Günümüzde Astım Tedavisi Dr. Haluk Türktaş Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Ankara

Astım Kontrolü Tanım: Tedavi ile astım klinik bulgularının azalması veya kaybolmasıdır Klinik kontrolün Gelecek risklerin sağlanması önlenmesi Control refers to reduction of the clinical manifestations of disease achieved with treatment According to this definition a well controlled asthmatic should have no symptoms …….. 2 2

KISA DÖNEM Tedavi Yaşam Kalitesi artar Astım KONTROL Gündüz semptomu yok Gece semptomu yok Aktivite kısıtlaması yok Kurtarıcı ilaç gereksinimi yok FEV1 normal sınırlarda Astım KONTROL Tedavi

KISA DÖNEM UZUN DÖNEM Tedavi Gelecek riskler önlenir Atak Solunum fonksiyon kaybı Ölüm Gelecek riskler önlenir UZUN DÖNEM Yaşam Kalitesi artar Astım KONTROL Tedavi

FEV1 değeri atak riski ile ilişkilidir Gelecek 3 yılda astım atak insidansı There is a strong association between FEV1 % predicted and future risk of asthma attacks FEV1 % beklenen Kitch BT, Chest 2004;126:1875 5

İkinci yıl hastalar (%) Geçirilmiş astım atakları ileride ortaya çıkacak ataklar için önemli bir risk faktörüdür : TENOR İkinci yıl hastalar (%) OR (95% CI)= 6.33 (4.57, 8.76) Evet Hayır 60 54.0 50 37,6 40 30 26,1 22,3 20 10 5.6 2,3 Hastane yatışı Atak 5 atak ilk yıl ilk yıl ilk yıl Miller MK Respir Med 2007:101;481-489 6 6 6

Daha önce hastane yatışı olması astım mortalite riskini 10 kat arttırır Hastane yatış öyküsü (hastaların %) 100 79.4 80 OR (95% CI): 9.37 (3.38, 26.95) 60 40 29,2 20 Astım ölümleri cohort (n=35) Astım kontrol cohort (n=97) Tough S, et al. J Asthma 1998 7 7 7

Ağır astım atakları solunum fonksiyonlarında aşırı kayıplara neden olur ICS x P<0.05 31.5 ml/yr 14.6 ml/yr Bai TR Eur Respir J 2007:30:452-456

KISA DÖNEM UZUN DÖNEM Tedavi Gelecek riskler önlenir Atak Solunum fonksiyon kaybı Ölüm Gelecek riskler önlenir UZUN DÖNEM Yaşam Kalitesi artar Astım KONTROL Tedavi

Components of control NHLBI / NIH 2007 Impairment Risk 1-2 Classification of asthma control (youths >12 years of age and adults) Well-controlled Not well- controlled Very poorly controlled Impairment Symptoms <2 days/wk >2 day/week Throughout the day Nighttime awakenings <2/month 1-3/week >4/week Interference with normal activities none Some limitation Extremely limited SABA use for symptom control. Not EIA <2 days/week >2 days/week Several times per day FEV1 or PEF 80% predicted/ personal best 60-80% <60% Validated questionnaires ATAQ, ACQ, ACT ATAQ = 0 ACQ = 0.75 ACT = >19 1-2 >1.5 16-19 3-4 n/a <15 Risk Exacerbations 0-1/year 2-3/year >3/year Progressive loss of lung function Evaluation requires long-term follow-up care Treatment-related adverse effects Medication side effects can vary in intensity from none to very troublesome or worrisome. The level of intensity does not correlate to specific levels of control but should be considered in the overall assessment of risk. NHLBI / NIH 2007 1-2

Astım Kontrol Testi™ (AKT) Puan 1. Son 4 haftada astımınız sizin işte, okulda veya evde yapmak istediklerinizi ne kadar etkiledi? Tamamen Çoğunlukla Bazen Nadiren Hiçbir zaman 5 4 3 21 2. Son 4 hafta süresince, ne kadar sıklıkla nefes darlığı hissettiniz? Günde bir kezden fazla Günde bir kez Haftada 3-6 kez Haftada 1 veya 2 kez Hiçbir zaman 3. Son 4 hafta süresince, astım şikayetleriniz (hışıltı, öksürük, nefes darlığı, göğüste sıkışma ) kaç kez gece veya sabah sizi normal kalkış saatinizden önce uyandırdı? Haftada en az 4 gece Haftada 2-3 gece Haftada bir kez Bir veya iki kez Hiçbir zaman 4. Son 4 hafta süresince rahatlatıcı inhaler cihazınızı veya Salbutamol türü nebulizer cihazınızı kaç kez kullandınız? Günde 3 kez veya daha sık Günde 1 veya 2 kez Haftada 2 veya 3 kez Haftada 1 kez veya daha az Hiçbir zaman 5. Son 4 haftadaki astım kontrolünüzü nasıl değerlendirirsiniz? Hiç kontrol altında değil Zayıf düzeyde Bir dereceye kadar İyi düzeyde Tamamen kontrol altında AKT puanı  20 Kontrol altında AKT puanı  19 Kontrol dışı Copyright 2002, QualityMetric Incorporated. Astım Kontrol Testi QualityMetric Incorporated’ın tescilli markasıdır. Hasta Toplam Puanı

Daha önce tedavi almamış hastada İCS ile tedavi: OPTİMA Çalışması O’Byrne P Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1392 Ataklar Yetersiz kontrollü günler 1.0 Bud ile atak riskinde %60 azalma p<0.0001 15 0.9 12.5 Bud ile kontrolsüz gün sayısında %48 azalma p<0.0001 10 0.8 Atak geçirmeyen hastaların oranı Oran (%) NS 7.5 0.7 5 0.6 2.5 0.5 100 200 300 400 Plasebo Bud 200 Bud 200+Form günler Bud 200 + Form Plasebo Bud 200

İyi kontrol sağlanan hastaların oranı % Steroid kullanmamış (S1) Daha önce ICS kullanmamış hastada kontrol 100 *p=0.003 78%* 80 80 Further 3 months on SALM/FP 500 bid 70% Further 3 months on Fluticasone 500 bid SALM/FP 500 bid 60 60 Fluticasone 500 bid İyi kontrol sağlanan hastaların oranı % SALM/FP 500 bid Fluticasone 250 bid 40 40 20 20 Fluticasone SALM/FP Steroid kullanmamış (S1) Bateman et al ARJCCM 2004

Gerektikçe hızlı etkili β2-agonist Hiç tedavi almamış bir hastada tedavi 2. ya da 3. basamaktan başlanır Basamak 1 Basamak 2 Basamak 3 Basamak 4 Basamak 5 Gerektikçe hızlı etkili β2-agonist Gerektikçe hızlı etkili β2-agonist Birini seç Birini ya da birkaçını ekle Birini ya da ikisini ekle Kontrol edici ilaç seçenekleri Düşük doz ICS Düşük doz ICS + LABA Eğer <6 yaş: Orta doz ICS Orta veya yüksek doz ICS + LABA Oral CS (en düşük doz) LTRA Orta doz ICS Anti IgE Düşük doz ICS + LTRA SR Teofilin Düşük doz ICS + SR Teofilin 14

Olgu 3 45 yaşında kadın hasta, ev hanımı İki yıldır astım tanısı var 2x250 µg İCS düzenli kullandığını belirtmesine karşın sürekli gündüz ve sık gece semptomu var Hemen her gün nefes darlığı nedeniyle kurtarıcı kullanıyor. Günlük aktiviteleri kısıtlanmış FEV1 %65 5 15

Kısmi kontrol kriterlerinden bir haftada üç veya daha fazlası olursa ASTIM KONTROL DÜZEYLERİ İYİ KONTROL KISMİ KONTROL KONTROL ALTINDA DEĞİL Gündüz semptomları Yok (haftada 2 den az) Haftada ikiden fazla Kısmi kontrol kriterlerinden bir haftada üç veya daha fazlası olursa Gece semptomları Var ise Aktivite kısıtlaması Semptom giderici gereksinimi PEF veya FEV1 Normal Beklenenin < 80% Atak Yılda bir ve daha fazla Haftada bir 6

Uzun etkili β2-agonist eklenmesi atakları azaltır: FACET çalışması Pauwels et al, N Engl J Med 1997 Atak oranı (Yıllda/100 hasta) 100 72 75 Azalma %33 (p<0.01) 48 50 The estimated yearly rates and treatment comparisons for exacerbations due to oral steroid use in FACET are shown in the table below.The rates were 0.72, 0.48, 0.36 and 0.19 for B200, B200+F, B800, B800+F, respectively.The % patients with events (not linked to PEF-falls) were  32%, 24%, 22% and 14% for B200, B200+F, B800, B800+F, respectively.                                     Contrast(exp.)             estimate     confidence limits     ------------------------------------------------------------------------------- BUD200                      0.7157        0.5859,  0.8742     BUD200+F                  0.4821        0.3783,  0.6145    BUD800                      0.3622        0.275,   0.477   BUD800+F                  0.1894     0.1298,  0.2765   BUD200+F/BUD200          0.6737 (0.4919,  0.9226)      decrease RR -33% (95% CI:-51,- 8%; p=0.0139) BUD800/BUD200              0.5061 (0.3601,  0.7113)    decrease RR -49% (95% CI:-29,-64%; p<0.0001) BUD800/BUD200+F          0.7513 (0.5205,   1.084)       decrease RR -25% (95% CI:-48,+8%; p=0.127) BUD800+F/BUD200+F      0.3929 (0.2507,  0.6157)   decrease RR -61% (95% CI:-75,-38%; p<0.0001) BUD800+F/BUD800          0.523   (0.3276,  0.8348)     decrease RR -48% (95% CI:-67,-17%; p=0.0066) 36 Aazalma %47 (p<0.001) 25 19 BUD 200 BUD 200 + F BUD 800 BUD 800 + F 17

Bir yıl sonunda kontrol düzeyleri GOAL Çalışması Salm+Flu 500 Salm+Flu 250 FP 500 FP 250 Salm+Flu 100 FP 100 İyi kontrol sağlanan hastaların oranı % 80 78%* 75%** 70% 60 60% 62%** 40 47% GOAL’den neler öğrendik? Daha önce İCS kullanmayanlarda (hafif astım) ağır astımlılara göre daha yüksek oranda kontrol sağlanmaktadır İlk 12 haftada en yüksek kontrol oranı sağlanmakta, artan inhaler steroid dozlarında kontrol oranı da artmaktadır Orta-ağır astımlılarda daha belirgin olmak üzere kombinasyon ile daha iyi kontrol sağlanmakta kontrol oranı artmaktadır Hafif astımda ICS ye LABA eklenmesi fazla ek yarar sağlamamaktadır. Kombinasyon ile daha hızlı kontrol sağlanmakta 6. Sigara içenlerde astım kontrolü zorlaşmakta, bırakmış olanlarda daha iyi kontrol düzeyi sağlanmakta, dolayısıyla bıraktırılmalı. Kombinasyon ile daha iyi kontrol sağlanmakta 20 Düşük doz ICS (G2) Steroid kullanmamış (G1) Orta doz ICS (G3) Bateman et al. ARJCCM 2004

İYİ KONTROL sağlamak için geçen süre Salm/FP Kontrol olasılığı Fluticasone 1.0 Haftalar 1–12 0.8 0.6 7. Hafta 2. Hafta 0.4 In patients previously on low dose ICS, those receiving Seretide achieved control earlier than those on ICS alone Supporting information This slide presents time to the first single week of well controlled asthma (ie not 8 week definition) Control was achieved significantly faster with Seretide compared with FP (all strata p0.002). The time by which 50% of patients achieved their first Well-Controlled Week was Week 2 in the Seretide group compared with week 7 in the FP group (p<0.001). This effect was observed in all strata 0.2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 İyi Kontrole ulaşıldığı hafta (S2) Bateman et al. ARJCCM 2004

GOAL çalışması: Atak Oranları Öncesi FP Salm+Flu Öncesi Yılda hasta başına ortalama atak sayısı 0.7 0.6 0.5 0.4 0.37 0.3 0.27 0.2 This graph illustrates the reduction in the incidence of exacerbations from baseline and clearly shows the greater efficacy of Seretide, compared with ICS monotherapy with FP, in reducing the risk of exacerbations. The relative reduction in asthma exacerbations also appears to be greater in patients with more persistent and severe disease. In all strata, the benefit is greatest in those receiving Seretide compared with ICS monotherapy with FP. 0.17 0.12 0.12 0.1 0.07 Düşük doz ICS (G2) Steroid kullanmamış (G1) Orta doz ICS (G3) Bateman et al. AJRCCM 2004

Astımlı hastaların %10 da tedavi güçlüğü yaşanır %90 u kolay tedavi edilir Basamak 1 Basamak 2 Basamak 3 Basamak 4 Basamak 5 Birini seç Birini ya da birkaçını ekle Birini ya da ikisini ekle Kontrol edici ilaç seçenekleri Düşük doz ICS Düşük doz ICS + LABA Eğer <6 yaş: Orta doz ICS Orta veya yüksek doz ICS + LABA Oral CS (en düşük doz) LTRA Orta doz ICS Anti IgE Düşük doz ICS + LTRA SR Teofilin Düşük doz ICS + SR Teofilin

Zor hasta mı? Zor astım mı? Astım tedavisine dirençli hasta Yüksek doz inhaler steroid (>2000 µg/gün) ve birden fazla kontrol edici ilaç kullanılmasına veya sürekli kullanılan oral steroid’e rağmen kontrol altına alınamayan astımlı hasta grubudur. Zor hasta mı? Zor astım mı?

komorbiditeleri belirle Astım tanısını doğrula Diğer testleri yap Tetikleyicileri ve komorbiditeleri belirle Obez mi? OSAS’la uyumlu semptomlar var mı? Premenstrual semptom artışı var mı? Psikiyatrik sorunlar var mı? Kronik mantar ekfeksiyonu (Tinea pedis gibi) var mı? Çevresel/mesleksel maruziyet var mı? Analjezik kullanımı var mı? Beta bloker kulanımı (oral / göz damlası) var mı? Sigara içiyor /dumana maruz kalıyor mu? Reflüsü var mı? Allerjik riniti var mı? Post nazal akıntısı / kr sinüziti var mı? Astım tanısını doğrula Spirometri normalse BPT Bronkodilatöre yanıt Obstruksiyon var mı? FEV1-PEF-akım volüm eğrisi Diğer testleri yap Psikiyatri konsültasyonu Toraks BT (amfizem, vaskülitler, bronşektazi veya interstisyel AC hastalığının ekarte edilmesi için) Difüzyon kapasitesi TLC ve RV (restriksiyonun ekarte edilmesi için) Uyku çalışması Alfa-1-antitripsin Serum eosinofilisi, Aspergillus için cilt testi, IgE düzeyi PA AC grafisi 24 st özefageal pH monitorizasyonu Paranasal sinüs BT Cilt tetstleri İlaçların doğru kullanımını ve hasta uyumunu değerlendir Doğru ilaç mı? Kullanımı değerlendir Reçete-kutu kontrolü Numeratör kontrolü Yatırılarak tedavi

AĞIR ASTIM ASTIM KOAH Semptomlar Değişken Sürekli Sürekli Her yaşta Bir kısmı Kısmen Nötrofilik İyi Kötü Değişken, genellikle progresif AĞIR ASTIM ASTIM KOAH Semptomlar Değişken Sürekli Başlangıç yaşı Her yaşta İleri yaşta Sigara Bir kısmı Çoğunluğu Obstrüksiyon Reversible Fiks İnflamasyon Eozinofilik Nötrofilik Bronkodil. yanıtı İyi Kötü Steroide yanıt İyi Kötü Hastalık seyri Değişken, Progresif genellikle iyi

Neler Yapılabilir: Anamnez, FM SFT: Reversibilite (erken, geç), DLCO Kan gazları Toraks CT FeNO, indükte balgam, lavaj, biyopsi Breathprint Tedaviye yanıt

Volatile Organic Compound (VOC) Electronic Nose (eNose) Breathprint Exhaled Breath Profiling Enables Discrimination of Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Asthma Fens N Am J Respir Crit Care Med 2009;180;1076 Volatile Organic Compound (VOC) Electronic Nose (eNose) Breathprint Isoprene C16 hydrocarbon 4,7-Dimethyl-undecane 2,6-Dimethyl-heptane 4-Methyl-octane* Hexadecane 3,7-Dimethyl octatriene 2,4,6-Trimethyl-decane Hexanal Benzonitrile Octadecane Undecane Terpineol

Exhaled Breath Profiling Enables Discrimination of Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Asthma Fens N Am J Respir Crit Care Med 2009;180;1076 COPD Accuracy, 96% P < 0.0001 Figure 2. Two-dimensional principal component analysis (PCA) plot showing the discrimination of breathprints between patients with chronic obstructive pulmonary diseases (triangles) and patients with asthma (circles) along discriminative composite principal factors. Accuracy, 96%; P < 0.0001. Asthma Principal Component Analysis (PCA)

Her iki hastalığın özelliklerini taşır Astım Ağır astım KOAH %10-20 Her iki hastalığın özelliklerini taşır

11-Ne yaparsınız ? FM: Ronküsleri devam ediyor Akciğer grafisi normal FVC %76 FEV1 %55 FEV1/FVC %54 Reversibilite: %18

Hasta hastaneye yatırıldı Rinit, sinüzit Gastroözefageal reflu Mesleksel irritanlar Allerjen maruziyeti Sistemik hastalıklar Tirotoksikoz Karsinoid sendrom Churg-Strauss sendromu İlaçlar Aspirin Beta bloker Kronik enfeksiyon Mikoplazma Klamidia Ayırıcı tanı Hasta uyumu Komorbidite Tetikleyiciler Tanı ASTIM Oral steroid başlandı

Akciğer infiltrasyonu Eozinofili Astım Akciğer infiltrasyonu Eozinofili Akciğere lokalize Loeffler sendromu Astım olmayabilir Eozinofili Gezici, geçici infiltrasyon Semptom minimal ABPA Tedaviye dirençli astım Öksürük, ateş, balgam Akciğer infiltrasyonları Aspergillus cilt testi + Total IgE>1.000 Spesifik IgE Spesifik presipitan ab Santral bronşektazi Akut eozinofilik pnömoni Astım %20-50 Ateş, öksürük, nefes darlığı Akut solunum yetmezliği Akciğer infiltrasyonu Eozinofili olmayabilir BAL Eos>%25 Sistemik tutulum Churg-Strauss Tedaviye dirençli astım Eozinofili Akciğer infiltrasyonları pANCA pozitifliği Diğer sistem bulguları Nörolojik Kardiak Gastrointestinal Kr. Sinüzit Artralji, myalji Nekrotizan vaskülit

komorbiditeleri belirle Astım tanısını doğrula Diğer testleri yap Tetikleyicileri ve komorbiditeleri belirle Obez mi? OSAS’la uyumlu semptomlar var mı? Premenstrual semptom artışı var mı? Psikiyatrik sorunlar var mı? Kronik mantar ekfeksiyonu (Tinea pedis gibi) var mı? Çevresel/mesleksel maruziyet var mı? Analjezik kullanımı var mı? Beta bloker kulanımı (oral / göz damlası) var mı? Sigara içiyor /dumana maruz kalıyor mu? Reflüsü var mı? Allerjik riniti var mı? Post nazal akıntısı / kr sinüziti var mı? Astım tanısını doğrula Spirometri normalse BPT Bronkodilatöre yanıt Obstruksiyon var mı? FEV1-PEF-akım volüm eğrisi Diğer testleri yap Psikiyatri konsültasyonu Toraks BT (amfizem, vaskülitler, bronşektazi veya interstisyel AC hastalığının ekarte edilmesi için) Difüzyon kapasitesi TLC ve RV (restriksiyonun ekarte edilmesi için) Uyku çalışması Alfa-1-antitripsin Serum eosinofilisi, Aspergillus için cilt testi, IgE düzeyi PA AC grafisi 24 st özefageal pH monitorizasyonu Paranasal sinüs BT Cilt tetstleri İlaçların doğru kullanımını ve hasta uyumunu değerlendir Doğru ilaç mı? Kullanımı değerlendir Reçete-kutu kontrolü Numeratör kontrolü Yatırılarak tedavi 32

Tedavi güçlüğü yaşanan astımlı hastada fenotipik tedavi yaklaşımı Astım ...........................................Sigara bıraktırılmalı Aspirinle tetiklenen astım………Lökotrien reseptör ant. Perimenstrüel astım……………..Progesteron Beta-bloköre bağlı astım………..Antikolinerjik β2 resepör polimorfizmi………...Antikolinerjik Allerjik astım …………………….Anti-IgE Brittle astım ………………………Subkütan epinefrin Mesleksel astım…………………..Uzaklaştırma Persistan eozinofili………………Anti-IL5 Nötrofilik astım …………………..Makrolid, Anti-TNFα Steroid rezistan astım ………….Anti-IL5, İmmunsupresif İrreversible obstrüksiyon………Steroid kesilmeli

Balancing the Benefits and Risks of Inhaled Long-Acting β-Agonists: The Influence of Values Judith M. Kramer, M.D., M.S. N Eng J Med 2009;316:16 FDA Meta-analizi: 110 çalışmadan LABA kullanan (İCS ile birlikte ya da tek başına) 60.954 hasta analizi yapılmış. LABA güvenirliliğini belirlemek için astım ölümleri, astıma bağlı hastane yatışları ve astım nedeniyle entübasyon ile LABA kullanımı arasındaki ilişki araştırılmış. Risk Difference (RD): Overall: 2.80, LABA without ICS: 3.63, LABA with ICS: 0.25 http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/briefing/2008-4398b1-01-FDA.pdf