultraminidoz protokolü kullanılmamaktadır. Günümüzde uzun protokollerde tercih edilen şema, minidoz şemasıdır (10). Bu dönemin tercih edilmesinin sebebi, endojen gonadotropin seviyelerinin düşük olması ve bu sayede GnRH analoglarının ilk uygulandığı günlerde yaratacakları ilk alevlendirici (flare) etki ile gonadotropin salgısını üzerinde göstereceği geçici uyarıcı etkinin de kısıtlı kalmasıdır. Flare etki, analog uygulamasının başlangıcından itibaren en fazla 5-7 gün sürmekte, daha sonra analoğun baskılayıcı etkisi devreye girmektedir (5). GnRH analoğunun baskılayıcı etkisi genellikle 6-9 gün içerisinde başlar ve endojen gonadotropinlerin baskılanması ve dolayısıyla estrojen ve progesteron seviyelerinin düşmesi sonucunda vajinal kanama görülür. Kanamanın 3. günü veya analog kullanımının 14. günü hasta baskılanmanın kontrolü için hastaneye çağrılır, serum estradiol (E2) düzeyi ve transvajinal ultrasonografi ile değerlendirilir. USG'de 10 mm'den büyük follikül olmaması ve 50 pg/ml altındaki E2 değerleri overlerin baskılandığının tanımlanması için yeterlidir. zun protokollerin dezavantajı, endojen gonadotropinlerin baskılanması nedeni ile follikül gelişimini sağlamak için gerekli olan gonadotropin dozunun artmasıdır (6). Baskılanma, kullanılan GnRH analoğunun dozu ve kullanım süresi ile ilişkilidir. Overler üzerindeki baskıyı ve gonadotropin ihtiyacını azaltmak amacı ile yıllar içerisinde kullanılan GnRH dozu azaltılmış ve standart dozdan ziyade ağırlıklı olarak minidoz seviyesindeki dozların kullanımı tercih edilmiştir. (Tablo 1) Ultraminidoz seviyesindeki dozlar overleri baskılamakla birlikte gonadotropin uyarısı başladığında baskılama yetersiz kalmakta ve prematür luteinizasyon ve ovulasyon sık görülmektedir. Bu nedenle ultraminidoz protokolü kullanılmamaktadır. Günümüzde uzun protokollerde tercih edilen şema, minidoz şemasıdır (10).

43 Kısa protokoller Mikrodoz protokolü Co-flare protokolü
21 gün OKS kullanılır. İlaç bitiminden 3 gün sonra ile 2 x 40 μgr leuprolide asetat başlanmakta ovulasyonun tetiklenmesine 3.günden itibaren 450 IU FSH veya HMG eklenmekte Spontan LH yükselmesi riskinin minimal Co-flare protokolü D 2. GnRH analoğu D6. doz 1/2 1 gün sonra gonadotropinler Spontan LH piki, prematür luteinizasyon ve ovulasyon görülme riski Asenkron gelişime yatkınlık Kısa protokollerde 3menstrual siklusun başlangıcı ile indüksiyona başlanmaktadır. Ekzojen gonadotropinler ile yapılacak olan bu uyarının etkinliğini potansiyelize etmek için GnRH analoglarının alevlendirici etkisinden faydalanılır. 6. günden itibaren analoğun baskılayıcı etkisi gelişeceğinden, doz yarı yarıya azaltılarak devam edilir (Şekil 1). Mikrodoz protokolünde, önceki siklusta 21 gün kombine oral kontraseptif kullanılarak hafif bir baskılama sağlanmakta, İlaç bitiminde 3 gün ara verilmesini takiben E2 değeri ile overlerin baskılandığı teyid edilerek 2 gün süre ile 2 x 40 μgr leuprolide asetat başlanmakta ve 3.günden itibaren 450 IU FSH veya HMG eklenmektedir. Leuprolid asetat kullanımına, ovulasyonun tetiklenmesine dek devam edilir mikrodoz protokolünün co-flare protokolüne oranla daha başarılı klinik sonuçlar sağladığı ve siklus iptali riskini azalttığı rapor edilmiştir (23). mikrodoz protokolünde de asenkronizasyon problemi yaşanmaktadır Günümüzde riskleri nedeniyle co-flare uygulaması yerini neredeyse tamamiyle mikrodoz protokolüne bırakmıştır. en büyük avantajı spontan LH yükselmesi riskinin minimal olmasıdır  Kısa protokollerde, önceki siklusun midluteal döneminde GnRH analoğu kullanılmaksızın menstrual siklusun başlangıcı ile indüksiyona başlanmaktadır. Dolayısıyla daha kısa süreli bir ilaç tedavisi yapılmış olacağından "kısa" protokol olarak adlandırılmıştır. Kısa protokollerde GnRH analoğunun uzun süreli kullanımının getirdiği baskılamadan kaçınarak, overlerin maksimum düzeyde uyarılması hedeflenir. Ekzojen gonadotropinler ile yapılacak olan bu uyarının etkinliğini potansiyelize etmek için GnRH analoglarının alevlendirici etkisinden faydalanılır. Co-flare" protokolü adını GnRH analoglarının alevlendici etkisinden almaktadır. Bu protokolde menstruasyonun ikinci gününde GnRH analoğuna başlanır. Bir gün sonra gonadotropinler eklenerek indüksiyona devam edilir. 6. günden itibaren analoğun baskılayıcı etkisi gelişeceğinden, doz yarı yarıya azaltılarak devam edilir (Şekil 1). Kısa protokollerde, endojen gonadotropinler baskılanmadığı için erken spontan LH piki, buna bağlı prematür luteinizasyon ve ovulasyon görülme riski uzun protokollere oranla çok daha yüksektir (17). LH'nın bazal seviyesinin %10'u kadar yükselme göstermesi folliküllerde luteinizasyonu tetikleyebilmektedir. Bu nedenle önden büyüyen folikül mm'ye ulaştığı andan itibaren, idrar LH testleri veya kan LH düzeyleri ile LH'nın yükselip yükselmediği kontrol edilmeli, önde giden folikülün mm'yi aşmamasına gayret gösterilmelidir (17). Özellikle ileri yaş kadınlarda asenkron folliküler gelişim daha sık görüleceğinden, LH piki riski de artmaktadır. Co-flare protolü de asenkron gelişime yatkınlık sağlamaktadır. Önden giden ve matür boyuta ulaşan birkaç follikülü çoğunlukla ara boyutta (12-14 mm büyüklükte), başka bir folikül grubu takip eder. Öncü folikülleri bırakarak arkadan gelen foliküllerin büyümesini beklemek kısa protokollerde kolaylıkla ovulasyonla veya spontan LH yükselişiyle sonuçlanabilmektedir. Mikrodoz protokolünde, önceki siklusta kombine oral kontraseptif kullanılarak follikül gelişimi ve dolayısıyla korpus luteum gelişimi engellenmektedir Bu sayede hem uzun protokoldeki GnRH analoğu baskısına oranla daha hafif bir baskılama sağlanmakta, hem de tedavi siklusunda folliküler faz başlangıcında verilen GnRH analoğunun alevlendirici etkisi ile gelişecek korpus luteumun korunması (corpus luetum rescue) problemi ortadan kaldırılmaktadır. Bu durum takipte büyük kolaylık ve tedavide güvenilirlik sağlamaktadır. Yakın ve ark.'nın gerçekleştirdikleri çalışmada mikrodoz protokolünün co-flare protokolüne oranla daha başarılı klinik sonuçlar sağladığı ve siklus iptali riskini azalttığı rapor edilmiştir (23).Ne var ki mikrodoz protokolünde de asenkronizasyon problemi yaşanmaktadır Günümüzde riskleri nedeniyle co-flare uygulaması yerini neredeyse tamamiyle mikrodoz protokolüne bırakmıştır. Mikrodoz protokolü 21 gün OKS kullanılır. İlaç bitiminde 3 gün ara verilmesini takiben E2 değeri ile overlerin baskılandığı teyid edilerek 2 gün süre ile 2 x 40 μgr leuprolide asetat başlanmakta ve 3.günden itibaren 450 IU FSH veya HMG eklenmektedir. Leuprolid asetat kullanımına, ovulasyonun tetiklenmesine dek devam edilir

44 GnRH Antagonist İyi ve kötü over yanıtı olan hastalar GnRH antagonistleri prematür luteinizasyon veya ovulasyon engellenmekte 0.25 mg cetrorelix /ganirelix Sabit uygulama: Gonadotropin kullanımının 6. gününde Değişken uygulama: Önde giden follikül boyutlarının mm Gebelik oranı Antagonist = Agonist OHSS oranı Antagonist daha düşük GnRH antagonistleri hem iyi hem kötü over yanıtı olan hastalar için iyi bir alternatif oluşturmuştur. GnRH antagonistleri saatler içerisinde endojen gonadotropinleri baskılayabildiğinden, KOH sırasında en büyük riski yaratan erken LH yükselmesi ve buna bağlı olarak gelişebilecek prematür luteinizasyon veya ovulasyon engellenmektedir (25,26 GnRH agonistleri ve antagonistlerini karşılaştıran ilk çalışmalarda tedavi başarısı açısından anlamlı fark bulunmamakla birlikte gebelik ve implantasyon oranlarının analoglar lehinde biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir (28). Aradaki fark antagonist sikluslarındaki asenkron follikül gelişimi, bazı hastalarda LH'nın aşırı baskılanması ve antagonist kullanımına alışma için gereken öğrenme süreci ile açıklanmıştır (29). Keza yaygın olarak kullanılmaya başlanmasını takiben yapılan çalışmalar agonist ve antagonist protokolleri arasında anlamlı bir farklılık olmadığını göstermektedir. Antagonistler iki şekilde kullanılabilir Mentruel siklus başında yapılan depo enjeksiyon veya günlük enjeksiyonlar ile prematür LH yükselmesi önlenmekte ve bu şekilde baskılayıcı bir ajan yardımına gerek duyulmadan multipl follikül gelişimi sağlanabilmektedir. Doz çalışmaları 250 mikrogram cetrorelix veya ganirelix ile prematür LH yükselmesinin önlenebildiğini, daha düşük dozlarda ovulasyon olmasa da prematür luteinizasyon riskinin arttığını göstermiştir (27). Daha yüksek dozlarda LH aşırı derecede baskılanmakta, bu durumda implantasyonu olumsuz yönde etkilemektedir. GnRH agonistleri ve antagonistlerini karşılaştıran ilk çalışmalarda tedavi başarısı açısından anlamlı fark bulunmamakla birlikte gebelik ve implantasyon oranlarının analoglar lehinde biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir (28). Aradaki fark antagonist sikluslarındaki asenkron follikül gelişimi, bazı hastalarda LH'nın aşırı baskılanması ve antagonist kullanımına alışma için gereken öğrenme süreci ile açıklanmıştır (29). Keza yaygın olarak kullanılmaya başlanmasını takiben yapılan çalışmalar agonist ve antagonist protokolleri arasında anlamlı bir farklılık olmadığını göstermektedir. Antagonistler iki şekilde kullanılabilir. Sabit uygulama şemasında gonadotropin kullanımının 6. gününde 0.25 mg cetrorelix veya ganirelix başlanır ve gonadotropinlerle birlikte ovulasyonun tetiklenmesine dek, o gün de dahil olacak şekilde kullanılır. Değişken şemada ise önde giden follikül boyutlarının mm'ye ulaşmasını takiben 0.25 mg antagoniste başlanır ve sabit şemada olduğu şekilde devam edilir (Şekil 3). agonist ve antagonist siklusları arasında klinik sonuçlar açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır (33). Dolayısıyla normal-iyi over yanıtı beklenen olgularda her iki protokolün de aynı başarı ile kullanılabileceği düşünülebilir.  Lainas ve ark.'nın 220 olgu ile gerçekleştirdikleri randomize kontrollü bir çalışmada antagonist grubunda, agonist grubuna oranla benzer gebelik oranları elde edildiği, ancak OHSS riskinin daha düşük, kullanılan gonadotropin miktarının daha az ve siklus süresinin daha kısa olduğu gözlenmiştir (36). Antagonist sikluslarında ovulasyonun tetiklenmesi için hCG yerine agonist kullanılması OHSS riskini daha da azaltacaktır (37). Bodri et al Fertil Steril. 2010 Engmann et al Fertil Steril

45 Antagonist ile hcg arasındaki süenin 30 saaati geçmemesi önerilmektedir

46 Antagonist sikluslarda agonist triggering
E2≥4000 pg/mL E2<4000 pg/mL Dual trigger agonist+1000 IU hCG GnRH agonist Yoğun luteal faz desteği OHSS riskini azaştmak amacı ile Antagonist prokolde HCG yerine GnRH agonistleri ile trigger önerimiştir. Griffin ve ark tarafından trigger günü estradiol seviyelerine bakılması önerilmistir. >4000 pg/ml olan hastalarda estradiol ve progesteronla yoğun luteal faz desteği, <4000 pg/ml olan hastalarda ise dual trigger (GnRH agonist IU HCG) ve yoğun luteal faz desteği beraber önerilmiştir. Triptorelin 0.2 mg Buserelin 0.5 mg Leuprolide acetate 1 mg Leuprolide acetate 1,5 mg Leuprolide acetate 4 mg Agoniste ilave 1500 U hCG luteal fonksiyonları düzenler ancak OHSS riski tamamen kaybolmaz Yoğun luteal faz desteği Triptorelin 0.2 mg Buserelin 0.5 mg Leuprolide acetate 1 mg Engmann L. et. al. Fertil Steril 2012

47 GnRH agonist Trigger Oosit maturasyonunda GnRH agonist kullanımı ile hCG kullanımına göre daha düşük canlı doğum oranları saptanması nedeniyle Cochrane 2011 de rutin GnRH kullanımı önerilmemistir. Fakat ilk calışma sonuçlarını dikkate alan bu metaanaliz sonrasında yapılan yeni çalışmalar bunu desteklememektedir. Gebelik oranı ve gebelik kayıpları farklı değil Canlı doğum oranı anlamlı azalmakta Ovulasyon tetiklenmesinde hCG yerine ancak OHSS riski varsa kullanılmalıdır. Humaidan et.al. 2012

48 KOS’nun konvansiyonel olarak biçimlendirilmesi
Yaş BMI Önceki gonadotropin yanıtı Bazal antral folikül sayısı Bazal FSH ve/veya E2 düzeyleri veya AMH düzeyi, Geçirilmiş over cerrahisi veya overlerde yer işgal eden kitle varlığı, KOH gonadotropin dozunun ayarlanmasında Yanıtın optimal olduğu öngörülen ve 225 IU ile stimüle edilen olguların %27’sinde aşırı yanıt gelişiyor Yanıtın optimal olduğu öngörülen ve 150 IU ile stimüle edilen olguların %18’inde yetersiz yanıt alınıyor Yaş ve over rezervi her olguda uyum içinde değil Çogu olgunun ilk siklusu Önceden siklus varsa modifiye etmek kolayken yoksa zor Antral folikül sayısının değerlendirilmesi her hastada optimal olmayabilir Obezite Over görüntülenmesinin zor olduğu olgular Over kisti olan olgular (dermoid, endometrioma)

49 Nomogram based on markers of ovarian reserve for individualization of FSH dose
KOH da FsH dozunun bireyselleştirilmesi için AMH FSH VE yaşın ın kombine edildiği grafiklerin kullanılabileceği önerilmiştir.

50 DÜŞÜK OVER YANITI BOLOGNA KRİTERLERİ
1- Yaş ≥ 40 veya POR için diğer risk faktörlerinin varlığı 2-Daha önce konvansiyonel stimulasyonla ≤ 3 oosit eldesi 3-Anormal over rezerv testi varlığı (AFC<5-7 veya AMH < ng/ml) En son olarak hangi hasta grubunda hangi KOH prokolünü şeçelim Aşağıdaki 3 kriterden en az ikisi olmalı Eski litaratürde düşük over rezervi için farklı taımlar bulunmaktada idi bu konuda bir konsensüs sağlamak için 2011 yılında ESHRE tarafından bologno kriterleri önerilmiştir. Yaştan bağımsız olarak bir hastanın maksimal stimulasyona rağmen 2 siklusta < 4 oosit üretmesi 40 yaş ve üstü bozuk over rezerv testi olan hasta stimulasyon yapılmadan da POR kabul edilir

51 Bilinen/öngörülen düşük over yanıtı
KOH protokol tercihleri GnRH antagonisti protokolü Mikrodoz kısa protokol Klomifen / letrozol + gonadotropin kombinasyonu düşük over yanıtına sahip olan olgulara yaklaşım konusunda henüz bir fikir birliği mevcut değildir. Bunun nedeni, hangi protokol uygulanırsa uygulansın zayıf yanıt veren olgularda ovarian cevabın büyük oranda değiştirilemeyeceği gerçeğidir (16,66). (67,68). Çoğunlukla, zayıf over yanıtı olan olgular için kısa süreli GnRH analoğu protokolleri veya antagonist protokolü tercih edilmektedir. Bu olgularda gonadotropinleri belirli bir dozun üzerinde arttırmanın faydalı olmadığı gösterilmiştir KOH'a klomifen sitrat eklenmesinin klinik sonuçları etkilemediği ancak siklus maliyetini belirgin derecede düşürdüğü grubunda ihtiyaç duyulan toplam gonadotropin miktarının anlamlı olarak azaldığı bildirilmiştir saptanmıştır mikrodoz protokolü ile antagonist+letrozol kombinasyonu arasında anlamlı bir gözlenmediği rapor edilmiştir (83,84) Poor responder’larda Antagonist vs agonist: meta-analiz arası, 6 çalışma değerlendirmeye alınmış Antagonistler(cetrorelix :4, ganirelix: 2) GnRH agonist long prot.(leuprolide:2, buserelin:1) GnRH agonist flareup prot.(triptorelin:1, leuprolide:2) Sonuç: antagonist protokollerde long protokolle indüklenen poor responder hastalara göre anamlı iyi sonuç alınmış(daha yüksek siklus başına klinik gebelik oranı, daha fazla oosit, daha az iptal) Ancak bu anlamlı farklılıklar agonistlerin flare up protokolü ile indüklenen hastalarda gözlenmemiş. Aksine elde edilen oosit sayısı flare up agonist grupta antagonist gruptan anlamlı fazla olmuş Henüz daha fazla çalışma ile doğrulanması gerekli gibi görünüyor. Franco JG Jr RBO 2006 Ongörülen yanıtın düşük olduğu olgularda yumurta sayısını maksimize edelim Kriterler: 1. Yaş >35 2. Serum bazal FSH >10 IU/L 3. AMH <1.5 ng/ml 4. Ultrasonografide az sayıda antral follikül görünümü 5. Geçirilmiş over cerrahisi hikayesi var 6. Önceki tedavi/lere ait düşük over yanıtı hikayesi Agonist/Antagonist/ Microdose flare/letrozole/E2 priming High dose GN (300 IU)? Klinisyenler arasında, düşük over rezervine veya zayıf over yanıtına sahip olan olgulara yaklaşım konusunda henüz bir fikir birliği mevcut değildir. Bunun nedeni, hangi protokol uygulanırsa uygulansın zayıf yanıt veren olgularda ovarian cevabın büyük oranda değiştirilemeyeceği gerçeğidir (16,66). Bu olgularda gonadotropinleri belirli bir dozun üzerinde arttırmanın faydalı olmadığı gösterilmiştir (67,68). Çoğunlukla, zayıf over yanıtı olan olgular için kısa süreli GnRH analoğu protokolleri veya antagonist protokolü tercih edilmektedir. Fabregues ve ark.'nın yayınladıkları randomize kontrollü çalışmada sadece FSH kullanan 60 olgu, FSH+LH kullanan 60 olgu ile karşılaştırılmış, klinik sonuçlar açısından gruplar arasında anlamlı bir bulunmamıştır (70). Luteal fazda estrojen kullanımı: Smulders'in yakın zamanda yayınladığı Cochrane analizinde farklı dizaynlara sahip çalışmaları birarada değerlendirilmiş; luteal fazda estrojen kullanımının klinik sonuçlar üzerinde etkisi olmadığı bildirilmiştir (75). Klomifen sitrat veya letrozol kullanımı ile birlikte gonadotropin uyarısı: Weigert ve ark.'nın yaptıkları prospektif kontrollü çalışmada KOH'a klomifen sitrat eklenmesinin klinik sonuçları etkilemediği ancak siklus maliyetini belirgin derecede düşürdüğü saptanmıştır (81). Bedaiwy ve ark.'nın gerçekleştirdikleri randomize kontrollü çalışmada ise FSH ile birlikte letrozol kullanan 90 olgu, sadece FSH kullanan 69 olgu ile karşılaştırılmış, klinik sonuçlar arasında anlamlı fark gözlenmediği, ancak letrozol grubunda ihtiyaç duyulan toplam gonadotropin miktarının anlamlı olarak azaldığı bildirilmiştir (82). Mitwally ve Casper, letrozol kombinasyonunun klinik sonuçlar üzerinde olumlu etkisi olduğu iddia ederken, Schoolcraft ve ark.'nın çalışmasında ise mikrodoz protokolü ile antagonist+letrozol kombinasyonu arasında anlamlı bir gözlenmediği rapor edilmiştir (83,84) Gonadotropin dozu seçimi: IU FSH veya HMG

52 Bilinen/öngörülen yüksek yanıtı
Kriterler Ultrasonografide PCOM veya yoğun multikistik over , PCOS varlığı AMH >3.3 ng/ml Önceki tedavi/lere ait aşırı over yanıtı hikayesi Ovarian hiperstimülasyon sendromu hikayesi KOH protokol tercihleri GnRH antagonisti protokolü Agonist trigger Yüksek yanıtın düşünüldüğü hastalardır. Öngürülen yanıtın aşırı olduğu olgularda yumurta sayısını optimize edelim Ultrasonografide polikistik veya yoğun multikistik over görünümü Midluteal GnRH analoğu baskısı ile uzun protokol Gonadotropin dozu seçimi: IU FSH veya HMG

53 Bilinen/öngörülen normal over yanıtı
Kriterleri Yaş <35 Serum bazal FSH <10 IU/L, AMH ng/ml, USG de yeterli AFC Geçirilmiş over cerrahisi hikayesi yok Önceki tedavi/lere ait normal over yanıtı hikayesi KOH protokol Midluteal GnRH analoğu baskısı ile uzun protokol GnRH antagonisti protokolü Tam bir tanım bulunmamaktadır. Düşük ve yüksek over yanıtının Antagonist/Agonist, GN dose according to age and BMI ( IU), (add 75IU if > 80 kg), hCG trigger KOH protokol tercihleri Ultrasonografide yeterli antral follikül görünümü Gonadotropin dozu IU FSH veya HMG

54 TEŞEKKÜRLER