Erken İntrauterin Büyüme Kısıtlılığı Öngörülmesi ve Yönetimi Doç. Dr. Talat Umut Kutlu DİLEK 11. Ulusal Jinekoloji ve Obstetrik Kongresi 17 Mayıs 2013

İntrauterin Büyüme Kısıtlılığı Fetusun genetik olarak belirlenen büyüme potansiyeli veya hedefini yakalayamamasıdır. Tanı USG temel alınarak konur. Hesaplanan fetal ağırlık 10 persentilin altında. Ancak farklı tanımlar da var. Prevalans % 5-10 Fetal ağırlık< 10 persentil, mortalite % 1,5; <% 5 persentil mortalite % 2,5

İntrauterin Büyüme Kısıtlılığı Maternal Nedenler Fetal Nedenler Anöploidiler Sendromlar Fetal Enfeksiyonlar Çoğul Gebelikler Teratojen Maruziyeti Sigara DM Hipertansiyon Malnütrisyon Madde Bağımlılığı Böbrek Tetmezliği Otoimmün Hastalıklar APAS Düşük Maternal Kilo Alımı İntrauterin Büyüme Kısıtlılığı Plasenta Dekolmanı Plasenta Previa V. Kord İnsersiyonu Confined mozaisizm Plasental Nedenler

İntrauterin Büyüme Kısıtlılığı Erken Başlangıçlı <34. GH Geç Başlangıçlı >34. GH Anöploidiler Fetal Enfeksiyonlar Sendromlar Maternal Nedenler

Erken Başlangıçlı IUBK Değişken Kontrol Preeklampsi IUBK IUBK+ Preeklampsi Doğum ağırlığı (g) 2070 1177 1349 1090 Plasenta ağırlığı(g) 386 253 261 224 Terminal villus yüzey alanı 4 2 Terminal villus volümü 152 81 88 69 Egbor ve arkadaşları erken ve geç başlangıçlı PE, IUBK, PE+IUBK olgularını karşılaştırdığı çalışmada; plasental ağırlığın PE’ nin eşlik ettiği IUBK olgularında daha düşük plasenta ağırlığının olduğu, anormal plasental vasküler morfogenezin eşlik ettiğini özellikle termienal villüslerin bundan etkilendiğini bildirmişler. Geç başlangıçlı PE olguların plasentalarının normotensif gebelerin plasentalarına benzer olması nedeniyle LO PE vakalarında sorunun maternal kaynaklı olduğu bildirilmiş. Egbor M, Br J Obstet Gynaecol, 2006

Erken Başlangıçlı IUBK IUBK’ lı fetuslar içinde 34. gebelik haftası altında tanı alan ve doğumla sonuçlanan vakalar erken başlangıçlı IUBK olarak adlandırılır

Erken Başlangıçlı IUBK Fetal büyüme longitidünal bir süreçtir. SGA ve IUBK kimi zaman eş anlamlı olarak kullanılıyor. Seri ölçümler (14 gün ve üzeri) ideal. Doğru tanı için missdating ve konstitüsyonel büyüme geriliklerine dikkat. Missdating’ de 14 hafta altı CRL temelli günleme ±2-4 gün

Yüksek prenatal mortalite ve morbidite nedeniyle önemli bir klinik problem.

Tarama ve Öngörü Maternal öykü Maternal serum biyokimya Uterin arter doppler değerlendirmeleri Maternal özellikler+doppler+biyokimya

Erken Başlangıçlı IUBK Öngörüde Biyokimyasal Markerlar PAPP-A İnhibin PlGF AFP Adiponektin ADAM-12 Plasental Protein-13 VEGF S-Flt-1 P-Selectin Endoglin Anöploidi taramasında kullanılan serum markerları içinde IUBK öngörmede en iyi performans 2 MoM’ un üzerindeki AFP olup (+) LR 28; (-) LR 0,8’ dir (Morris RK, BMC Pregnancy and Childbirth 2008). İnhibin ise PE eşlik ettiği EO IUBK’ da kontrollered göre daha yüksek (Itoh Y JOGR, 2006). Düşük PAPP-A ve 15-18. GH’ da yüksek AFP MoM değerleri IUBK, preeklampsi, IU ölüm gibi sorunlarla daha fazla beraber. Ancak genel popülasyonda tarama yapmak için uygun değil.

İlk Trimester Muayenesi ve IUBK PAPP-A+B-hCG+Adam-12: % 28 DR ve % 5 FP (Pihl K, Prenat Diagn 2008) Öykü+PAPP-A+PlGF:%26,7 DR ve % 5 FP (Poon LC, Prenat Diagn, 2008) Plasental Growth Hormon için IUBK olan fetuslar ve normal kontroller arası fark yok (Sifakis S, J Matern Fetal Neonat Med, 2012). Adiponektin tek başına hem preeklampsi hem de IUBK öngörmede etkin değil (Valdes ER, Gynecol Obstet Invest, 2011) Her 2 çalışmada da % 5 persentil değeri sınır alınmış. Pihl ve arkadaşlarının çalışmasında PAPP-A 0,64 MoM, B-hCG 0,74 MoM ve ADAM-12 0,74 MoM (36 hasta ve 108 kontrol). Poon ve arkadaşlarının çalışmasında ise PlGF için 0,9 MoM, PAPP-A için 0,778 MoM, uterin arter PI için ise 1,087 MoM hasta grubunda alınmış. Sifakis’ in çalışmasında 0,95 MoM vs 1 MoM. Spencer’ ın 46262 gebelik çalışmasında PAPP-A ile SGA arası ters ilişki var. Burada alınan median PAPP-A MoM değeri 0,415. OR ağırlık persentili azaldıkça artıyor. DR ise tekbaşına % 12’ den sırasıyla 14 ve 16’ ya çıkıyor.

Erken Başlangıçlı IUBK Öngörü ve Tarama In this study serum PlGF has proven to be an acceptable marker for early-onset PE in first trimester screening, as early as 9 weeks of gestation. Early prediction would enable the early start of possible preventive agents (such as low dose aspirin), potentially in a research context initially to prove their effectiveness. Serum PlGF performed poorly in screening for IUGR, and serum PAPP-A was a poor screening marker for both early-onset PE and IUGR. Fox ve arkadaşlarının çalışmasında da PAPP-A’ nın % 5 persentilin altında olduğu fetusların % 40’ ında 10 persentilin altında olduğu olguların ise % 29’ unda fetal veya neonatal ölüm, NICU başvurusu ve endike preterm doğum sıklığında artma izlenmektedir.(Nathan Fox, Prenat Diagn, 2009) PlGF ve PAPP-A IUBK için yeterli tarama performansına sahip değil. Vanderberghe G, Prenat Diagn, 2011

Crispi F, Am J Obstet Gynecol, 2006

Erken Başlangıçlı IUBK Hiçbir biyokimyasal marker tek başına 34 hafta altında doğumla sonuçlanan IUBK vakalarını öngörmede yeterli değil. Çalışmaların teknik kısıtlılıkları var.

Erken Başlangıçlı IUBK Uterin Arter Doppler 1. Trimester 2. Trimester Maternal spiral arterioların trofoblastlarca invazyonu 2 basamakta gerçekleşir. 8-16. Gebelik Haftaları 20-24. Gebelik haftaları

İlk Trimester Uterin Arter Doppleri ve IUBK Öngörüsü Düşük riskli grupta şiddetli erken başlangıçlı IUBK öngörüsünde erken diastolik notch ve PI Yüksek riskli grupta ise artmış RI Cnossen JS, CMAJ, 2008

İlk Trimester Uterin Arter Doppleri ve IUBK Öngörüsü Çalışma IUGR Prevalansı Doppler Kriteri Sensivite Spesifite PPV NPV Gomez 37/999 (%3,7) Ort PI>95 persentil 24,3 95,4 16,9 97 Dugoff 12/1008 (%1,2) 16,7 95,1 15,7 99 Martin 290/3045 (%9,5) Ort Pı>2,35 11,7 95,6 21,9 91,1 Melchiorre 377/3010 (%12,5) OrtRI>90 persentil 24,5 91,3 4,4 98,7

Erken Başlangıçlı IUBK 19’ u erken başlangıçlı 38 olgu (PE ve IUBK) ve 76 kontrol Uterin arter ortalama PI: % 47,4 PlGF: % 84,4 sFlt-1: % 36,7 Kombine: % 89,5 sensivite Crispi F, Ultrasound Obstet Gynecol, 2008

Erken Başlangıçlı IUBK Crispi F, Ultrasound Obstet Gynecol, 2008

Erken Başlangıçlı IUBK Tek başına maternal serum biyokimya parametreleri ve uterin arter doppler değerlendirmeleri etkin olmadığından kombine yaklaşım. Poon LC, Hypertension, 2009 Plasencia W, Ultrasound Obstet Gynecol, 2006 Nicolaides KH, Ultrasound Obstet Gynecol, 2006 Spencer K, Prenat Diagn, 2008

Erken Başlangıçlı IUBK Tanısal Yaklaşım USG (Tanı ve izlem) Fetal anatomi Fetal büyümenin değerlendirilmesi. Fetal iyilik halinin belirlenmesi (AFI, kan akım çalışmaları) Yüksek riskli vakalarda öngörü Fetal karyotipleme Maternal ko-morbid problemlerin ekarte edilmesi Fetal enfeksiyonun dışlanması Malforme infantların % 20-60‘ında IUBK izlenir. IUBK vakalarının % 10‘unda eş zamanlı yapısal anomali izlenir. IUBK ve polihidramniyos varlığında T18’ e dikkat. Erken başlangıçlı, simetrik veya ağır IUBK vakalarında karyotipleme yapılmalıdır. IUBK ve fetal anomalinin olduğu fetusların % 10-40‘ında karyotip anomalisi izlenirken, fetal anomalinin olmadığı IUBK vakalarının % 2‘sinde anöploidi saptanır. Ekojenik barsak, polihidramniyoz, polidaktili anormal el pozisyonu varlığında karyotip anomalisine dikkat. Fetal enfeksiyonların tanısında, birliktelik gösteren USG bulgularının en iyimser tahminlerle % 30 oranında probleme eşlik etmesi nedeniyle serolojik testler ve direkt etken araştırılması yoluna gidilmelidir.

Artmış diastolik bileşen AC veya TFA<10 persentil Anöploidi Sendromlar Viral enfeksiyonlar Anatomik Değerlendirme Anormal Amniyotik Sıvı Artmış Normal anatomi-normal veya azalmış amniyon sıvısı Plasental yetersizlik Umbilikal arter /MCA Doppler Artmış indeks/AERDF Artmış diastolik bileşen 14 gün sonra tekrar değerlendir. Konstitüsyonel Normal

Erken Başlangıçlı IUBK Doğru tanı Etyopatogenezin belirlenmesi Konstitüsyonel vakalar ile patolojik grubun birbirinden ayrılması Müdahaleden fayda görmeyecek fetusların belirlenmesi Fetal gözlem yönteminin belirlenmesi Doğru müdahale zamanının belirlenmesi

Erken Başlangıçlı IUBK Fetal multiple anomali, anöploidi ve fetal enfeksiyona ikincil ortaya çıkan simetrik tiplerde prognoz kötü. Fetoplasental yetersizliğin eşlik ettiği vakalarda prognoz değişken.

Erken Başlangıçlı IUBK Seri ultrasonografilerle fetal büyümenin tespiti. Fetoplasental ve fetal dolaşımın değerlendirilmesi. Konvansiyonel fetal iyilik hali testleri ile iyilik halinin saptanması ? İki haftadan daha erken yapılan USG’ nin fetal büyümedeki değişikliği saptamada faydası yok. AC’ de 2 hafta ara ile en az 10 mm artış olmalı. Umbilikal arter doppler plasental perfüzyon bozukluğunun eşlik ettiği vakalarda primer gözlem yöntemi. Yüksek riskli vakalarda umbilikal arter doppleri perinatal mortaliteyi % 29 azaltır (Alfirevic Z, Cochrane Database and Systematic Review, 2010; 18 çalışma; 10000 yüksek riskli gebe). Villöz vasküler ağın % 30 azalması umbilikal arterde direncin artmasına yol açarken % 60-70 azalması diastol akım kaybı veya revers akım ile sonuçlanır.

Erken Başlangıçlı IUBK Fetal İzlem Markerları Akut Markerları Ductus venosus Elektronik fetal monitörizasyon Biyofizik profil Kronik Markerlar Umbilikal arter doppler Orta serebral doppler Amniyotik sıvı indeksi

IUBK ve Doppler Gebelik Haftası Umbilikal Arter >23 hafta Abdominal insersiyon Fetal solunum AEDF/REDF Ölü doğum Nörolojik morbidite Orta Serebral Arter Proksimal parça 0° insonasyon >30° insonasyon Artmış diastolik akım Neonatal asidoz Ductus Venosus Umbilikal venden ayrıldığı nokta V. Cava’ya dikkat A dalga kaybı Neonatal asidemi Perinatal mortalite Uterin Arter 1. ve 2. trimester Hipogastrik arteri çaprazladığı Distal ölçüm Notch veya artmış PI Özellikle PE ile beraber olan IUBK

Fetal iyilik halinin kötüleşmesi 3 hafta-?

Kronik Testler Asidozu olan fetusları % 40‘ında AEDF veya REDF saptanır. Fetal durumun kötüleşmesinden yaklaşık 1 hafta önce ortaya çıkar (Ferrazi E, Ultrasound Obstet Gynecol, 2002). Akut fetal iyilik halinin kötüleşmesinden 2 hafta önce fetusların % 80‘inde MCA’ da diastolik akım hızı artar (Cosmi E, Obstet Gynecol, 2005). Akut fetal iyilik halinin kötüleşmesinden 1hafta önce fetusların % 30‘unda oligohidramniyoz ortaya çıkar.

Akut Testler Ductus venosusda a dalgasının kaybı veya revers’ ü gestasyonel yaştan bağımsız perinatal mortaliteyi % 60-100 arttırır. Vakaların % 50’ sinde fetal monitörde kısa dönem variabilite kaybolmasından önce ortaya çıkar. BPP’ in bozulmasında 48-72 saat önce vakaların % 90‘ında akım parametreleri bozulur.

Yönetim Etkin bir tedavi yöntemi yok. Doğum için uygun zamanın beklenmesi. Antenatal steroid sonrası tersiyer merkezde doğum.

Preterm Doğumun Sonuçları Neonatal ölüm Bronkopulmoner displazi RDS Nekrotizan enterokolit Hipotermi İntraventriküler kanama Serebral palsi Hiperbilirubinemi Prematür retinopatisi Metabolik problemler

Erken Başlangıçlı IUBK AERDF varlığında gerçekleştirilen doğumda perinatal morbidite ve mortalite doğum ağırlığı ile ilişkili. Umbilikal arterde AERDF saptandığında erken başlangıçlı IUBK olgularında fetal ölüme kadar geçen süre 13 gündür. Bu olgularda klasik sezaryen oranı daha yüksek (Petersen SG, Aust N Z J Obstet Gynecol, 2009)

GRIT Çalışması 547 gebe ve 587 fetus, Hemen müdahele: Tanıdan 0,9 gün sonra (Steroid tedavisi sonrası hemen doğum.) İzlem: Tanıdan sonra ortalama 4,9 gün sonra doğum GRIT çalışması, Br J Obstet Gynaecol, 2003

GRIT Çalışması Sezaryen Oranı: Hemen doğum grubunda 249 (%91), Bekleme grubunda 217 (%79) GRIT çalışması, Br J Obstet Gynaecol, 2003

Erken Başlangıçlı IUBK Yönetim Hemen doğum taburculuk öncesi infant ölümünü azaltmıyor. (GRIT çalışması, Br J Obstet Gynaecol, 2003) Fetal iyilik halinin bozulmaya başladığı fetusların hemen doğurtulması, hayatın 2. yılındaki kötü nörolojik sonuçları azaltmıyor. 31. GH altında bu etki daha belirgin (Thornton JG, Lancet, 2004). Aynı vakaların 5-13. yaş arası sonuçları benzer. GRIT (Growth retardation intervention trial) çalışmasında 13 Avrupa ülkesinden toplam 548 gebelik haftası 24-36. Haftalar arasında değişen IUBK tanısı olgu dahil edilmiş, randomizasyon sonrası tanıyı takiben bir grup antenatal steroid uygulaması sonrası hemen doğurtulmuş, diğer grupta ise beklenmiş. Doğuma kadar geçen süre ilk grupta 0,9 gün iken ikinci grupta 4,9 günmüş.C/S oranı ilk grupta % 91 iken ikinci grupta % 79. Taburculuk öncesi infant ölümü benzer (% 9,8 vs 9,3), in-utero exitus ilk grupta daha düşük (% 0,7 vs 3,1), neonatal ölüm ilk grupta daha yüksek ( % 7,8 vs 4,1) ve 28. Gün sonrası ölüm benzer % 1,4 vs 2,1) İkinci çalışma GRIT çalışmasının subgrup analizi sonucunda ortaya çıkmış. 573 infant hayatlarının 2. Yılında Griffith’ in gelişimsel katsayısı ile değerlendirilmişler. Griffith’ in gelişimsel katsayısının 70’ in altında olduğu veya cidi duyusal veya motor morbiditenin olması kötü nörolojik sonuçlar olarak adlandırılmış.Tüm gruplarda (İlk rakam hemen doğum, ikinci rakam ise beklenen vakalar) ölüm veya ciddi sakatlık % 19 vs 16 (OR 1,1); ölüm % 12 vs % 11i sakatlık ise % 7 vs % 4 olup olgular 2 gruba ayrılmışlar. 24-30. GH arasında doğanlarda ölüm veya sakatlık % 36 vs 30; neonatal ölüm % 12 vs % 11; sakatlık ise % 13 vs 5 olarak saptanmış. 31. GH ve üzerinde doğan 373 infatta ise ölüm ilk grupta % 5 ikinci grupta % 5; sakatlık ise ilk grupta % 4 ikinci grupta % 4 olup arada fark saptanmamış.

Erken Başlangıçlı IUBK 33. Hafta altında doğan 604 yenidoğan % 35,9’ da majör morbidite izlendi. % 23, 2 bronkopulmoner displazi % 15,2 intraventriküler kanama % 12,4 nekrotizan enterokolit % 21,5 total mortalite Baschat A, Obstet Gynecol, 2007

Erken Başlangıçlı IUBK Baschat A, Obstet Gynecol, 2007

İntakt Sağkalım Neonatal Mortalite Normal Ductus Venosus Ductus Venosus Revers Akım Neonatal Mortalite Ductus Venosus Revers Akım Normal Ductus Venosus Baschat A, Obstet Gynecol, 2007

Baschat A, Obstet Gynecol, 2007

Erken Başlangıçlı IUBK Umbilikal arter dopplerinde ARED (+) 26-30 hafta arası doğum. Diğer nedenlerle gerçekleşen preterm doğumlar kontrol. Çalışmada 30 hafta altında umb. art. Dopplerinde ARED saptanan vakalar alınmış, 2 farklı kontrol grubu ile karşılaştırılmış. ARED grubu heterojen olup içinde 10 adet ikiz gebelik var. Çalışma grubunda doğum kararı verilmede kriterler dopplerde ARED ve/veya anormal FHR trasesi. 3 olguda buna ek olarak maternal endikasyonlar. Doğumlar IUGR grubunda C/S ile ve tüm olgularda antenatal steroid uygulaması var. Brodszki J, Ultrasound Obstet Gynecol, 2009

Erken Başlangıçlı IUBK ARED grubunda daha fazla kronik akciğer problemleri izlenmiş. Brodszki J, Ultrasound Obstet Gynecol, 2009

Erken Başlangıçlı IUBK Mortalite gebelik haftası arttıkça azalıyor. Kötü nörolojik sonuçlar % 2,3 persentilin altında doğum ağırlığı, Umbilikal arter pH<7 Plasental villitis Toplam 180 olgu, 2 yıl takip, 34. GH altı ve 10 persentilden küçük olan fetuslar alınmış. Tüm olgular C/S ile doğurtulmuş. Mortalite doğum haftası ile azalıyor. 26. Gebelik haftasında % 67 iken 32. Gebelik haftasında 0. Neonatal komplikasyonlar içinde NEC için plasental villitis prediktif. Torrance HL, Ultrasound Obstet Gynecol, 2010

Erken Başlangıçlı IUBK Sonuçlar Doğumda Ortalama Gebelik Haftası Olgu Tanıda Gebelik Haftası Tanıdan Doğuma Geçen kadar Süre (hafta) Doğum Ağırlığı 25-28 Hafta 16 23(18,0-28,2) 3,3(0,1-7,0) 639 5 NNÖ 29-32 Hafta 22 26,7(21,4-31) 4,5(0,6-10,0) 915 1 NNÖ 33-35 Hafta 6 30,3(27,4-34,3) 2,7(0,1-6,0) 1399 Engineer N, Acta Obstet Gynecol, 2010

Erken Başlangıçlı IUBK Sonuçlar Neonatal Morbidite Neonatal Morbidite (OR) Enfeksiyon/Sepsis 15(%34) 13(%17) 2,5(1,1-6,0) 0,04 Nekrotizan Enterokolit 5(%11) 1(%1) 9,7(1,1-86,0) 0,02 Trombositopeni 4(%5) 9,4(2,9-30,8) 0,0001 Engineer N, Acta Obstet Gynecol, 2010

Erken Başlangıçlı IUBK Yenidoğan Yoğun Bakımda Kalış Süresi Engineer N, Acta Obstet Gynecol, 2010

Erken Başlangıçlı IUBK DV PI>2 SD veya DV’ da diastol sonu akımın olmaması veya revers Doğumdan 2 gün önce yapılan doppler bulguları Kategori 1:Umbilikal arter PI>2SD/ AEDF-Normal MCA Kategori 2:Umbilikal arter PI>2SD/ AREDF-Anormal MCA Kategori 3:Umbilikal arter PI>2SD/ AREDF-Anormal MCA-Anormal DV Chalubinski KM, Ultrasound Obstet Gynecol, 2012

Erken Başlangıçlı IUBK 28 hafta altı vakalarda prognoz oldukça kötü, doppler bulguları kategori 2 ve 3 olan vakalarda doğuma rağmen yüksek mortalite İlk 1hafta içinde ölenler 1-4 hafta içinde ölenler Chalubinski KM, Ultrasound Obstet Gynecol, 2012 4 hafta-1 yıl içinde ölenler Hayatta kalanlar

Erken Başlangıçlı IUBK Erken başlangıçlı toplam 10 IUBK vaka ve 17 vaka kontrol AC<5 persentil 25 mgx3 Sildenafil sitrat p.o Sildenafil kullanan AC de artış (p=0,02) AC 5 persentilin altında olan toplam 10 EO ağır IUBK vakasına günde 3x25 mg Sildenafil sitrat gebelik süresince uygulanmış. Anöploidi, sendrom, konjenital enfeksiyon olguları çalışma kapsamına alınmamış. Yetersiz vaka, çalışmanın gücü az, önce pilot çalışma sonra da RCT çalışma planlanıyor. Dadelszen P, Br J Obstet Gynaecol, 2011

Sorular Plasental yetersizliğin umbilikal arter dopplerinde bulgularının ortaya çıkışından itibaren ne kadar beklenebilir? Redistürbisyon bulguları saptanan fetusların orta ve uzun vade nörolojik sonuçları nasıl? Normal sınırlardaki biyofizik testler bize ne kadar güven vermeli ve ne kadar bekleyelim?

Erken başlangıçlı intrauterin büyüme kısıtlılığında dopplerin hasta yönetimindeki yerini; TRUFFLE (Trial of Umbilical and Fetal Flow in Europa) çalışmasının sonuçları netleştirecektir.

Sonuç 34. Gebelik haftasından önce doğumla sonuçlanan erken başlangıçlı IUBK’ nın nedenleri içinde sendrom, enfeksiyon ve anöploidiye bağlı olan grubun prognozu kötüdür. Öngörü amacıyla kullanılan testler kombine kullanılmaları durumunda etkin. Plasental perfüzyonun bozulmasına ikincil ortaya çıkan vakalarda doğum kararı fetal büyümenin ileriye dönük takibi ve fetoplasental dolaşımın değerlendirilmesi ile verilir. Çoğu zaman konvansiyonel izlem testleri yetersiz kalabilmektedir.

Sonuç Alltta yatan neden önemli olmakla beraber 27. Gebelik haftası üzerinde ve 1000 g’ ın üzerinde doğum ağırlığı olan grupta prognoz daha iyi. Doğum kararının verilmesinde arteryel ve venöz doppler bulguları konvansiyonel fetal iyilik hali testleri ile birlikte kullanılmalı ancak...... Diğer nedenlerle preterm doğumun gerçekleştiği olgularla kıyaslandığında bu fetuslarda orta-uzun dönemde nörolojik sonuçlar ve kronik akciğer parankim hastalıkları önem kazanmaktadır.

Sabrınız için Teşekkür Ederim