Mendel kurallarına uymayan kalıtım biçimleri: Imprinting ve Uniparental Disomi, Mitokondriyal Kalıtım

Mendel Kalıtım Patternları Hangi ebeveynden gelirse gelsin kalıtım eşdeğerdir.

Genomik İmprinting - İmprinting genetik materyalin annede veya babadan kalıtılmış olmasına bağlı olarak farklı ekspresyonudur. Genomik imprinting gamatogenez sırasında hem matarnal hemde patarnal allelerin varolduğunda oluşan epigenetik bir fenomendir.

İmprinting Genler geldiği ebeveyne bağlı olarak farklı ekspresyon patterni gösterirler. Örneğin bazen bir bireyden gelince ekspresyon vardır diğerinden gelince gen sessizleşmesi oluşur.

İmprinting Embriyoda bazı genlerde neden imprintlenme olduğu pek açık değil isede ençok kabul edilen görüş ,bunun embriyo ve yeni doğanın büyüme ve gelişmesinde gerekli olduğudur. Sadece iki kat paternal genom veya iki kat maternal genom içeren zigotlar gelişmemektedir.Buda bize normal embriyo gelişmesi için hem paternal hemde maternal genomun biribirini tamamlayan görevleri olduğunu göstermektedir.

İmprinting Maternal ve paternal genomların bazı bölgeleri işlevsel olarak eşit değildir. Böylece bölgelerdeki gen lokusları parantal kökenlerine göre aktivite farkı göstermektedir. Bu nedenle bazı genler için anne ve babaya ait genomlar embriyonun gelişmesine farklı şekillerde katkıda bulunurlar Hem dişi hem erkek somatik hücrelerinde homolog kromozomlarda paternal lokus aktif iken maternal lokus inaktiftir.

İmprinting Germ hücrelerinde imprintig yeniden ayarlanır. Böylece zigot yeniden imprintinglenir.

İnsan genomunda imprint gösteren bölgeler Maternal homolog-sol Paternal homolog-sağ

İmprinting paternal allelin ekspresyonu

Imprinting gametogenesis sırasında oluşur.

İmprint genler metillenmiştir ve kromatin yapısı değişmiştir CpG island imprint olmayan gende kromatin relaks yapıdadır.

methylated CpG island “relaxed” chromatin structure of a nonimprinted gene Kapalı kromatin yapısı

promotör metilasyonu önemlidir. Methyl CpG binding proteins imprinted imprint bölge Promotör ekspresyon

Neden imprint? Çou imprint genler fetal büyüme ile ilişkili: Teori: paternal ekspresyon fetal büyümeyi arttırır. maternal ekspresyon fetal büyümeyi azaltır. Teori: Paternal ekspresyon Maternal ekspresyon Dişinin çoğalma gücünü arttırır. Fitnessi arttırır.

İmprinting ve insan hastalıkları Angelman sendromu Prader-Wili sendromu

Prader-Wili sendromu (PWS) 1/15,000 Değişik anomaliler Orta düzeyde mental gerilik

Prader-Wili syndrome (PWS) 70% paternally - kromozom 15 uzun kolunda delesyon. maternally-bölge taşınıyor.

İmprinting Prader Willi kromozom 15 2 3 Prader Willi

Angelman syndrome (AS) İleri düzeyde mental gerilik Çeşitli anomalliklşer 1/15,000 Ciddi öğrenme güçlüğü Ataksi Epilepsi Palyaçovari haraketler

Angelman syndrome (AS) kromozom15 maternal delesyon.

İmprinted genler 15q maternal imprint ve paternal ekspresyon PWS IC maternal imprint ve paternal ekspresyon PWS paternally imprint ve maternal ekspresyon AS (ubiquitin ligase gene) UBE mutations on maternal 15 ->angelman syndrome

Normal PW genes expressed on paternal copy PWS genes IC AS gene Maternal copy Paternal copy Imprint reset in eggs to reflect female gender Imprint reset in sperm to reflect male gender PW genes expressed on paternal copy AS gene expressed on maternal copy Child is normal

Delesyon Normal PWS genes IC AS gene Maternal copy Paternal copy Deletion on paternal copy & no expression of the PW genes from the maternal copy - child has Prader-Wili Imprint reset in eggs to reflect female gender Imprint reset in sperm to reflect male gender Deletion occurs

Delesyon Normal PWS genes IC AS gene Maternal copy Paternal copy Imprint reset in sperm to reflect male gender Imprint reset in eggs to reflect female gender Deletion occurs Deletion on maternal copy & no expression of the AS genes from the paternal copy - child has Angelman

IC mutasyon X Mutation in imprinting center fixes this forever as a “maternal” imprint Normal PWS genes IC AS gene Maternal copy Paternal copy X Imprint can’t be reset in sperm to reflect male gender Imprint reset in eggs to reflect female gender X Essentially this functions as two “maternally inherited” copies of the region – the PW gene regions are inactivated on both copies - child has Prader Wili

IC mutasyon Mutation in imprinting center fixes this forever as a “paternal” imprint X Normal PWS genes IC AS gene Imprint reset in sperm to reflect male gender Imprint can’t be reset in eggs to reflect female gender X Paternal copy Maternal copy X Essentially this functions as two “paternally inherited” copies of the region – the AS gene is inactivated on both copies - child has Angelman

AS - tek gen mutasyonu X Normal PWS genes IC AS gene X The maternally inherited AS gene is mutated = Angelman syndrome

AS/PWS - uniparental disomi Bir kromozomun iki kopyasının da ayni ebeveynden gelmesi

AS/PWS - uniparental disomi Normal PWS genes IC AS gene Maternal disomy 15: Prader-Wili Paternal disomy 15: Angelman

Uniparental Disomy (UPD)- trisomi sonucu Trisomy for chromosome 15 Chromosome loss (trisomy rescue) Uniparental disomy

Beckwith-Wiedemann Syndrome 1/15,000 www.nlm.nih.gov/.../ency/ imagepages/17076 Uniparental disomi 11p15 Çeşitli anomaliler .htmwww.landsend.com/cd/fp/help/ 0,,1_26215_26859_.

Beckwith-Wiedemann Sendromu Paternal duplikasyon veya maternal katılım olmayışı 11p15, www.ich.ucl.ac.uk/ cmgs/bw.htm

ÜNİPARANTAL DİZOMİ Homodizomi Mayoz II’deki hata sonucu oluşur Heterodizomi Mayoz I ‘deki hata sonucu oluşur 1988’de Kistik fibrozisle beraber kısa boylu bir kişide üniparantel dizomi olduğu gösterilmiştir(boy kısalığı izah edilemedi ) Renk körü bir erkek çocuğun babasındada aynı probleme rastlandı.Bu durum üniparantal dizomi olasılığını hatırlattı.

Mitokondriyal kalıtım Hücre enerjisinin oluşumu Oksidatif fosporilasyon (OXPHOS) Toksik reaktif oksijen türlerinin (ROS) OXPHOS sonucu oluşumu Apopitozun başlangıcının düzenlenmesi

Mitokondrial DNA yapısında ağır (H, Guanin'ce zengin) ve hafif (L, Sitozince zengin) olmak üzere 2 iplik yer alır. H.iplik;12S ve 16S rRNA,12 polipeptit ve 14 tRNA kodlar. L.iplik; 1 polipeptit ve 8 tRNA kodlar.

mtDNA genom: mtDNA : tRNAs rRNAs cytochrome oxidase, NADH-dehydrogenase, & ATPase subunits. Mitokondri genetik bilgisinin nukleusla ilgisi DNA: DNA polymerase, replication factors RNA polymerase, transcription factors ribosomal proteins, translation factors, aa-tRNA synthetase Additional cytochrome oxidase, NADH, ATPase subunits. mtDNA genler her iki iplikte.

Üniversal kod ve mitokondrial kod arasındaki farklar. KODON Üniversal kod(nDNA) Mitokondrial kod(mtDNA) UGA STOP Trp AUA Ile Met CUA Leu AGA Arg AGG  

Maternite analizi Pilogenetik sistematik Populasyon genetiği (ve conservation genetiği) Forensics (maternal ID)

Mutasyonlar mtDNA ‘da hastalıklara yol açar: 100 farklı mtDNA düzenlenmasi ve 50 farklı nokta mutasyonu bulunmuştur. 1 / 8,500 mitokondriyal hastalığa rastlanır. Missense mutasyonlar Nokta mutasyonlar tRNA veya rRNA ‘da Delesyon ve duplikasyonlar mtDNA’da

Mitokondriler maternal kalıtım gösterirler: Memeli yumurtası 100,000 mitokondri DNAsı taşır. Mammalian sperm contain about 100 mtDNA copies

Heteroplasmi ve replikatif segregasyon

İnsan mt hastalıklarına örnekler: Leber’s hereditary optic neuropathy (LHON), OMIM-535000 Körlük, optik sinir degenerasyonu Mutasyonlarin ND1, ND2, ND4, ND5, ND6, cyt b, CO I, CO II, ve ATPase 6 elektron transport zincirini engellerler. Kearns-Sayre Syndrome, OMIM-530000 Göz kaslarında felç, pigment birikimi ve degenerasyon, ve kalp hastalıkları. Delesyon mtDNA tRNAs. Myoclonic epilepsy & ragged-red fiber disease (MERRF), OMIM-545000 Spasm ve anormal dokular, kanda laktik asit birikimi, düzensiz hareketler Nucleotid sustitüsyonu mtDNA lisine tRNA’da. mtDNA hastalar ve mutant mtDNA karışımı içerirler, hastalığın derecesi farklıdır