Uyku Nörofizyolojisi Dr.İbrahim Öztura DEÜTF Nöroloji AD & DEÜH Uyku bozuklukları ve Epilepsi İzlem Merkezi

uyku Kompleks davranışsal bir durum Modern nörolojik bilimlerin en önemli gizemlerinden biri Geleneksel düşünce Beyinsapı ve talamus 1998 sonrası Hipotalamus

Tarihçe Baron Von Economo Hans Berger Moruzzi ve Magoun I.Dünya savaşı, ansefalitis letarjika Hans Berger 1929, EEG kayıtlaması Moruzzi ve Magoun 1949, ARAS, uyku-uyanıklık ve beyin sapı Aserinsky ve Kleitman 1953, REM uykunun De Lecea ve ark. ile Sakurai ve ark. 1998, Hypocretin 1-2/Orexin A-B

Kolinerjik-Monoaminerjik sistem Normal uyku NREM ve REM arasındaki değişimler NREM-REM ve Uyanıklık EEG dalgalarının senkronizasyonu ve desenkronizasyonu Beyin sapı kolinerjik ve monoaminerjik nukleuslarından köken alan talamokortikal döngülerdeki nöral aktivitenin sonucu Talamokortikal döngüler Talamusun retiküler hücreleri ve serebral korteks

ARA’nın Monoaminerjik sistemi Seratoninerjik sistem Dorsal Rafhe Nukleusu(DRN) Noradrenerjik sistem Beyin sapı Lokus seroleus(LC) Histaminerjik sistem Posterior hipotalamus Tuberromamiller nukleus(TMN) Monoaminerjik sistem serebral kortekse talamusun retiküler nukleusuna Anterior hipotalamus(VLPO) yaygın olarak projekte olur

uyanıklık

Kolinerjik nukleuslar 1-Pontin(LTD-PPT) 2-Önbeyin nukleus bazalis DRN-LC’un inhibitör kontrolü altında Eksitatör etkili projeksiyonları Talamik retiküler nukleuslara Talamo-limbik sisteme(amigdala) Serebral kortekse

Talamokortikal döngü ve aminerjik kolinerjik projeksiyonlar Aminerjik aktivite Aktif uyanıklıkta yüksek NREM uykuda aminerjik aktivite azalır REM uyku süresince kaybolur Serebral kortekste REM uyku esansında aminerjik demodülasyon(hipokretin kaybına bağlı) Aminerjik nöronlar(wake-on ve sleep-off hücreler)

uyanıklık

Uyanıklık-REM-NREM (nöronal özellikler) Uyanıklık NREM REM REM ve wake-on hücreler + - ++ Wake-on ve sleep-off hücreler ++ + -

EEG desenkronizasyonu Uyanıklık ve REM uykuda Talamokortikal kolinerjik ve limbik projeksiyonlar aracılığıyla Kolinerjik hücreler( REM ve wake-on hücreler) Uyanıklık-REM uyku arasındaki farklılık REM uykuda aminerjik sistem inaktif Uyanıklıkta kolinerjik sistem yanında aminerjik sistemle birlikte dopaminerjik, hipokretinerjik sistem de aktif

Dopaminerjik sistem Dopaminerjik nöronlar S.nigraya yakın mezesefalik VTA’da yerleşik Mezokortikal limbik yolak ile kortekse projekte LC ve limbik talamik nukleuslara eksitatör bağlantılar ve uyanıklık için ARAS’a bağlantılar Talamus aracılı spinal kord bağlantıları(RLS?) D1 ve D2 temel reseptörleri, dopa agonistleri Psikomotor stimulanların temel etki mekanizması

Anterior hipotalamus(VLPO) GABAerjik ve galaninerjik nöronlar İnhinbitör etkili NREM ve REM uyku esnasında aktif iken hipokretinerjik, aminerjik ve kolinerjik sistem inhibedir VLPO’nun bağlantıları TMN, DRN, LC ve SKN’dan inhibitör bağlantılar alır (Hipokretinerjik sistemden inhibitör bağlantı almaz) VLPO ve aminerjik sistem arasında resiprokal etkileşim Saper ve ark. önerisi

NREM uyku başlangıcı

Resiprokal interaksiyon modeli 1- Uyanıklıkta aminerjik sistem baskın 2- REM uykuda kolinerjik sistem baskın 3- NREM uyku ara durum (kolinerjik)REM-on hücreler (aminerjik)REM-off hücreler Seratoninerjik ve noradrenerjik hücreler temelinde (histaminerjik ve dopaminerjik hücrelerinde katkısı ile) Uyanıklıkta aminerjik tonik aktivasyon ile kolinerjik aktivasyon REM supresyonu REM uyku evresinde aminerjik inhibisyon kaybı ile kolinerjik aktivitenin baskın hale gelmesi

REM uyku kontrolü McCarley ve Hobson REM-off nöronlar REM-on nöronlar 1-NE içeren nöronlar 2-Seratonin içeren nöronlar 3-Histamin İçeren nöronlar REM-on nöronlar 1-LDT 2-PPT

Suprakiazmatik Nukleus(SKN) Işığa duyarlı sirkadiyen pacemaker Doğrudan ve dolaylı retinal projeksiyonlar alır SKN hücre kültür bulguları Single-ünit aktivitesi ile bir sirkadiyen ritim oluştururlar Ritim jeneratörü nükleus yapılarına sahip Sirkadiyan saat ritmini kendisini oluşturur

SKN’un afferentleri Üç temel afferent projeksiyona sahip Retinohipotalamik yol ile retinadan SKN’a gelen çevresel gece-gündüz siklusuna ait fotik uyarım bilgileri Genikülohipotalamik yol ile lateral genikülat nükleus gelen indirekt retinal projeksiyonlar Rafe nükleusundan (seratoninerjik), lateral hipotalamustan(hipokretinerjik), bazal ön beyinden(kolinerjik) afferentler

SKN’un efferentleri Dorsalden Dorso-kaudalden a- Hipotalamusa subparaventriküler ve paraventriküler bölgesine b- Talamusa Dorso-kaudalden a- Dorsomedial hipotalamik nukleusla b- Daha zayıf olarak diğer hipotalamik nükleuslara

Pineal Melatonin ritmi SKN efferentleri içinde en iyi bilineni SKN efferentleri Hipotalamusun paraventriküler nukleusuna (PVN) Spinal kord intermediolateral (İML) kolona SKN’dan İML kolona gelen bu projeksiyonlar süperior servikal ganglion yoluyla Pineal beze sempatik input sağlar

Uykunun homeostatik kontrolu Adenozin Hücresel düzeyde nöronal enerji metabolizması sonucunda ortaya çıkar Uyanıklıkta sinaptik aralıkta birikir Lokal inhibitör etki gösterir Mikrodializ çalışmalarında uyku deprivasyonu ve uyanıklıkta bazal ön beyinde yoğun olarak birikmekte İnhibitör etkisi bazal önbeyindeki kolinerjik hücrelerin adenozin-1 reseptörü üzerinden

NREM uyku başlangıcı Bazal ön beyindeki kolinerjik aktivitenin azalması ile; VLPO’daki GABA’erjik inhibisyonun blokajı Hipokretin sisteminin stimulasyonun blokajı Uyku başlangıcı için ikili etki Uyanıklığın sonlanması ve NREM uykunun başlaması Kafein, teofilin adenozin-1 reseptörlerine antagonistik etkili

NREM uyku başlangıcı

Posterior hipotalamus TMN SSS’nin tek histaminerjik nukleusu Posterior hipotalamusta lokalize VLPO’nun inhibisyonunu ve uyanıklığın sürdürülmesini sağlar NREM ve REM uyku esnasında VLPO tarafından inhibe edilir

oreksin/hipokretin sistemi 1998-Sakurai ‘Oreksin A ve B’ 1998-Lecea ‘Hipokretinler’ Hipokretinler(orexinler) Moleküler yapıları ve fonksiyonları tüm memelilerde benzer İkisi de(I ve II yada A ve B) eksitatör etkili Posterior hipotalamus perifornical bölgede lokalize yaklaşık 1100 nöron

Eksitatör afferentleri Exitatör efferentler Kortekse, beyin sapına ve medulla spinalise Uyku-uyanıklık, enerji dengesi, beslenme, otonom SS, nöroendokrin ve lokomotor sisteme etkili Eksitatör afferentleri Limbik sistemden Bazal önbeyinden(kolinerjik-adenozinerjik) SKN’den VLPO dışında uyku ile ilişkili tüm merkezlerle bağlatılı

Hipokretin sistemi Uyku-uyanıklık döngüsündeki aminerjik-kolinerjik sistem stabilizasyonunda anahtar rol Uyanıklıkta en yüksek etki NREM ve REM uykuda etki minimal Hipokretinler monoaminerjik tonusu arttırarak VLPO inhibisyonunun devam etmesini ve uykunun başlamasının önlenmesini sağlar

uyanıklık

NREM uyku evresi

REM uyku evresi