Tekrarlayan abortuslarda kanıta dayalı tıp uygulamaları - Tedavi Prof. Dr. M. Okan Özkaya SDÜ Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, Isparta drokanozkaya@yahoo.com 13. Ulusal TJOD Kongresi, Belek, Antalya, 11-15 Mayıs 2015

Etyoloji Etyoloji  %40-50 açıklanamıyor Ford HB 2009

Kwak-Kim J ve ark. 2009 yılında daha detaylı bir etyoloji listesi hazırlamışlardır.

1- Anatomik nedenler Sıklık olarak  uterus septus (en sık neden %55-60)  intrauterin adezyonlar  uni-bikornis uteri  submüköz myomlar  büyük endometriyal polipler Anatomik patolojilerde esas mekanizma, endometriyal kanlanmanın bozulması ve anormal veya yetersiz plasental implantasyondur.

H/S rezeksiyon sonunda doğum oranları çok iyidir (%85-95) Uterus Septus: Abortus nedeni  avaskularizasyon uterin kavite distorsiyonu diskordine kas hareketleri H/S rezeksiyon sonunda doğum oranları çok iyidir (%85-95) Homer HA 2000, Ford HB,2009

Submüköz myomlar ve polipler: Myomlar uterin kaviteyi deforme ederler ve endometriyum kanlanmasını bozarlar Polipler yabancı cisim reaksiyonu ve fetus için uygunsuz mikro-çevreye neden olurlar

Myomlardan submüköz olanların büyüklükleri önemli değildir. İntramural olanların ise 5cm ve üzerinde olanlar tekrarlayan gebelik kaybı ile ilişkili olabilirler. Myomektomilerden sonra canlı doğum oranları; %57’den  %93’e çıkmaktadır. Pope K 2008

Asherman sendromu: Çok ağır vakalarda bile uygun bir H/S girişim ile canlı doğum oranları %80-90 civarındadır

Acil serklaj  enfeksiyon ve aktif uterin kontraksiyon yoksa etkin Servikal yetmezlik: Servikal yetmezlik varsa  10-14. haftada terapötik serklaj çalışmalarda etkin Acil serklaj  enfeksiyon ve aktif uterin kontraksiyon yoksa etkin Profilaktik serklaj  kesinlikle etkin değil Kiwi R 2006, Carp P 2007

Anatomik nedenler sonuç: Uygun cerrahi ile canlı doğum oranları yüksek Bu nedenle mutlaka araştırılmalıdır.

2- Genetik nedenler Anormal kromozomal yapıya sahip embriyoların yaklaşık %90’ı abort olur. En sık nedenler trizomi, monozomi ve poliploididir. Karyotip anomalileri fetal hafta arttıkça azalır 8-11. haftada  %50 16-19. haftada  %30 >20 haftada  %6-12

Parental dengeli kromozomal bozukluklar Normal populasyonda  %0.6 TGK olan çiftlerde  %4.1-11

TGK ile en fazla ilişkili olan kromozomal bozukluklar En sık Translokasyonlar  %50 resiprokal  %24 Robertsonian  Mosaizm  İnversiyonlar Bunlardan en kötüsü “homolog Robertsonian translokasyon”dur. Çünkü fetal anoploidi kaçınılmaz sonuçtur . TGK ile düşük oranda ilişkili olan kromozomal bozukluklar Bunlar  kistik fibrozis ve cycle cell anemi gibi tek gen bozukluklarıdır.

TGK olan çiftlerde karyotip anomalileri Total çift sayısı=742 (toplam 1484 vaka) Kromozomal bozukluk olanlar = 52 kişi (%7 ) Yapısal anomaliler  22 kişi Resiprokal translokasyon =15 kişi (%68) Robertsonian translokasyon =4 kişi (%18) İnversion= 1 kişi (%4.5) Delesyon= 2 kişi (%9) Sayısal anomaliler  9 kişi Kromozomal variantlar  21 kişi Dubey et al. Ind J Hum Genet 2005

ACOG ve RCOG  TGK olgularında parental karyotip tayini standarttır ACOG ve RCOG  TGK olgularında parental karyotip tayini standarttır. Ancak tedavi üzerindeki etkinliği sınırlıdır. Çünkü yapısal kromozom anomalisi olan çiftlerin yaklaşık %70’i bir sonraki gebeliklerinde canlı doğum yapabilmektedirler. Goddjin M 2004

Gebelik materyalinin sitogenetik incelemesi Pahalı bir yöntem Yapılmalı  RCOG (2003) Yapılmamalı  ACOG (2002) kanıtlar yetersiz

Genetik nedenler sonuç: TGK araştırmalarında parental karyotip tayini yapılmalıdır. Bu hem etyolojiyi belirlemede, hem de tedaviyi yönlendirmede önemlidir.  IVF + PGD veya donor gamet transferi gibi

3- Enfeksiyonlar Özellikle, sporadik düşüklerde, Listeria Monositogenez, Toxoplazma gondi, rubella, CMV, HSV ve coxsaki virüs rol oynayabilmektedir. Ancak TGK olgularında halen suçlanabilecek bir ajan yoktur. TGK olguları özellikle immün süprese hastalar ise, Mycoplazma Ureoplazma Listeria Clamidya TGK yapabilmektedir.

Enfeksiyöz ajanların etki mekanizmaları, Direkt enfeksiyon (uterus, plasenta veya fetüsün) Plasental yetmezlik Kronik endometrit veya endo servisit Amniyonit RİA varsa onun enfeksiyonu

Enfeksiyonlar - Sonuç TGK  kanıtlanmış hiçbir enfeksiyon ajanı yoktur En sık bakteriyel vajinozis (BV) suçlanmaktadır TGK vakalarında enfeksiyöz nedenlerin taranması kesinlikle gereksizdir. Tedavinin anlamı yoktur. Sadece, immün süpressif hastalarda enfeksiyöz nedenler önemli olabilir. ACOG (2001) RCOG (2003) BV taraması gereksiz ve yararsızdır

4- Endokrin nedenler En çok kabul edilenler - Luteal faz yetmezliği (LFY) - Hiperprolaktinemi - PCOS ve hiper androjenik durumlar - Troid fonksiyon bozuklukları - DM Bunlar tekrarlayan gebelik kayıplarının yaklaşık %17-20’sini oluştururlar.

Gebelik öncesi HbA1c >7.5-8 ise abortus riski artar. Ancak subklinik diyabet ve iyi kontrollü diyabette abortus riski artmaz. Ağır hipo – hiper troidilerde TGK görülebilmektedir. Tedavi sonrasında canlı doğum oranları artmaktadır Temple R 2002, Kiwi R 2006 Mills JL 1988, Kiwi R 2006 Kiwi R 2006, Rao VR 2008, Dal Lago A 2011

LFY durumlarında vajinal kulanım TGK azaltır. Progesteron immünsüpressiftir. PG etkisini baskılar ve düz kasları gevşetir. LFY olgularında düşük progesteron seviyeleri yüzünden, NK hücre aktivitesi ve sitokin sentezi bozulmaktadır. Bu da TGK neden olabilmektedir. LFY durumlarında vajinal kulanım TGK azaltır. Daya S 1989, Goldstein P 1989

Tedavinin 12-20. gebelik haftasına kadar devam etmesi öneriliyor TGK olgularında yaklaşık %35-56 oranında PCOS saptanmıştır. Bunun nedeni muhtemel insülin rezistansı ve diabettir. Metformin tedavisi (1000-1500 mg/gün) hem siklusları düzenler, hem de abortus oranlarını azaltır Tedavinin 12-20. gebelik haftasına kadar devam etmesi öneriliyor Lindell 1997, Tien J 2007 Glueck CJ 2002

Endokrin nedenler – Sonuç TGK olan hastalarda rutin olarak TSH bakılmalıdır. Eğer öykü veya klinik bulgular desteklerse; İnsulin resistansı PRL Ovarian rezerv testler LFY için endometriyal biyopsiler yapılabilir.

5- Trombofililer Tromboza yatkınlıktır. Gebelikte fibrinojen, faktör 2, 7, 10 ve 12, plazminojen aktivatör inhibitör - I seviyelerinde artış ve protein S düzeyinde azalma var -------> tromboza eğilim  Trombofililer  Konjenital  Akkiz Konjenital trombofililerden en sık  FV leiden mutasyon Gebelikte FV Leiden mutasyon heterozigot -----> 5-10 X homozigot -----> 80-100 X tromboza yatkınlık vardır.

Trombofili sınıflandırması

Konjenital trombofililerde risk gruplandırması

Kalıtsal trombofililerde ---> desidual damarlarda tromboz ---> uteroplasental yetmezlik ---> İUGK ---> İU ölüm olabilir. ---> TGK (?) Kalıtsal trombofililer ile TGK arasındaki ilişki tartışmalıdır. Yine antikoagulan tedavi ile canlı doğum oranlarında artış olduğu tartışmalıdır Bu nedenle konjenital trombofililerin taranması tartışmalıdır RCOG (2003) --------> FV Leiden mutasyon taramasını öneriyor Rey E 2003, Pauer HU 2003, Roque H 2004, Van Dunne FM 2005, Robertson L 2006, Bellver J 2008, Laskin LA 2009

Ancak antikoagulan tedavi ile sonuçlar iyileşmemektedir. Her ne kadar konjenital trombofili ile TGK arasındaki ilişki sorgulansa da son yıllardaki çalışmalarda, özellikle FV, FII ve PS ve PC ile TGK arasında ilişki olduğu bildirilmektedir. Ancak antikoagulan tedavi ile sonuçlar iyileşmemektedir. İsaoğlu U 2014, Parand A 2013 Abu-Heija A 2014

6- İmmunolojik nedenler a- Alloimmun Alloimmun nedenler  fetal genetik materyalin %50’si paternal kaynaklı İnsanda paternal genetik yüke karşı immun cevap olmuyor. Bunun mekanizması belli değil. TGK durumunda engelleme mekanizmalarının bozuk olabileceği düşünülüyor.

TGK oluşumundan sorumlu olabilecek mekanizmalar Anne baba arasında HLA uyumu Maternal blokan antikor yokluğu Maternal sitotoksik antikor yokluğu Bu teorilerden hiçbiri kanıtlanamamış Örneğin  sağlıklı gebeliklerin yarısında blokan Ab yok olanlarında çoğunda gebeliğin 28. haftasından sonra blokan Ab üretimi gözlenmiştir. Regan L 1991

Bazı immun modülatör tedaviler deneniyor 1- Paternal lökosit immünizasyonu  başarı YOK 2- IVIG tedavisi  başarı YOK Tedavilerin yan etkileri ---> alopesi ---> nefrotoksisite ---> aseptik menenjit … Cochrane review 2006

b- Otoimmun nedenler APS en sık görülenidir. Tanı Klinik ---> Obstetrik  3 ve daha fazla 1. trimester kaybı  1 ve daha fazla midtrimester kaybı  <34 hafta preeklampsi, İUGK, plasental dekolman ve yetmezlik ---> Vasküler  açıklanamayan venöz tromboz  açıklanamayan arteriel tromboz  inflamasyon olmaksızın organ veya dokularda trombozlar 2. Laboratuvar  Lupus antikoagulan Ig G (+)  Antikardiolipin Ig G ve/veya Ig M (+)  Anti 2 glikoprotein  varlığı (en az 12 hafta ile tekrar (+) olduğu kanıtlanmalıdır)

APS’da tanı için 1 obstetrik veya 1 vasküler klinik kriter (+) 1 laboratuvar kriteri (+) Diğer otoimmun bozukluklar dışlanmalıdır Wilson A 1999

1- Steroidler  etkin değil APS’da Tedavi 1- Steroidler  etkin değil 2- Tek başına aspirin  hem etkin, hem değil 3- Aspirin + Heparin  kesinlikle etkin, en az %54 TGK riskini azaltmaktadır. Cowchock FS 1992, Silver RK 1993, Laskin CA 1997 Pattison NS 2000, Empson M 2002, Empson M 2005 (Cochrane review) Mak A (2009)

39

7- Açıklanamayan TGK tedavi 1- Aspirin ve Heparin Açıklanamayan TGK hastalarında aspirin ve/veya heparin tedavisi etkin değildir. 2011 yılındaki HABENOX çalışmasında trombofili olsun veya olmasın aspirin ve/veya heparin tedavisi etkin değil Mantha S 2009, Greer IA 2011, D’lppoliote S 2011 Visser J 2011

Thromb Haemost. 2011 Feb;105(2):295-301 Thromboprophylaxis for recurrent miscarriage in women with or without thrombophilia. HABENOX: a randomised multicentre trial. Visser J, Ulander VM, Helmerhorst FM, Lampinen K, Morin-Papunen L, Bloemenkamp KW, Kaaja RJ. Randomize çift kör, çok merkezli bir çalışma 207 kadın Enoxaparin ve plasebo (n=68) Enoxaparin ve aspirin (n=63) Aspirin 100 mg (n=76) Canlı Doğum Oranı %71 %65 %61 %65

Kliniğimizde yapılan bir çalışmada; 180 hasta çalışmaya alındı Grup 1 (n=40): trombofili var, aspirin + DMAH kullanıyor Grup 2 (n=40): trombofili yok, aspirin + DMAH kullanıyor Grup 3 (n=100): trombofili yok, tedavi almıyor SONUÇ: 118 (%65) hasta canlı doğum yaptı.

Gruplar arasında canlı doğum, abortus, erken doğum ve diğer parametreler açısından fark yoktu. Ancak ilginç bir sonuç: Grup 1 hastalarda aspirin + heparin gebelikten önce başlanırsa, başlanmayanlara göre daha başarılı sonuçlar elde edildi.

Hiperinsülinemiye bağlı hiperandrojenemiyi  Obeziteyi  2- Metformin Hiperinsülinemiye bağlı hiperandrojenemiyi  Obeziteyi  Sonuçta TGK azaltabilir 3 çalışma (2 retrospektif, 1 prospektif) metformin ile abortus oranları  ACOG  halen rutin kullanım için yeterli kanıt yok Glueck CJ 2001, Glueck CJ 2002, Jacubowicz DJ 2002

Ancak TGK  bromokriptin kullanımı için yeterli kanıt yok (RCOG 2003) Hiperprolaktinemi menstruel düzensizlik ve galaktore ---> TGK ile ilişkili (?) 1998 yılındaki bir çalışmada hiperprolaktinemisi olan kadınlar bromokriptin tedavisi almış ve abortus oranları  bulunmuş. Ancak TGK  bromokriptin kullanımı için yeterli kanıt yok (RCOG 2003) Hirahara F 1998

GnRHa ile LH baskılanır ---> sonuçta hiperandrojenemi  4- LH süpresyonu GnRHa ile LH baskılanır ---> sonuçta hiperandrojenemi  Erken folliküler fazda  LH varsa TGK artar Erken folliküler fazda  LH, TGK ile ilişkili değildir. GnRHa ile LH baskılanması abortus oranlarını etkilemiyor TGK durumunda GnRH ile LH baskılanması etkisizdir  RCOG 2003 Regan L 1990 Nardo LG 2002 Clifford 1996

Açıklanamayan TGK progesteron --> etkin Açıklanamayan TGK progesteron --> etkin değil Cochrane review  2003 yılında progesteron etkin bulunmuş. Ancak meta-analize alınan 3 çalışmanın metodolojisi yetersiz bulunmuştur. Açıklanamayan TGK rutin progesteron kullanımı için yeterli kanıt yok  ACOG (2002), RCOG (2006) El-Zibdeh MY 2005 Szekerer-Barto J 2008 Oates-Whitehead RM 2003

Progesteron sentezini  ve TGK azaltabilir. 6- hCG Progesteron sentezini  ve TGK azaltabilir. Çalışmalarda etkinliği kanıtlanmamış. ACOG, RCOG -----> önerilmiyor. Harrison RF 1992, Quenby S 1994, Qureshi MS 2005, El-Zibdeh MY 2005

7- Diyet ve Vitaminler Vitamin, süt ve proteinden fakir, yağdan zengin beslenme TGK’nı arttırır. Bunun nedeni antioksidanların azalması ve oksidatif stresin artmasıdır. Ancak 35.353 kişiyi içeren bir çalışmada vitamin eksikliğinin etkisi gösterilememiştir. Di Cintio E 2001 Rumbold A 2005, Cochrane review

Hekimlerin %96 sı istirahat öneriyor 8- Yatak istirahati Hekimlerin %96 sı istirahat öneriyor Ancak ---> tromboemboli riski  ---> kas atrofisi  ---> kilo kaybı ve maternal stres ---> çalışan kadın için işgücü ve para kaybı Çalışmalarda etkinliği kanıtlanamamıştır. Harrison RR 1993, Giobbe M 2001 Ben-Haroush A 2003, Aleman A 2005 (Cochrane review),

9- Koitus yasağı Uterin stimülasyon ---> uterus kontraksiyonu Spermdeki PG etkisi Meme stimülasyonu – orgazm ---> oksitosin artar Sonuçta abortus olabilir. Ancak etkisi kanıtlanamamıştır.

Sonuç – Kanıt Düzeyi A

Sonuç – Kanıt Düzeyi B TGK öyküsü durumlarında seçilmiş hastalardan, 1- Serum progesteron, LFY için P/C 2- Düzensiz mens varsa ---> androjenler, LH 3- Trombofili taraması 4- PCR önerilebilir

Tedavi – Sonuç (kanıt düzeyi A) TGK hastalarında anatomik nedenler ve APS için kanıta dayalı tedavi ---> VAR Diğer durumlar için kanıta dayalı tedavi yoktur.

TEŞEKKÜR EDERİM