OTOİNFLAMASYON KAVRAMI VE AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ Doç Dr Salih PAY

  Familial Mediterranean fever TNF-receptor-associated periodic syndrome Hyper-IgD syndrome Muckle-Wells syndrome Familial cold autoinflammatory syndrome Inheritance Autosomal recessive Autosomal dominant Ethnic distribution Jewish, Arab, Armenian, Turkish, Italian Broad ethnic distribution; originally Irish/Scottish Dutch, French Northern European Primarily European Gene (chromosome) MEFV (16p13.3) TNFRSF1A (12p13) MVK (12q24) CIAS1 (1q44) Protein Pyrin (marenostrin) 55 kDa TNF-α receptor Mevalonate kinase Cryopyrin (PYPAF1, NALP3) Typical attack length 1-3 days >7 days 3-7 days 1-2 days 30 min-72 h Serosal manifestations Mild abdominal pain to peritonitis; pleurisy; pericardial involvement usually asymptomatic; acute scrotum Mild abdominal pain to peritonitis; pleurisy; pericarditis; scrotal pain Abdominal pain, but peritonitis uncommon; pleurisy rare Abdominal pain; pleurisy rare Absent Musculoskeletal manifestations Exercise-induced myalgia; protracted febrile myalgia (rare); monoarticular arthritis; chronic arthritis of hip; sacroiliitis Migratory myalgia;arthralgia more common than arthritis; when present, arthritis is monoarticular or pauciarticular Myalgia uncommon; self-limited symmetric polyarticular non-destructive arthritis Myalgia, arthralgia common; large joint oligoarticular arthritis Polyarthralgia, myalgia Cutaneous manifestations Erysipelas-like erythema (ELE); Henoch-Schönlein purpura in 5% of children Migratory erythema often accompanying myalgia Erythematous macules and papules most common; aphthous ulcers of mouth, vagina Urticarial rash (granulocytes predominate) Lymphadenopathy Uncommon Sometimes found Cervical adenopathy common during attacks Can occur Neurosensory Aseptic meningitis (rare) Conjunctivitis, uveitis, periorbital edema Sensorineural deafness; conjunctivitis, episcleriitis; elevation of optic disc Headache, conjunctivitis Amyloidosis risk Varies according to genotype, environment ∼14% of cases None reported ∼25% of cases Infrequent (∼2%) Genotype-phenotype associations M694V/M694V associated with amyloidosis, arthritis, ELE, possibly other severe manifestations; E148Q low penetrance Cysteine mutations associated with increased penetrance, amyloidosis; R92Q, P46L are low penetrance mutations Nearly all cases have at least one copy of V377I; HIDS-associated mutationsdistributed throughout the gene None to date Treatment Daily oral colchicine Prednisone, etanercept No established treatment; NSAID for fever; statins investigational In some cases, colchicines or high-dose steroids NSAID for fever, arthralgia; long-term steroids effective, but limited by toxicity

TANIM “Akdeniz ve Ortadoğu kökenli etnik gruplarda görülen genetik bir hastalıktır” Başlangıç İlk atak Genetik Genellikle çocukluk veya erken adölesan dönem %80-90 oranında 20 yaşından önce 40 yaşından sonra başlagıçta tanı şüpheli? 29 adet mutasyon tanımlandı

SİNONİMLERİ Benign paroksismal peritonit Periyodik ateş Periyodik hastalık Periyodik peritonit Ermeni Hastalığı Tekrarlayan poliserozit Tekrarlayan herediter poliserozit Ailesel Akdeniz Ateşi

AAA etnik olarak sınırlı bir hastalıktır EPİDEMİYOLOJİ 1 AAA etnik olarak sınırlı bir hastalıktır Erkek/Kadın: 1.5-2 En sık; Sepharadik Yahudilerinde, Türklerde, Ermenilerde ve Araplarda Hastalık geni en yüksek oranda; İspanyol kökenli Yahudiler “Sepharadik (1/5) Ermenilerde (1/5-6)

EPİDEMİYOLOJİ 2 PREVELANS Sepharadik Yahudilerinde; 1/250-1/1.000 Doğu Avrupa Kökenli Yahudilerde (Ashkenazi) 1/73.000 Türkiye: 14-26/10.000 (GATA ve Hacettepe)

GENETİK Otozomal resessif Otozomal dominant geçiş gösteren aileler de bildirilmiştir

AAA KLİNİĞİNİN BAĞIMSIZ 2 FENOTİPİK ÖZELLİĞİ VARDIR: KLİNİK ÖZELLİKLER 1 AAA KLİNİĞİNİN BAĞIMSIZ 2 FENOTİPİK ÖZELLİĞİ VARDIR: 1. Peritonit, artrit veya plörit ile birlikte düzensiz aralıklarla ortaya çıkan kısa süreli ateş atakları Tedavisiz hastalarda klinik olarak nefropati ve genç yaşlarda renal yetmezlik ile sonuçlanan AA amiloidozu 2. Tek başına AA tipinde amiloid (Fenotip II ?)

KLİNİK ÖZELLİKLER Atak Süresi 6 Genellikle 12-72 saat Eklem tutulumu varsa daha uzun

Abdominal ataklar en sık görülen klinik bulgudur 1 Abdominal ataklar en sık görülen klinik bulgudur %90-95’de gözlenir, %68 ilk bulgu Titremeyle birlikte 39-40 derece ateş Şiddeti: hafif distansiyon... belirgin peritonit

Artrit atakları ikinci sıklıkta görülen klinik bulgudur 1 Artrit atakları ikinci sıklıkta görülen klinik bulgudur Kuzey Afrikalı Yahudi hastaların %75’de; diğer ırklarda daha azdır M694V MEFV mutasyonu artritle ilişkili Hastaların %16’da ilk bulgudur (çocuklarda) Artrit atakları özellikle çocuklarda yıllarca tek bulgudur Karakteristik olarak alt ekstr. tek büyük eklem tutulumu vardır Diz, ayak bileği ve kalça en sık tutulan eklemlerdir Spondilit ile birlikte veya tek başına sakroileit görülebilir

Artrit atakları iki formda görülür 2 Artrit atakları iki formda görülür AKUT veya SUBAKUT FORM KRONİK FORM AKSİYEL TUTULUM?

AKUT ARTRİT ATAĞI 3 39-40 derece ateş ile birlikte tek eklemde ani başlangıç vardır Tutulan eklem hassas, şiş ve hareketle ağrılıdır Hiperemi ve lokal ısı artışı akut durumda beklenenden daha azdır Semptomlarda 1-2 günde pik yapar daha sonra sekel bırakmaksızın iyileşir Akut atak 3-5 gün içinde düzelir, tam iyileşme 1 hafta, bazen 1 ayı bulabilir

AKUT ARTRİT ATAĞI 4 Sinoviyal efüzyon sıklıkla gösterilir Sinoviyal sıvı steril ve sinovitin ciddiyetine bağlı olarak hafif bulanık ile pürülan arasındadır Sinoviyal sıvıda çok sayıda PMNL vardır Viskozitesi düşük fakat musin pıhtı testi normaldir Radyografide yumuşak doku şişmesi ve hafif osteoporoz dışında bulgular normaldir

KRONİK ARTRİT ATAKLARI 5 %5-6 1 aydan fazla süren uzamış artrit Diz ve kalça eklemi, bazen AB, nadiren TME Klinik kronik monoartrit, nadiren oligoartrit Efüzyon sık, çok fazla ise içi su dolu torba (fluid bag) Kr. artrit atağı esnasında diğer ataklar da gözlenebilir

KRONİK ARTRİT ATAKLARI 6 KRONİK ARTRİT ATAKLARINDA RADYOLOJİ KRONİK ARTRİT ATAKLARINDA RADYOLOJİ Ciddi periartiküler osteoporoz Litik erozyonlar Osteonekroz Bazen periartiküler skleroz Eklem aralığında daralma

KRONİK ARTRİT ATAKLARI 7 KRONİK ARTRİT ATAKLARININ PROGNOZU Genellikle fonksiyon bozukluğu olmaz, %65-70’nde tam fonksiyonel iyileşme gerçekleşir Prognoz kalça ekleminde kötüdür Olguların %80’de OA ve ON’a bağlı fonksiyon kaybı gelişir Kr. artrit atakları sonucu özellikle kalça ekleminde TKP’i gerektiren deformiteler gelişebilir

AAA ve SPONDİLİT 8 Normal toplumdan daha fazla % 0,04 (11/3000) İnflamatuvar bel ağrısı Sakroileit ve oligoartrit Sindezmofit gelişimi olmaz Genellikle HLA B27 negatif Kolşisin etkisiz Bağımsız bir hastalık ? Langevitz ve ark. Semin Arthritis Rheum 1997

Vakaların %5’de ilk bulgudur PLEVRAL ATAK 1 Vakaların %5’de ilk bulgudur Yahudi,Türk ve Arap hastaların %25-50 ‘inde gözlenir Ermenilerde biraz daha sıktır Peritonite benzer: * Ani başlar * Çabuk iyileşir * Akut febril plörit şeklindedir

ERİZİPEL BENZERİ ERİTEM 1 AAA’ nın en karakteristik bulgularındandır Bazı otörlerce patognomonik olarak değerlendirilmektedir Görülme sıklığı %3-46 Çocukların %20 ’nde görülür Ateş ile beraber ya da tek başına gözlenebilir Bazen de artrit atağı ile birliktedir

ERİZİPEL BENZERİ ERİTEM 2 Lezyonlar sıcak, hassas, şiş, keskin kenarlı plak şeklindedir Genellikle diz altında, bacağın ön yüzünde ve ayağın dorsalindedir Lezyonlar tek taraflı veya simetrik ve 10-15 cm çapındadır Sıklıkla ateş ile birliktedir ve 24-48 saatte kaybolur Histopatoloji; dermiste ödem ve hücre infiltrasyonu (başlıca PMNL)

DİĞER BULGULAR Perikardit Akut orşit atağı Tek başına ateş yüksekliği Ciddi kas ağrıları (febril myalji) Vaskülit Glomerulonefrit

AMİLOİDOZ 4 En önemli klinik sonuç amiloid nefropatisidir PREKLİNİK EVRE: Proteinüri yok, amiloid rektal veya renal bx ile belirlenir KLİNİK EVRE: Proteinürinin ortaya çıkması Proteinüri başlangıçta hafif ve intemitenttir Daha sonra sürekli hale gelir ve nefrotik düzeylere ulaşır SONUÇ: Renal yetmezlik Adrenal bezde birikmesi sonucu Adisson hastalığı Barsaklarda birikimi sonucu malabsorbsiyon

LABORATUVAR BULGULARI 1 ATAK SIRASINDA ATAKLAR ARASI DÖNEMDE Akut faz yanıtında artış ESR, CRP, Alfa-2 globulin, Fibrinojen, SAA, Haptogloblobulin, C3, C4 Lökositoz Geçici albuminüri, mikroskopik hematüri Hafif anemi İnatçı fibrinojen yüksekliği Serum Ig’lerinde orta derecede artış

TANI 3 MEFV mutasyonlarının bulunmasından sonra genetik önemli ancak tanıda hala yetersiz Klasik olarak tipik klinik bulguları olan hastalarda genetik şart değil Genetik testler İki mutasyon taşıyanlarda belirsizlik yok Tek mutasyon taşıyanlarda Etnik köken, klinik bulgular, hastalık öyküsü ve kolşisine yanıt MEFV taşıyıcılığı yüksek olan bir etnik köken veya yöreye ait ve öyküsü açık olmayan hastalarda tanıda sorun var

AYIRICI TANI Akut apandisit Akut intermitent porfirya (Ht, idrarda porfirin) Herediter anjioödem (Ateş yok) Jüvenil kronik artrit (Sistemik form) (Ateş seyri, poliartrit) Kristale bağlı artropatiler Septik artrit Bayanlarda jinekolojik problemler

TEDAVİ 1 KOLŞİSİN Kolşisin dozu kiloya bağımlı değildir Yaş ve atakların ciddiyetine bakmaksızın kolşisin 1mg/gün başlanır Eğer gerekiyorsa doz 1.5mg/gün ve daha sonra 2mg/gün’e çıkılır 1mg ’dan daha yüksek dozların günde iki doz olarak verilmesi önerilir 2mg/gün dozunda kolşisine cevap alınmazsa doz daha fazla arttırılmaz

TEDAVİ 4 TAM REMİSYON; (% 65 ) PARSİYEL REMİSYON; (% 30) Ataklar tamamen düzelir. PARSİYEL REMİSYON; (% 30) Tüm atakların sıklığında ve şiddetinde azalma Veya atakların bir formunda (genellikle abdominal) azalma Fakat diğer formunda (genellikle artrit) değişiklik olmaması (PR sağlanmış ise genellikle uzamış artrit atakları izlenmez) TEDAVİYE CEVAPSIZ; (% 5) Maksimun doz kolşisine karşın ataklar devam eder

Önlenebilen tek amiloidoz tipidir TEDAVİ 5 Profilaktik kolşisin tedavisi böbrek amiloidozisini önler 17 yıllık takipte kolşisin alan hiçbir hastada amiloidoz gelişmemiş Kontrol grubunda ise %30 amiloidoz Önlenebilen tek amiloidoz tipidir Zemer ve ark. New Engl J 1986

Kolşisin tb DIB 2 mg/gün TEDAVİ TEDAVİYE CEVAPSIZ GRUPTA 6 TEDAVİYE CEVAPSIZ GRUPTA AMİLOİDOZU ÖNLEMEK İÇİN!!! Kolşisin tb DIB 2 mg/gün

TEDAVİ 7 KOLŞİSİN Kreatinin <1.5mg/dl, ve kolşisin dozu >1.5mg/gün ise proteinürinin stabilleşmesi veya ortadan kalkması olasılığı Kolşisin mezangial proliferatif GN de etkilidir Rapidli progresif GN te etkili değildir Livneh ve ark. Nephron 1992

TEDAVİ 8 KOLŞİSİN Diyare Myopati, nöropati Gebelik süresince kullanılan kolşisinin trizomi 21’e yol açabileceği bildirilmiştir (2/91) Amniosentez ile takip önerilmiş Daha sonraki 1000 gebeliğin incelendiği çalışmalarda (-) Azospermi: BH’da (+) AAA’da (-)

KOLŞİSİNE DİRENÇLİ VAKALARDA TEDAVİ 9 SÜLFASALAZİN Kronik artrit atakları Aksiyel tutulumu olan vakalarda İNTERFERON Başka nedenle INF alfa alan hastalarda AAA ataklarının sıklığı ve şiddeti azalmış Dirençli olgularda atak şiddetini azaltmış Tunca ve ark. Br J Rheumatol 1997