Şizofrenide Dopaminin Rolü

... konulu sunumlar: "Şizofrenide Dopaminin Rolü"— Sunum transkripti:

1 Şizofrenide Dopaminin Rolü
Prof Dr Süheyla ÜNAL İnönü Üniversitesi Psikiyatri ABD

2 Dopamin Nörogelişim sırasında dopamin trofik etkisiyle kortikal bölgenin özellikle PFK’nın özelleşmesini sağlar Bu özelliği dopaminin bilişsel işlevlerde önemli rol almasına yol açar

3 Bunu yaparken dikkat yoğunlaşması oluşturur
D1-Aktivasyonu düşünce oluşuyor Bilincimizde bir Uyarı DA-Salınımı Bir nörotransmitter olan dopamin duygusal öğrenme, algı ve bellek oluşumunu modüle eder Bunu yaparken dikkat yoğunlaşması oluşturur

4 Filtreleme-Dopamin NORMAL Çalışma belleğinin etkin olarak işlev görmesini sağlamak üzere talamustan PFK’e gelen duyuların kapılanmasında rol oynar Sensory & Cognitive Information Pre- & Attentional Filters Information Processing Coherent Cognitive Schema

5 Dikkat- Dopamin Gelen uyarının duyusal ve bağlantı korteksinde temsili için bir nöron grubunun aktifleşmesi ve N akkümbensin değerlendirmesi için gerekli olan bekleme süresince PFK tarafından aktif tutulmasını sağlar

6 Bellek-dopamin Organizma gelen uyaranları hipokampal ve amigdal denetimden geçirip frontal kortekse sunar ve gerekli yanıtı oluşturur

7 Thalamus Cortex prediction comparison Sensory input Karar verme-Dopamin output (Error signal) PFK, duygu ve anlam yüklenen uyaranın “ödül” ya da “kaçınma”yı öngörmesine göre bir karar verir Brainstem

8 Dopamin sistemleri Beyin sapı DA Nöronları Kortikal, subkortikal dopamin sistemleri arasında karşılıklı bir düzenleme sözkonusudur Prefrontal Korteks Limbik Alanlar

9 Tonik Dopamin Salınımı
Kortikal bölgedeki tonik dopamin salınımı subkortikal bölgedeki fazik dopamin salınımlarını module eder Tonik DA, otoreseptörler üzerinden fazik DA salınımını engeller ya da arttırır Tonik dopamin salınımı için N. Akkumbens ve hipokampusun sağlıklı işleyişi gereklidir

10 Tonik dopamin neocortex Dop

11 EPSP’den spike oluşumuna
PFK’dan EPSP olarak alınan ham korteks bilgisi N. Akkümbenste spike’a dönüştürüp PFK’ya geri verilir EPSP’ yi spike yapan veya söndüren hipokampusun ya da amigdalin etkileridir Hipokampüs denetimindeki N.akkümbens frontal kortekse sık ve düşük amplitüdlü uyarı gönderirken, Amigdala denetimindeki N.akkümbens aralıklı ve yüksek amplitüdlü uyarı gönderir

12 Hipokampal etkinlik PFK’ya geri bildirim verme konusunda hipokampus daha etkindir Amigdalanın spike oluşturmada etkili olabilmesi için PFK uyarısından 7-30msn önce gelmeli ve N. Akkümbensi tetanik biçimde uyarmalıdır

13 1 3 4 2 Hipokampus Dop

14 1 2 3 4 Amigdala Dop

15 Overlapping cell Neocortex neurons Neural ensembles

16 Fazik Dopamin Fazik dopamin salınımı PFK’te D1 reseptörlerini aktifleştirir DA salınımdan önce aktif olmayan nöronlar inhibe edilir DA salınımdan önce aktif olan nöronlar ise çok daha fazla aktivite gösterir Sinyalle gürültü arasındaki fark açılır

17 Düşünce oluşumu D o p a m i n

18 PFK işlevi Hipokampal uyarı altındaki frontal korteks yüksek kortikal işlevlerini yerine getirebilirken, amigdala uyarısı altına girince bu işlevleri yerine getiremez Amigdalanın etkinlik kazandığı durumda duyguların işlenmesi belirgin derecede bozulur, sanrı ve varsanılar ortaya çıkar

19 Pozitif belirtilerin oluşumu
neocortex DA Amigdala

20 Negatif belirtilerin oluşumu
PFK’da dopaminin azalması Hipokampal etkinliğin zayıflaması ile kortikal girdilerin zayıflaması Sinyalle gürültü arasındaki farkın oluşmaması D o p a m i n

21 Şizofreni- Hipofrontalite
Şizofrenide çalışma belleği ile ilgili beyin bölgesi olan DLPFK’te D1 reseptörlerinin upregülasyona uğradığı gözlenmektedir D1 reseptörlerinin bu upregülasyonu, korteksteki dopamin azlığının kompanse edilme çabasını göstermektedir

22 Şizofreni gelişimi DERİN HİPOFRONTALİTE GENETİK OBSTETRİK
NÖROGELİŞİMSEL DİSPLASTİSİTE HAFİF HİPOFRONTALİTE KORTİKO STRİATAL GLUTAMAT AZALMASI Şizofreni gelişimi NEGATİF BELİRTİLER DERİN HİPOFRONTALİTE ATEŞMENİN AZALMASI HİPOKAMPAL AZALMASI DOPAMİN TONİK DEPERSOLANİZASYON DEREALİZAYON TALAMUS VE FRONTAL KORTEKSE GİDEN UYARIDA DÜŞME EGO GÜCÜNDE DÜŞME FAZİK DA ARTIŞI SEMPTOMLAR POZİTİF AMİGDAL ATEŞLENME ARTIŞI VENTRAL PALLİDAL VE STRİATAL ATEŞLENME DÜŞÜKLÜĞÜ UYGUNSUZ DUYGULANIM

23 Dopamin reseptörleri D1 ve D5 postsinaptik, D2, D3, D4 hem presinaptik, hem de postsinaptiktir Dopamin otoreseptörleri (D2 ve D3) dopamin sentezi ya da salınımı üzerine negatif geribildirim yaparak postsinaptik aktiviteyi düzenlerler

24 Dopamin reseptörlerinin dağılımı

25 Şizofreni belirtileri
Pozitif belirtiler Negatif belirtiler Subkortikal dopamin sisteminin (D2) aşırı aktivitesi Prefrontal kortekste hipodopaminerjik duruma (D1 res uyarımı azalması) bağlı olarak bilişsel işlevlerin bozulması

26 Çözüm? D2/D3 reseptör blokajı ile artmış amigdala ateşlenmesini kesmek (N.Akk) Ancak hipokampal ateşleme de kesilir Mezokortikal yolakta dopamin blokajı ile kortikal dopamin iyice azalır ve subkortikal dopamini kontrol altında tutamaz hale gelir Hasta subkortikal dopamini ancak antipsikotik tedavisine devam ettiği sürece kontrolde tutar

27 İdeal ilaç İdeal ilaç kortikal dopamini artırmalı,
Subkortikal dopamini baskılamak uygun değil Kortikal dopamin artınca subkortikal dopamin düzene girer

28 Atipikler? Atipik AP’ler ise 5HT2A antagonizması ile zayıf D2 blokajı yaparlar ve tipiklerde izlenen negatif semptomlarda artışa neden olmazlar

29 Kısmi agonistler (Dopamin otoreseptör antagonistleri)
Düşük doz amisülpirid frontal korteks presinaptik dopamin nöronlarında D2/ D3 agonisti olarak bazal dopamin aktivitesini arttırmakta Yüksek doz amisülpirid mezolimbik sistemde postsinaptik D2 ve D3 reseptörlerini seçici olarak bloke etmekte