Dr. Kemal Tahaoğlu Kış okulu 2007 TÜBERKÜLOZ Dr. Kemal Tahaoğlu Kış okulu 2007

M. Tubeculosis’in Mikrobiolojik özellikleri Aside dirençli boyanırlar Hücre içi parazitidirler Zorunlu aerobturlar Dokuda granülamatöz yanıta neden olurlar. M.bovis ve M. africanum nadir olarak hastalığa neden olur. M. tuberculosis 1-4 m uzunlukta, zorunlu aerob olmakla birlikte, ortamdaki çok az oksijen ile çoğalmadan varlığını sürdürebilen dayanıklı bir basildir

Tahmin edilen olgu sayısı ve bölgelere göre oranları (2004) Avrupa 444 777 (%5.3) Doğu Akdeniz 644 531 (%7.7) Amerika 363 246 (%4.3) Afrika 2.5 m (%31) Güney-doğu Asya 3 m (%35.7) Güney Pasifik 1.9 m (%23.2) 8.9 milyon yeni olgu (%80’i Güney Sahra, Afrika ve Asya’ da, %30’ u Hindistan ve Çin’ de) 1.7 milyon ölüm (%98’ i gelişmekte olan ülkelerde) Hastaların çoğu 15-49 yaş grubunda, %11’ i HIV(+) WHO. WHO report 2006: global tuberculosis control; surveillance, planning, financing. Geneva: WHO (WHO/HTM/TB/2006.362)

1990-2005 yılları arasında Dünya’ da tüberküloz insidansındaki değişiklikler İnsidansta değişiklik (%/yıl) İnsidans (yüzbin/ yıl)

2004 yılında tahmin edilen yeni tüberküloz olguları WHO report 2006: global tuberculosis control; surveillance, planning, financing. Geneva: WHO (WHO/HTM/TB/2006.362)

Türkiye WHO report 2006: global tuberculosis control; surveillance, planning, financing. Geneva: WHO (WHO/HTM/TB/2006.362) Toplam olgu sayısı 19 943 İnsidans yüzbinde 28 Yayma pozitif yeni olgu sayısı 89742

Konuşma Öksürme Hapşırma Tüberkülozlu Hasta (Yayma pozitif) Sağlıklı Kişi

Tüberküloz hastası her öksürük ile; 1-5 mikron çapında, 1-3 adet basil içeren, 3500 kadar enfeksiyöz parçacığı etrafa saçar. Tüberkülozlu bir hasta öksürdüðünde,her birinin çapý yaklaþýk olarak 5 mikron olan ve içinde 1 ile 3 arasýnda basil içeren enfeksiyöz ünitelerden 3500 kadar çevreye saçar.Eðer kiþi hapþurmuþsa enfeksiyöz ünite sayýsý,1 milyona ulaþýr.Aðýzdan çýkan basillerin % 99’u aðýzdan çýkar çýkmaz ölürler.Ancak havada asýlý kalanlar hastalýðý oluþturmaya yeterlidir.Hastalýðý oluþabilmesi için basillerin bir aerosol damlacýðý içinde olmasý ve havada asýlý olmasý,bu asýlý damlacýðýn alveollere kadar eriþebilecek çapta (5 mikron) olmasý gerekir.

Bulaşmayı Etkileyen Faktörler Hastaya ait Basil Yükü Semptom Tedavi Basil Yoğunluğu Resirkülasyon ve Filtrasyon UV ışını Çevresel Temaslıya ait Temas Derecesi ve Süresi Önceki Enfeksiyon İmmun Sistemin Yeterliliği

Bulaştırıcılıkları ? Akciğer Dışı Organ Tüberkülozu Yayma (-) Akciğer Tüberkülozu Yayma (+) Akciğer Tüberkülozu Bulaştırıcılıkları ? Rieder HL. Epidemiologic Basis of Tuberculosis Control. IUATLD. First Ed.1999 s.22

? Yayma (+) Yayma (-) Akciğer Tüberkülozu Akciğer Akciğer Dışı Organ Tüberkülozu ?

2 Hasta 1 Enfeksiyöz hasta 20 Enfekte birey %10’unda ilk 2 yıl içinde Yayma(+) Akciğer tbc. PPD +

Tb basili ile hiç karşılaşmamış birey Hasta Enfekte birey

Tüberküloz Kronolojisi Primer Enfeksiyon Reenfeksiyon (PPD+) Yayma (+) Ölüm Doğum Doğumdan sonra herhangi bir anda, tüberküloz basili ile kişi karşılaşabilir. Karşılaşma sonrasında kişide akciğerlerde gelişen parazit-konak ilişkisi sonucunda o birey enfekte olur. ( Hastalık anlamına gelmemektedir.) Bu durum o kişide yapılacak TüberkülinTesti ile gösterilebilir. Olay genellikle çocuklu çağında olmakla birlikte, ilk kez basil ile karşılaşma o toplumda Yayma + vakaların sıklığı ile yakından ilgilidir. Bazı gelişmiş ülkelerde bazı bireyler tüm yaşamları boyunca Mycobacterium tuberculosis ile hiç karşılaşmayabilmektedirler. Ancak hastalığın çok yaygın olduğu gelişmekte olan ülkelerde basille karşılaşma yaşamın ilk yıllarında olmaktadır. Basille ilk karşılaşmadan sonra çıkan durumu Primer Enfeksiyon ya da Primer Tüberküloz olarak adlandırabiliriz. Primer enfeksiyonun geçirilmesinden sonra bazı bireylerde( %5-10) Progresif Primer Tüberküloz gelişebilmektedir. Bu durum daha çok enfeksiyondan sonraki ilk 2 yıl içinde daha sık olmakla birlikte 5 yıla kadar uzanan bir süreçte ortaya çıkmaktadır. Pogresif Primer Tüberküloz ÇOCUK TÜBERKÜLOZU olarak bilinen durumdur. Genellikle yayma negatifdir ve toplum sağlığı açısından önemli bir enfeksiyon kaynağı oluşturmaz. Her nekadar Çocuk Tüberkülozu olarak adlandırılsa bile, ABD’de erişkin hastalrın % 34’ünde hastalığın bu formda ortaya çıktığı bildirilmektedir. Erişkinlerde hastalığın bu kadar yüksek oranlarda ortaya çıkması, bu gün için erişkin olan nufusun çocukluk dönemlerinde başarılı bir tüberküloz kontrol programı uygulandığının bir göstergesidir. Primer Tüberküloz (Enfeksiyon) genellikle semptomsuz ya da minimal semptomlu seyrederken, Progresif hastalık ortaya çıktığında, hastalık belirginleşir ve radyolojik bugular saptanabilir. Progresif Primer Tüberküloz Endogen Reaktivasyon ile Hastalık Eksogen Reenfeksiyon ile Hastalık

Tüberküloz Basili % 95 %5 %90 Primer Enfeksiyonun Progresyonu %5 Tüberkülozda Doğal Seyir Tüberküloz Basili Primer Enfeksiyon % 95 %5 %90 Enfeksiyonun Kontrolü Yaşam Boyu Hastalık Yok Primer Enfeksiyonun Progresyonu Yıllarca Hastalık Yok Direnç Zayıflaması %5 AKTİF TÜBERKÜLOZ

Hastalığın şiddeti Ağır formlar: Daha az ağır formlar: Menenjit, perikard, periton,bilateral ya da massif plevral effüzyon, spinal, intestinal, genitoüriner, Daha az ağır formlar: Lenf nodu, tek taraflı plörezi, kemik, periferik eklem, cilt

Hastalığın Yeri Akciğer tüberkülozu: Akciğer parankimini tutan hastalık Akciğer dışı organ tüberkülozu: Akciğer parankimi dışındaki organları tutan hastalık (bakteriyolojik, histopatolojik, klinik) Akciğer ve akciğer dışı organ tutulumu olan olgular akciğer tüberkülozu olarak tanımlanır

Tüberküloz Yerleşimi

Tüberküloz Plörezi Genç erişkinlerin hastalığıdır. Efüzyon eksüdatif özelliktedir. Lenfosit >%50 Protein>5 gr/dl Glukoz serum düzeyi ile aynı, bazen düşük ADA >45 Plevra biopsisi: Nekrozlu granülomatöz iltihap

Tüberkülozda Tanı Güvenilir olmalı Hızlı olmalı Ucuz olmalı Kolay uygulanabilir olmalı

Semptomlar Sistemik Solunumla İlgili Halsizlik Öksürük Yorgunluk Ateş Terleme İştahsızlık Kilo kaybı Solunumla İlgili Öksürük Göğüs ağrısı Hemoptizi Nefes darlığı Ses kısıklığı

Laboratuar Bulguları Eritrosit sedimentasyon hızında artma Hafif anemi Lökositoz Anormal karaciğer fonksiyon testleri Hipoalbüminemi Hiponatremi

Tüberkülin Cilt Testi Aktif hastalık bulgusu değildir Kişinin tüberküloz basili ile karşılaştığını gösterir Quantiferon-tb testi Elisa yöntemi ile yapılır BCG den etkilenmez ELİSPOT testi RDI geninin ürünü olan ESAT-6 (Early secreted antijenic target 6) ve CFP 10’na (Culture filtrate proteşn 10) karşı oluşan özgül T hücre yanıtının ölçülmesi esasına dayanır

Hiçbir radyolojik imaj akciğer tüberkülozuna özgü değildir Akciğer Grafisi Hiçbir radyolojik imaj akciğer tüberkülozuna özgü değildir Hiçbir radyolojik lezyon tüberkülozun aktif veya inaktif olduğunu göstermez

Tüberküloz Tanısı Bakteriyolojiktir Yayma Kültür

Balgam Yayması Kolay uygulanabilen, ucuz ve hızlı bir yöntemdir Toplum için en büyük riski taşıyan bulaştırıcı hastalara 24 saat içinde tanı konulmasını sağlar Duyarlılık: %25-65 Özgüllük: >%90 Bulaştırıcı hastalarda duyarlılık: %90 Pozitif sonuç için: 5000-10000 basil/mm3 gerekir 2cm çapında bir kavitede 100 milyon, 2cm çapında kavitesiz lezyonda 100-1000 basil bulunur Örnek sayısı arttıkça tanı olasılığı artar %80-82 %10-14 %5-8

Balgam Kültürü Tüberküloz tanısında en güvenilir yöntemdir Basilin tipi tanımlanabilir Tüm koloniler görülebilir, kültürde basil bulma olasılığı yaymadan 30 kat daha fazladır Kültür için eğitilmiş personel, ekipman ve ortam gereklidir Sonuçlar 4-8 haftada elde edilir

TÜBERKÜLOZ TEDAVİSİNİN TARİHÇESİ İkinci Yüzyıl İstirahat, Diyet Öksürüğün önlenmesi Onsekizinci Yüzyıl Kır havası Hafif egzersiz Flebotomi Diyet Ondokuzuncu Yüzyıl Klimoterapi

Sanatoryum tedavisine geçiş İzolasyon Temiz hava, güneş, diyet Tedavi girişimleri Kollaps tedavisi (1920-1945) Pnömotoraks Oleotoraks Plombaj Pnömoperituan Frenik sinir ezilmesi Torakoplasti Rezeksion Tedavisi

Ayaktan tedavi araştırmaları (1960-1970) Kemoterapi Dönemi (1952) 1947 Streptomisin 1948 PAS 1950 İsoniyazid H+S+PAS (18-24 ay) 1954 Pirazinamid 1956 Etambutol Ayaktan tedavi araştırmaları (1960-1970) Kısa süreli tedavi araştırmaları (1970-1986) 1969 Rifampisin Doğrudan Gözetimli Tedavi (DGT)

Özel Bakteri Populasyonları Teorisi (Mitchison DA 1985) A Grubu H (R,S) Yüksek Z R Sürekli Çoğalan B Grubu Asit Ortam Bakteri Çoğalma Hızı C Grubu Aralıklı Çoğalan D Grubu Dormant Düşük

Bakterisidal aktivite Basil Sayısı Üç Topluluk Modeli A Bakterisidal aktivite ve Sterilizan aktivite B C 1 2 3 4 5 6 Tedavi Ayları

Spontan Mutasyonlar Bir tüberküloz basil topluluğunda ilaç kullanımından bağımsız olarak her ilaca karşı dirençli mutant basiller bulunmaktadır Mutasyonlar kuşaktan kuşağa aktarılmaktadır İsoniazid 10-6 Rifampisin 10-8 Etambutol 10-6 Streptomisin 10-5 H+R 10-14

Tedaviye uyum Öne sürülen monoterapi olmaksızın direnç gelişme hipotezi, 40 yıldır varolan tüberkülozda ilaç almanın tamamen denetim altında olması fikrinin önemini ortaya koymaktadır.

Düşüş Yükseliş Olayı

Tüberküloz İlaçları Erken Bakterisidal Aktivite H E R S Z Balgam Yayma ve Kültürlerinin Negatifleşme Hızı H E R S Z

Tüberküloz İlaçları Direnç Gelişimini Önleyici Etki Kombine edildikleri ilaçlara karşı direnç gelişiminin önlenmesi H R E S Z

Tüberküloz İlaçları Sterilizan Aktivite R Z H S E B ve C grubu basillerin yok edilmesi R Z H S E

İsoniyazid Pirazinamid Rifampisin YÜKSEK Etambutol Streptomisin Etkinin Derecesi Erken Baktersidal Etki Direnç Gelişimini Önleyici Etki Sterilizan Etki YÜKSEK İsoniyazid Rifampisin Pirazinamid Etambutol Streptomisin DÜŞÜK

Tüberküloz İlaçlarına Karşı Direnç Gelişimi Antibiyotik etkisinde seleksiyon (Monoterapiye bağlı) Monoterapi olmaksızın düzensiz ilaç kullanımına bağlı direnç gelişimi Basillerin öldürülme dönemi Basillerin yeniden çoğalma dönemi

ÇOK SAYIDA İLAÇ DÜZENLİ OLARAK UYGUN SÜRE KULLANILMALIDIR Tüberküloz Tedavisinin Amaçları Kür sağlamak TB’a bağlı ölüm ve sekelleri önlemek Nüks gelişimini önlemek Toplumda enfeksiyonun yayılmasını önlemek İlaç direnci gelişimini önlemek ÇOK SAYIDA İLAÇ DÜZENLİ OLARAK UYGUN SÜRE KULLANILMALIDIR

Tüberküloz Tedavisinin Dönemleri İnisiyal Faz (Başlangıç Dönemi) Erken Bakterisidal Aktivite Direnç Gelişimini Önleyici Etki İdame Fazı Sterilizan Aktivite

İnisiyal Faz Primer H direnci > %4 Amaç: Basil sayısını hızla azaltmak, direnç gelişimini önlemek Yetersizliği: Tedavi başarısızlığı, ilaç direnci gelişimi Primer H direnci > %4 4 ilaç

İnisiyal Faz Yeni Olgu: 2 HRZE (S) Daha önce ilaç kullanan olgu: 2 HRZES / 1 HRZE

İnisiyal faz sonunda yayma (+) ise Hasta ilaçlarını düzenli içmiyordur Hastalık yaygındır İlaç direnci söz konusu olabilir

İdame Fazı Amaç: Tüm yarı dormant basilleri yok ederek sterilizasyonun sağlanması Yetersizliği: Nüks

İdame Fazı Yeni Olgu: 4 HR (6 HE) Daha önce ilaç kullanan olgu: 5 HRE

Tanıda olduğu gibi tedaviye yanıtın takibinde de altın standart bakteriyolojidir. DURUM 1: Tedavi yayma (-) olarak tamamlanır DURUM 2: Önce yayma (-) olur sonradan pozitifleşir DURUM 3: Başlangıçtan itibaren yayma (+) tir DURUM 4: Kür olan hasta, daha sonra yayma (+) olur

Tedavi Sonucu Tanımları Kür: Birisi tedavinin idame döneminde ve diğeri tedavinin sonunda olmak üzere en az iki balgam örneğinde yayma (-) saptanan hasta Tedavi Tamamlama: Tedavisini tamamlayan ancak kür veya tedavi başarısızlığı tanımı kriterlerinin sağlanamadığı hasta Tedavi başarısızlığı (failure): Tedavinin 5.ayı veya sonrasında yayma (+) saptanan hasta. Tedaviye yayma (-) olarak başlanan ve inisiyal faz sonunda (+) saptanan hasta

Tedavi Sonucu Tanımları Tedaviyi Terk: Tedavi sırasında 2 ay veya daha uzun süre ilacını kullanmayan hasta Nakil Giden: Başka bir dispanser bölgesine gitmesi nedeniyle sonuçları bilinmeyen hasta Ölüm: Tüberküloz tedavisi sırasında her hangi bir nedenle ölen hasta

Yan etkilerin izlenmesi Tüm hastalar ilaç yan etkileri ve gelişebilecek semptomlar açısından bilgilendirilmeli Sağlık personeli hasta ile yaptığı her görüşmede yan etkilere ait olabilecek semptomları sormalı

İlaç yan etkileri İzoniyazid: Hepatit, periferik nöropati, cilt döküntüleri, nörolojik bozukluklar Rifampisin: Bulantı, kusma, karın ağrısı, diyare, baş ağrısı,cilt döküntüleri, hepatit, flu-like send, böbrek yetmezliği, trombositopeni, hemolitik anemi Pirazinamid: Hepatit, cilt döküntüleri, ürik asit yükselmesi, artralji, gut, Etambutol: Optik nörit Streptomisin: işitme kaybı, vertigo-nistagmus, nefrotoksisite, baş dönmesi ve ağız çevresinde uyuşukluk

Minör yan etkiler Yan etki İlaç Yaklaşım İştahsızlık,bulantı, Rifampisin İlaçları gece ver karın ağrısı Eklem ağrıları Pirazinamid Aspirin Ayaklarda yanma İzoniyazid Vit B6(100mg/gün) Kırmızı renkli idrar Rifampisin Hastayı bilgilendir

Majör yan etkiler Yan etki İlaç Yaklaşım Ciltte döküntü, Streptomisin İlacı kes E ver İşitme kaybı Streptomisin İlacı kes E ver Vertigo-nistagmus Streptomisin İlacı kes E ver Sarılık, kusma, H, R, Z Tüm ilaçları kes konfüzyon Görme bozukluğu Etambutol İlacı kes Şok, purpura, ABY Rifampisin İlacı kes

Hepatotoksisite H, R, Z her üçü de hepatotoksiktir ve birlikte kullanıldıklarında risk artar Geçici KC fonksiyon bozukluğu: %15-20, Toksik hepatit: %1-2 Sıklıkla ilk 2 ayda gelişir Hastalar semptomlar konusunda bilgilendirilmeli

İlaç kesme endikasyonları Hepatotoksisite Yaşlılık, geçirilmiş KC hast., alkolizm ve semptom varlığında KC fonksiyonları izlenmeli İlaç kesme endikasyonları Semptomatik hastada herhangi bir düzeyde karaciğer enzim yüksekliği veya Karaciğer enzimlerinin normalin 5 katını aşması Bilirübinin 1.5 mg/dl üzerine çıkması

Hepatotoksisite Semptom ve laboratuvar bulguları normale dönünce yeniden tedavi başlanmalı Yeniden tedavide H ve R’ den vaz geçilmemeli İlaçlar tam dozda veya aşamalı olarak verilebilir

Kortikosteroid Kullanımı Tüberküloz menenjit TB perikardit (efüzyonlu veya konstriktif ) TB plörezi (masif efüzyonda semptomatik düzelme) Hipo-adrenalinizm TB larenjit (hayatı tehdit eden hava yolu obst.) İlaçlara bağlı ciddi hipersensitivite Üriner sistem tüberkülozu Basıya neden olan masif lenf adenitler

Özel Durumlarda Tedavi Kronik KC hastalığı olmayan hepatit virüsü taşıyıcıları, geçirilmiş akut hepatit öyküsü olanlar ve alkol kullananlar kısa süreli kemoterapi rejimlerini kullanabilirler Kanıtlanmış KC hastalığı olanlar: 2HRES / 6 HR 2 SHE / 10 HE Akut viral hepatit: Hepatitin düzelmesi beklenebilir 3 ES / 6 HR

Özel Durumlarda Tedavi Kronik böbrek yetmezliği Piridoksin 2 HRZ / 6 HR Gebelik: S verilmemeli Doğumdan sonra bebeğe BCG ve H proflaksisi Kontrasepsiyon: Farklı bir yöntem En az 50 mcg östrojen içeren kontraseptifler

Özel Durumlarda Tedavi Diabet: Sülfanilüre gibi oral antidiabetiklerin serum düzeyi Yaşlılar: İlaç etkileşimi (varfarin, steroidler, oral antidiabetikler, digoksin, teofilin, beta bloker vb) Yan etkiler daha sıktır (S’e bağlı nefrotoksisite ve ototoksisite, Z’e bağlı hiperürisemi) HIV enfeksiyonu: S kullanılmamalı R proteaz inhibitörlerinin serum düzeyini düşürür

Çok İlaca Direnç: TB basilinin en azından Rifampisin ve İsoniazid’e karşı dirençli olması durumudur. XDR TB (Extensively drug resistant TB): H ve R’ e direnç + Fluorokinolon ve 2.sıra parenteral ilaç direnci (amikasin, kanamisin, kapreomisin) Her iki durum da insan yapımıdır