AKCİĞER TÜBERKÜLOZU Dr. SEFA L. ÖZŞAHİN

“Mycobacterium tuberculosis (M.tuberculosis, M.bovis, M.africanum) kronik granülomatöz nekrotizan

BASİL

TB basilini kim buldu? ne zaman buldu? Robert Koch 1882

M.tuberculosis yavaş ürer (15-20 st de kendini eşler) aside/alkole dirençlidir (AARB) hücre duvarında bol lipid bulunur aerobdur kapsülsüz kirpiksiz sporsuz hareketsiz

-70o de yıllarca canlı kalır M.tuberculosis +4o de haftalarca -70o de yıllarca canlı kalır ama +60o de 20 dk da ölür

mikroskopide basilin görülebilmesi için ml’de 5-10 bin basil olması gerekir

Ziehl-Nelseen boyama yağlı immersiyon x100 büyütme mikroskopi Ziehl-Nelseen boyama yağlı immersiyon x100 büyütme uzunluğu 2-3 mikron eni 0,2-0,3 mikron kırmızı - pembe çubuk

mikroskopi yağlı immersiyon Karanlık alan

mikroskopi

M.tuberculosis, auramine boyası, karanlık alan mikroskopisi

Floresan mikroskopi (auramine boyama)

elektron mikroskopi

*** Mikroskopisi için yollanan numune olanak varsa mutlaka kültüre ekilmelidir Olanak varsa mutlaka ilaç duyarlılık testi yapılmalıdır

TB basili için kültür ortamları Lowenstein-Jensen Middlebrook BACTEC Mycobacterium Growth Indicator Tube (MGIT) Septi-check bottle

TB basili için kültür L-J besiyerinde 3-8 haftada BACTEC yöntemi ile 8-14 günde tanı konur

L-J besi yerinde M.tuberculosis kolonisi

L-J besi yerinde M.tuberculosis kolonisi

TÜBERKÜLOZUN KESİN TANISI *** TÜBERKÜLOZUN KESİN TANISI BAKTERİYOLOJİKTİR

Dünya nüfusunun 1/3’ü infekte her yıl 9 milyon yeni hasta 3 milyon ölüm

yıllık infeksiyon riski (YİR) bir toplumda TB basili ile henüz infekte olmamış kişilerin bir yıl içinde infekte olma olasılığıdır yıllık infeksiyon riskindeki değişim hızı %10 azalma iyi %5 azalma kötü

infeksiyon havuzu BCG’siz olup PPD pozitif olan bireylerdir bu havuzdan her yıl %0’de 1-3 hasta çıkar

İstanbul birinci sıradaki ölüm nedeni tüberküloz 1905 İstanbul birinci sıradaki ölüm nedeni tüberküloz

1927-Verem Savaş Dernekleri 1950’ler- Devlet 1953-UNICEF 1982 tüberküloz prevalansı %0’de 3,6

TÜRKİYE’DE 12-15 milyon infekte kişi olduğu tahmin edilmektedir. Her yıl en az 12 000 En çok 45 000 kişi TB hastası olacak demektir.

BULAŞMA

Bulaşma

M.tuberculosis solunum yolu ile bulaşır damlacık çekirdeği 0,5-3 mikron 1-3 basil

Bulaştırıcılık kaynak olgunun ARB müspet olması basil yükünün fazlalığı çok öksürmesi bol balgam çıkarması kaviteli TB olması

Bulaştırıcılık Havalandırma yetersizliği Güneş ışığı, UV ışık yokluğu Kaynağa yakın olma

Bulaştırıcılık Diğer hastalıkların bulunması Hastalığa/basile dirençlilik (önceki hastalık, profilaksi, BCG, tb dışı mikobakteri inf vb) Basil kaynağı ile geçirilen süre

bulaştırıcığı önlemenin en etkin yolu hastaya tedavi başlanmasıdır bulaştırıcılık ortalama 2hf da kaybolur

Hastanede bulaştırıcılık İzolasyon Öksürürken mendil Maske Ziyaret yasağı Balgam çıkarma açık havada UV Havalandırma HEPA filtresi

infeksiyon ayrı bi şey hastalık ayrı bi şey

İNFEKSİYON

bulaştırıcı TB hastası eksojen reinfeksiyon primer hastalık hastalık infeksiyon yok %5 %5 bulaştırıcı TB hastası ile temas hastalık gelişmez infeksiyon latent infeksiyon %90 %95

primer infeksiyon bir kişinin klinik/radyolojik bulgu olmaksızın TCT müspet hale gelmesidir

primer infeksiyondan sonra; %5 oranında primer tüberküloz gelişir 5 yıldan sonra da bir %5’inde daha tüberküloz gelişir (sekonder TB) infekte kişilerin %10’u hayatlarının bir döneminde hasta olurlar

PATOGENEZ

TB hücre içi bir infeksiyondur basille savaşta konakçının başlıca silahları makrofajlar ve T lenfositlerdir hücre aracılıklı bağışıklık

virülansı düşük ise makrofaj tarafından yok edilir basil virülansı düşük ise makrofaj tarafından yok edilir virülansı yüksek ise makrofaj içinde çoğalır

Makrofaj - M.tuberculosis M.tuberculosis’in makrofaja bağlanması Fagozom – lizozom füzyonu Mikobakteriyel çoğalmanın durdurulması, basilin öldürülmesi Diğer immün hc.lerin bölgeye gelmesi Mikobakteriyel antijenlerin T lenfositlere sunulması (tanıtılması)

Makrofaj - M.tuberculosis Basilin makrofaja bağlanmasını kompleman reseptörleri (CR1, CR2, CR3, CR4) ve mannoz reseptörleri (MR) sağlar Mikobakteriyel glikoprotein LAM tarafından sağlanır PGE2 ve IL-4 kolaylaştırır, IFN- zorlaştırır

Makrofaj - M.tuberculosis Lizozomal enzimlerce basilin öldürülebilmesi için fagolizozom füzyonu gerekir Mikobakteriyel sülfatidler bu füzyonu engellerler

Makrofaj - M.tuberculosis ROI (reaktif oksijen ara ürünleri) (H2O2) RNI (reaktif nitrojen ara ürünleri) (NO) TNF- IFN- Makrofaj apopitozu (bcl-2 downregulation)

DOĞAL İMMÜNİTE IL-12 Nramp (natural resistance associated macrophage protein) Nötrofiller, NK hc.ler, / hc.ler, / hc.ler GM-CSF, basilin nötrofillerce fagositozunu 

EDİNSEL İMMÜN YANIT HUMORAL İMMÜN YANIT M.tuberculosis bir hc içi paraziti olduğundan serum komponentleri basile ulaşamaz, dolayısı ile koruyucu rol oynayamazlar Çeşitli mikobakteriyel antijenlerin ve bunlara karşı oluşan antikorların tespiti tanısal amaçla kullanılabilir

EDİNSEL İMMÜN YANIT HÜCRESEL İMMÜN YANIT CD4+ T hc (MHC class ll ile…) CD8+ T hc (MHC class l ile…) CD4+ T hc  IFN-  makrofaj basili….. CD8+ T hc  IFN-, IL-4

HÜCRESEL İMMÜN YANIT Th1 hc.ler  IL-2, IFN- Th2 hc.ler  IL-4, IL-5, IL-10

basilin bazı antijenik yapılarını MHC Class ll genleri ile kodlayarak EDİNSEL İMMÜN YANIT makrofajlar basilin bazı antijenik yapılarını MHC Class ll genleri ile kodlayarak T helper (CD4+) lenfositlere sunarlar

CD4+ T lenfositler IL-2 üreterek monoklonal çoğalırlar IFN-, TNF-, GM-CSF üreterek; inaktif durumdaki makrofajları B lenfositleri ve CD8+ (sitotoksik/supresör) T hc lerini aktive ederler hafıza CD4+ T hc lerini oluştururlar

gecikmiş tip aşırı duyarlılıkta; CD4+ CD8+ doğal öldürücü (natural killer- NK)hc ler rol oynar

SİTOKİNLER IL-12* TNF- * IL-1* IL-2 IL-4 IL-6 IL-10* TGF-*

TÜBERKÜLOZ PATOGENEZİ insanla basil arasındaki savaştır gecikmiş tip aşırı duyarlılık hücre aracılıklı bağışıklık

1.Evre, başlangıç evresi, (1.hf) basil  alveol akciğerlerin orta-alt zonlarının periferine yerleşir kapiller dilatasyon + mononükleer hc alveoler (aktive olmamış) makrofajlar basillerin %90’ını yok ederler

2.Evre (ortak yaşam ve basillerin logaritmik çoğalması, 2.-3.hf) virülan basiller hc içinde çoğalırlar hücreyi parçalayıp ortama saçılırlar yine yeni monositler gelir GRANÜLOM oluşmaya başlar lenfo-hematojen yayılım olur

3.Evre (bağışıklık yanıtı, 3.hf ) hücre aracılıklı bağışıklık geç tip aşırıduyarlılık basil sayısı geç tip aşırıduyarlılık basil yüklü makrofajları ve çevre dokuyu harab eder; granülomların merkezinde kazeöz nekroz odağı oluşur TCT pozitifleşir

GRANÜLOM (TÜBERKÜLOM) epiteloid hc ler, Langhans tipi dev hc ler dışta monositler, lenfositler en dışta fibroblastlar ortada kazeifikasyon varsa yumuşak tüberkül yoksa  sert tüberkül

kazeifiye granülom akciğer karaciğer

kalanlara dormant basiller denir kazeöz odakta basil çoğalamaz (hipoksi, pH, toksik yağ asitleri vb) ölen ölür kalanlara dormant basiller denir

4.Evre doku hasarına neden olan gecikmiş tip aşırı duyarlılık ve hücre aracılıklı bağışıklık yanıtlarının karşılıklı etkileşimi

5.Evre, likefaksiyon ve kavite oluşumu basil sayısı: solid lezyonda 102-104 kavitede 107-109 basil kavitede ilk kez hücre dışında çoğalmaya başlar

KLİNİK

Primer TB (Çocuk TB) risk faktörleri malnütrisyon inf.lar (kızamık, kabakulak, HIV) immünosupresif tedavi

Primer TB belirtileri Bir yaşın altında %40-50 Bir yaşın üstünde %80-95 ASEMPTOMATİKTİR Ateş Öksürük Kilo kaybı Gece terlemesi Hışıltılı solunum, nefes darlığı

Gohn odağı orta-alt zonlardaki pnömonik lezyon Gohn odağı + LAP  primer komplex

Primer TB tanısında; bulaştırıcı bir hasta ile temas öyküsü akciğer grafisinde; primer kompleks ve/veya LAP TCT pozitifliği

primer tüberkülozun komplikasyonları Lokal - ilerleyici primer TB - havayolu obstrüksiyonu - obstrüktif pnömoni - obstrüktif amfizem - atelektazi - bronkostenoz - plevral effüzyon - bronşektazi

primer tüberkülozun komplikasyonları GTAD’a bağlı eritema nodozum fliktenüler konjunktivit

primer tüberkülozun komplikasyonları sistemik miliyer TB menenjit TB

Sekonder TB- Postprimer TB endojen reaktivasyon eksojen reinfeksiyon

Primer infeksiyonda lenfo-hematojen yolla yayılan basiller; uzun kemiklerin epifizleri böbrek korteksi lenf bezleri özellikle akciğerlerin apekslerine yerleşirler ve çoğalmadan yıllarca canlı kalırlar...

risk faktörleri silikozis - Hodgkin, lenfoma, lösemi Kİ pnomokonyozu - HIV infeksiyonu kortikosteroid kullanımı - diabetes mellitus immünosup. ted. - gastrektomi, jejunoileal bypass alkolizm - üremi, KBY, hemodiyaliz madde bağımlılığı - canlı virüs aşısı gebelik - malabsorbsiyon sendromları ileri yaş -sigara tiryakiliği baş-boyun kanserleri Vücut ağırlığının düşük olması

Postprimer TB belirtileri Genel belirtiler Ateş Gece terlemesi Halsizlik İştahsızlık Kilo kaybı Bulantı/kusma Menstürasyon bozukluğu

Postprimer TB belirtileri Lokal belirtiler Öksürük Balgam Hemoptizi Nefes darlığı Göğüs ağrısı Ses kısıklığı

Sekonder TB komplikasyonları hiponatremi pnömatosel pnömotoraks bronkoplev. fistül ampiyem plörezi larinks TB GİS TB poliartrit bronkostenoz havayolu obst. bronşektazi harap akc aspergilloma komp.amfizem kor pulmonale ARDS

TÜBERKÜLOZUN KESİN TANISI *** TÜBERKÜLOZUN KESİN TANISI BAKTERİYOLOJİKTİR

TÜBERKÜLOZUN KESİN TANISI Yayma Teksif (Homojenizasyon) Kültür

akciğer tüberkülozu düşünülen olgularda balgam tetkiki yapmak gerekir balgam (üç gün arka arkaya)  hipertonik tuzlu su inhalasyonu mide suyu bronkoskopi

insanda hastalık yapan TB dışı mikobakteriler M.malmolense M.genavense M.fortuitum complex M.haemophilum M.avium complex M.kansasii M.marinum M.szulgai M.simiae M.xenopi

insanda hastalık yapan TB dışı mikobakteriler HIV/AIDS olgularının %4’ünde tüberküloz dışı mikobakteri infeksiyonu gelişir. Çoğu (%97) Mycobacterium avium complex (MAC)

TÜBERKÜLİN CİLT TESTİ TCT

(purified protein derivative=PPD) Tüberkülin Cilt Testi (purified protein derivative=PPD) tüberküloz basil kültürü filtresinden protein presipitasyonu ile izole edilir tüberküloz basilin belirli antijenik bileşenlerinin, tüberküloz basili ile infekte olan kişilerde geç tip aşırı duyarlılık reaksiyonu yapmasıdır

Tüberkülin Cilt Testi hücre aracılıklı bağışıklığı değil geç tip aşırı duyarlılığı gösterir hastalığı değil infeksiyonu gösterir

Tüberkülin Cilt Testi 0,1ml (5TÜ PPD) sol kola intra dermal 48-72 st

TCT kime yapılmaz? TB geçirdiği veya anti-TB aldığı biliniyorsa geçmişte TCT’nde büllü reaksiyon olmuşsa aşırı yanıklar veya ekzema varsa son bir ayda kızamık, kabakulak gibi inf. geçirmişse ya da canlı virüs aşısı yapılmışsa

TCT, uygulama, değerlendirme

TCT, uygulama, değerlendirme

Tüberkülin Cilt Testi

Tüberkülin Cilt Testi kaynak olgunun temaslılarının taranmasında, çocuklarda yapılan taramalarda, (PPD+ çocukların aileleri araştırılır) epidemiyolojik araştırmalarda, kullanılır

(*Bağışıklığı baskılanmış kişilerde 5mm pozitif kabul edilir) TCT, Değerlendirme 0-4mm her halükârda negatiftir 5-9mm şüphelidir (test tekrarlanır*) BCG’siz kişilerde >10mm pozitif BCG’li kişilerde >15mm pozitif (*Bağışıklığı baskılanmış kişilerde 5mm pozitif kabul edilir)

TCT yanlış negatiflik İnfeksiyonlar (viral, bakteriyel, mantar) Canlı virüs aşıları Metabolik bozukluklar (örn.KBY) Protein düşüklüğü Lenfoid organ hst.ları İlaçlar Yaş (yenidoğan, yaşlılar) Stress (yanık, cerrahi vb)

TCT yanlış negatiflik Uygunsuz depolama (ısı,ışık) Uygunsuz sulandırma Kimyasal denatürasyon Kontaminasyon Adsorpsiyon (yapışma)

TCT yanlış negatiflik Çok az antijen enfeksiyonu Cilt altına enjeksiyon Enjektöre çekildikten sonra geç uygulama Diğer cilt testlerine yakın zamanda test yapılması

TCT yanlış negatiflik Deneyimsiz okuyucu Bilinçsiz hatalar, bias Kayıt hataları

TCT ile TB tanısı konulamaz TCT (+)liği, sadece kişinin TB basili ile karşılaşmış olduğunu gösterir

AŞI BACILLE CALMETTE-GUERIN BCG

BCG safralı-gliserinli patates-230 kültür virulansı azaltılmış canlı aşı ısıya-ışığa dayanıksız infeksiyondan korumaz basilin lenfo-hematojen yayılımını önler

İNFEKSİYONDAN KORUMAZ BCG İNFEKSİYONDAN KORUMAZ

BCG Sol omuza deltoid üzerine İntradermal ½ dizyem (0-12ay) 1 dizyem (0,1ml)

BCG 5-6mm papül oluşur; 20-30 dk.da kaybolur Daha önce basil ile karşılaşmamış kişide 3-4 hf sonra nodül oluşur Nodül kızarır, 6.hf.ya doğru hafif akıntı olur 8.hf.da kabuk bağlar 1-2 hf. sonra da kabuk düşer; skar kalır, yaşam boyu kaybolmaz.

BCG Komplikasyonları aksiller/servikal LAP-apse erken aşı reaksiyonu* lupus vulgaris, sistemik tüberküloz, osteomiyelit, diffüz lenfadenit, hepatosplenomegali, genitoüriner lezyonlar

BCG YAPILMAZ Kızamık salgını sırasında Ateşli hastalık İmmün yetmezlik TB hastalık geçirenler Deri hastalığı olanlar Kortikosteroid tedavi görenler TCT pozitif olanlar

BCG TÜRKİYE’DE Doğumdan iki ay sonra İlköğretim 1.sınıfta (BU YILDAN İTİBAREN YAPILMAYACAK!!

e-mail: sozsahin@cumhuriyet.edu.tr TEŞEKKÜR EDERİM Dr.SEFA L. ÖZŞAHİN cp: 0 532 464 28 87 iş: 219 13 00 – 21 11 ev: 226 33 26 e-mail: sozsahin@cumhuriyet.edu.tr