Egzersiz, Soğuk Hava, Hipertonik Salin Provokasyon Testleri Doç DrDane EDİGER Uludağ Üni. Tıp Fak. Allerjik Göğüs Hastalıkları Bilim Dalı

İndirekt Provokasyon Testleri İndirekt testler, metakolin ve histamin gibi direkt olarak düz kasın kasılmasına yol açan direkt karşılaşma testlerinin tersine havayolu düz kasını kasmaya yönelik endojen bazı mediyatörlerin salınmasına neden olarak etki ederler

Bronş provokasyon testlerinde kullanılan direkt ve indirekt uyaranlar İndirekt Uyarılar Direkt Uyarılar Fiziksel Uyarılar -Egzersiz -Nonizotonik aerosoller Hiper-, Hipotonik, Distile su aerosol, Mannitol -Kuru havanın ökapnik volonter hiperpnesi Kolinerjik Agonistler -Asetilkolin,metakolin, karbakol Farmakolojik Uyarılar -Adenozin -Taşikinin -Bradikinin -Metabisülfid/SO2 -Propranolol Histamin Endotoksin Prostaglandin D2 Platelet Aktive Edici Faktör Ozon Spesifik Ajanlar -Aspirin ve NSAİ -Allerjen Lökotrien C4/D4/E4

İndirekt Provokasyon Testleri Metakolin ve histamin provokasyon testleri iyi standardize edilmiş olup duyarlı olmakla birlikte astıma spesifik (özgül) değildir Astımı dışlamak amacıyla kullanılırlar Egzersiz, hiperventilasyon, hipertonik aerosoller, adenozin gibi indirekt testler ise altta yatan havayolu inflamasyonunu daha doğrudan yansıtabilmektedir ve astıma daha özgüldür

Joos GF, O’Connor B, on behalf of the Task Force Joos GF, O’Connor B, on behalf of the Task Force. Indirect airway challenges Eur Respir J 2003

İndirekt bronkokonstriksiyon mekanizması İnsan akciğer mast hücreleri İn vitro olarak osmolaritesi artırılınca histamin salınımı yapmaktadırlar Bazı H1 reseptör antagonistlerinin egzersize bağlı bronkospazmı (EIB) kısmen azaltabilmeleri EIB’dan histaminin tek başına değilse de rolü olduğunu göstermektedir PGD2, cysLT’ler de egzersiz sonrası artış gösterir. LT’ler bronkospazmın hem oluşmasını hem de devamını sağlar Egzersiz sonrası idrar LTE4 düzeyi artar, LO inh ve LTRA ilaçlar EIB ı kısmen inhibe eder Havayolu duysal sinirleri ozmolarite ve hücre hacim değişikliklerinden etkilenirler EIB da taşikininlerin rolü de gösterilmiştir ‘Nörokinin reseptör antagonisti’ egzersiz sonrası solunum fonksiyonlarının normale dönüşünü hızlandırır

İndirekt bronkokonstriksiyon mekanizması Epitel hücreleri PGE2 gibi havayolunu açık tutan mediyatörlerden zengindir PGE2 egzersiz sonrası üretilen LT lerin ardından salınıp, takibeden egzersize karşı refrakter dönem yaratarak EIB’ı önler Hipertonik solüsyonlar IL-8 üretimine ve nötrofil toplanmasına neden olurlar Nedokromil sodyum, sodyum kromoglikat, furosemid ve tekrarlayan doz inhale steroid uygulanması EIB’ı tamamen veya önemli ölçüde bloke edebilir Bu ilaçların etkisi direkt olarak düz kas değildir mast hücresi, epitel hücresi ve sensor sinir liflerinin fonksiyonlarını baskılayarak EIB üzerinde etkili olurlar

Egzersiz Provokasyon Testi

Egzersiz Provokasyon Testi ERS ve ATS önerilerine göre egzersiz testinin endikasyonları 1) Egzersizle nefes darlığı tanımlayanlarda egzersize bağlı astımı göstermek 2) Bazı mesleklerde yeterliliği belirlemek (asker, polis, itfaiyeci) 3) EIB’yi önleyecek ilaçların etkileri ve dozlarını belirlemek 4)Antiinflamatuvar ilaçların akut (kromonlar) veya kronik (inh. steroid, LTRA) etkilerini değerlendirmek  

Egzersiz Testi Teste hazırlama Test öncesi 24 saat öncesinde kullandığı ilaçlar kesilir. Test günü çay, kahve, çikolata yenilip içilmemelidir. Test yapılan odanın ısısı 20-24 C arasında, nemi de %40 olmalıdır. ATS Guidelines for methacholine and exercise challenge testing. Am J Respir Crit Care Med 2000

Egzersiz testi yapılışı 1-Hastanın bazal FEV1 değeri ölçülür 2-Isınma egzersizleri yapılmamalıdır 3-Çocukta 6, erişkinde 8 dakika oda havasnda egzersiz yaptırılmalıdır Egzersiz: Koşu bandında koşu/ bisiklet ergometrisi/ basamak çıkma/serbest koşu (çocuklarda)

Egzersiz testi yapılışı 4- Test sırasında yapılması gereken efor düzeyini belirleyen ölçütler: a-Ulaşılması gereken kalp hızı = (220- Yaş) x %75 b- Oksijen tüketiminin 30-35 ml/kg/dak’ya ulaşması c-Ventilasyonun en az FEV1’in 14 katı, ideal olarak FEV1‘in 21 katı (60% MVV) yoğunlukta Testin ilk 3 dakikasında kritere ulaşmalı ve en az 4 dakika bu şekilde egzersize devam etmelidir

Egzersiz Testi 5-Egzersiz sonrası 1, 3, 5, 20, 15, 20. dakikalarda spirometri ile FEV1 ölçülür. Aşağıdaki formüle göre bazale göre oluşan düşüş oranı hesaplanır:  Değişim%=[(Egzersiz öncesi FEV1-Egzersiz sonrası FEV1)/Egzersiz öncesi FEV1]x100  Bazale göre %10 (bazı kaynaklara göre %20) oranında düşüş saptanırsa test pozitif olarak değerlendirilir Hastaya salbutamol inhalasyonu verilir ve 10 dakika sonra kontrol spirometri yapılır. 6- Test tekrarı gerekirse iki test arasında en az 4 saat süre olmalıdır

Karmaşık biyokimyasal cevaplar Restoratif hücre volüm artışı Egzerse Bağlı Bronkospazmın Mekanizması Egzersiz Havayolu yüzeyinde buharlaşma Isı- Soğuma ve tekrar ısınma Ozmotik- Havayolu ozmolaritesi Havayolunda dehidratasyon Hücre büzülmesi Karmaşık biyokimyasal cevaplar Restoratif hücre volüm artışı Egzersiz sırasında havayolu yüzeyinden buharlaşma yoluyla su kaybına bağlı olarak hava yolu daralması oluşmaktadır. Burada dehidratasyonun ısı (soğuma ve tekrar ısınma ) ve ozmotik (havayolu ozmolaritesinin artışı) etkilerine bağlı havayolu daralması oluşmaktadır Dehidratasyon hücre büzülmesine ve ardından karmaşık biyokimyasal cevaplara yol açar, restoratif hücre volüm artışı epitel hücreleri, mast hücreleri ve sensor duyu sinirlerinden uyarı ile mediyatör salınmasına yol açmaktadır Mast hücresi Epitel hücresi Sensor sinir hücresi Histamin, PGD2, cysLT Asetilkolin, Taşikininler Bronkospazm

Egzersizle İndirekt Provokasyonun Tanısal Değeri Egzersiz ile metakolin ve histamin provokastonu karşılaştırıldığında; EIB ile histamin veya metakolin PC20 log arasındaki ilişki anlamlı olmakla birlikte oldukça zayıftır Egzersiz direkt provokasyona göre eşiği saptamada daha az duyarlı ama daha özgüldür Direkt uyarılara hafif duyarlılık gösteren bir çok astımlı egzersiz testine negatif yanıt verir ancak metakoline yanıt vermeyip egzersiz testi pozitif olan hastalar da mevcuttur

Egzersizle İndirekt Provokasyonun Tanısal Değeri EIB ve PC20 arasındaki zayıf ilişki ve EIB pozitif, metakolin negatif hastaların varlığı farklı mekanizmaların rol oynadığını göstermektedir Çocuklarda egzersiz testi astımı diğer kronik havayolu hast’dan ayırt etmede metakolin testine göre daha üstündür Egzersiz gibi fiziksel uyarılar diğer inflamatuvar hastalıklardakini değil, astımdaki anormal bulunan bir çok hücreyi etkilemektedir

Egzersizle İndirekt Provokasyonun Tanısal Değeri EIB inflamasyon markerleriyle direkt testlere göre daha güçlü ilişki gösterir Alerjenden korunma EIB’yi metakolinle olana göre daha fazla iyileştirmektedir Bu bulgular egzersizin metakolin PC20 değerinden klinik olarak daha kullanışlı olduğunu düşündürmektedir Egzersiz testi pozitifse kesin astımı destekler ancak hafif BHR olanlarda bu test duyarsız kalmaktadır

Dezavantajı Egzersizde teknik ve güvenlik nedeniyle ulaşılabilir uyarı limiti bellidir, ve bu da maksimum havayolu provokasyonuna ulaşmayı önler

Ökapnik Volonter Hiperventilasyon

Soğuk Kuru Hava ile Ökapnik Volonter Hiperventilasyon Astım hastalarında soğuk, kuru havanın hiperventile edilmesi genellikle bronkospazmı tetiklemektedir Olası mekanizma: Havayolunda ısı ve su kaybı Solunum mukozasında geçici hiperozmolarite oluşması Havayolu obstrüksiyonu (Nedeninin havayolu soğumasına mı yoksa solunum mukozasından buharlaşmaya mı bağlı olduğu tartışma konusudur) Soğuk Kuru Hava Provokasyonu (SKHP) her yaş grubunda kolay uygulanan ve standardize edilmiş olan bir test olup, histamin ve metakolin gibi farmakolojik ajanlara göre astımın patofizyolojisini daha iyi yansıtmaktadır İki esas endikasyonla yapılır: 1-Egzersiz astımı tanısı koymak 2-Astım ilacının egzersize bağlı bronkospazmı ne derecede düzelttiğini saptamak

Kuru hava hiperventilasyon testi Bazal spirometri yapılır %5 CO2 içeren kuru oda ısısındaki hava Balon içerisine doldurulur Düşük dirençli tek–yönlü valv ile oturur pozisyonda hiperventile ettirilir Hedef ventilasyon: 30x FEV1 veya 6 dakika MVV’nin %85’i Hastanın hedef dakika ventilasyonu, vücut ısısı, basıncı ve satürasyonu kaydedilir

Balonun içerisindeki tüm havayı soluyup bitirmesi istenir Tekrarlayan SFT’ler 1., 3., 10., 15. ve 20. dakikalarda yapılır Bazal FEV1 e göre yeni ölçülen FEV1 lerdeki maksimum düşüş test sonucu olarak verilir

Soğuk kuru hava ile ökapnik volonter hiperventilasyon Kuru hava ile ÖVH, egzersiz testinin sonuçlarıyla uyumludur Bu yöntem metakolin ve histamin provokasyonuna göre daha özgül ama daha az duyarlıdır Astımlıları kronik havayolu daralması olan hastalardan ayırmada histamin provokasyonuna kıyasla daha başarılıdır Altı dakika boyunca %5 CO2 içeren kuru havanın ökapnik volonter hiperventilasyonu ile egzersizin FEV1’in üzerindeki etkisinin taklit edilebilir olduğu klinik olarak da gösterilmiştir Egzersiz testinde olduğu gibi bu testte de astımı olmayan sağlıklı kişilerde %10 düşüş bulunabilir Egzersiz testine göre ökapnik volonter hiperventilasyon testi daha yüksek ventilasyon değerlerine daha kolay ulaşılabilen bir testtir ÖVH ile egzersiz (ventilasyon, süresi, solunan hava ısısı) yönünden taklit edilebilir Bu avantajları nedeniyle kış olimpiyatlarına atlet elemelerinde kullanılmıştır Yapılış: Sistem -15 oC soğuk kuru hava ve %5 CO2 karışımı üretir. Isı ağızdan 10 cm uzakta ölçülür Bazal spirometri sonrası teste başlanır 6 dakikalık tek basamak izokapnik hipoventilasyon yaptırılır. Hiperventilasyon düzeyinin vücut ağırlığı başına 1 L/dakika /kg olması hedeflenir

Hipertonik aerosoller

Hipertonik aerosoller Hipertonik salinle karşılaşma, metakolin provokasyonuna kıyasla serumdaki inflamasyon markerleriyle daha yakın ilişkili bulunmuştur Ayrıca inhale steroid tedavisi histamine olan aşırı yanıta kıyasla hipertonik saline olan yanıtı daha fazla baskılamaktadır Nonizotonik aerosoller ve kuru havanın ökapnik volonter hiperpnesi benzer mekanizma ile etki eder

Uygulaması kolay olup doz yanıt eğrisi daha doğrudur Mannitol kapsüllerinin kuru toz inhalerleriyle uygulanmasının da diğer indirekt yöntemlerle korelasyon gösterdiği saptanmıştır Kanıtlara dayanarak hipertonik solusyonlar bronş cevaplılığı astım tanısında kullanılabilir

Hipertonik salin testi yapılışı %4.5 salin sabit outputla dozimetreli nebulizatörle verilir Her aşamada süre iki kat arttırılarak: 0.5, 1, 2, 4 ve 8 dakika süreyle tidal volümle solutulur Bazalde ve her iki kat doz verildikten 60 sn sonra FEV1 ölçülür FEV1 %15 düşünce veya toplam inhalasyon süresi 15.5 dakika olunca test sonlandırılır PD15 hesaplanır PD15< 2 mL Ağır, 2-6 Orta, >6 mL hafif BHR

Hipertonik aerosoller Hipertonik salinle BPT: inflamasyonun serum belirteçleriyle metakoline göre daha ilişkili İnhale steroid tedavisi sonrası histaminle BHR’ye göre hipertonik salin provokasyonu daha fazla düzelir Uygulaması kolay ve doz yanıt eğrisi kontruksiyona uygun

Mannitol Kuru toz kapsülleri formu pratiktir Egzersiz, hipertonik salin ve hiperventilasyon gibi indirekt provokasyon testleriyle uyumludur Mannitol PD15 ile metakolin PD20 arasında ilişki bildirilmiş Duyarlılık ve özgüllük çalışması yok Mannitol testi pozitif hastaların bazılarında hafif metakolin duyarlılığı mevcut, yani diğer indirekt testlere göre hafif BHR yi göstermede daha duyarlı Egzersiz astımını da yüksek oranda ortaya koyabildiği bildirilmiş Hafif egzersiz astımını saptamada yetersiz: bu olgularda egzersiz testi pozitif iken hipertonik solusyonlarla negatif kalmış

Mannitol Provokasyonu Özel hazırlanmış kuru toz inhaleri şeklindeki 5, 10, 20, and 40 mg’lık mannitol kapsüllerden her defasında iki kat daha fazla mannitol inale etirilir: 0, 5, 10, 20, 40, 80, 3 kez 160 mg Bazalde ve her doz sonrası FEV1 ölçülür ve öksürük sayısı elle kaydedilir Anderson SD, A new method for bronchial-provocation testing in asthmatic subjects using a dry powder of mannitol. Am J Respir Crit Care Med 1997

Mannitol Provokasyonu FEV1 %15 düşene kadar devam edilir Maksimum doz 635 mg’dır Yanıt doz oranı hesaplanır: Son dozdan sonraki FEV1 düşüş yüzdesi /mannitolün kümülatif dozu Öksürük doz oranı: toplam öksürük sayısı/ mannitolün kümülatif dozu (mg) Değer 100’le çarpılarak 100 mg mannitolün FEV1’i ne kadar düşürdüğü ve kaç öksürük yaptığı daha kolay anlaşılır

Hipertonik aerosollerle provokasyon için endikasyonlar Aktif astımda BHR yi saptamak Egzersiz astımında BHR’yi saptamak ve antiinflamatuvar ilaçların bronş cevaplılığına etkisini değerlendirmek EIB tanımlayan hastada egzersiz ya da hiperventilasyon testine alternatif olabilir Geçmişte astım tanısı olup dalış yapmak iseyenlerde hipertonik solusyon (%4.5 salin) provokasyonu yapıldığında %17’sinde anormal yanıt bulunmuş Diğer havayolu hastalıkları olan hastalardan ayırım yapmada yararlıdır

Distile Su Provokasyonu Astımlı hastalarda ultrasonik nebulizerle distile su (UNDS) standardize edilmiş bir yöntemdir Normal kişilerde yalnızca öksürük uyarırken astımlılarda öksürük ve bronkospazm oluşturmaktadır Çoğu astım hastasında 2 ml’nin altında distile su inhalasyonuyla bronkospazm oluşur Distile suya pozitif yanıt çoğu kez 2 mmol’den düşük metakoline duyarlı astımlılarda görülür Distile suya bronş yanıtı metakolinle iyi korelasyon göstermezken egzersiz ve ökapnik hiperventilasyonla ilişkisi daha güçlüdür

TEŞEKKÜR EDERİM