Diabetes Mellitus ve İnsülin Tedavileri Dr.Bilgin İLHAN

Diyabetin Tanımı Diabetes mellitus, insülin sekresyonu, insülin etkisi veya bu faktörlerin her ikisinde de bir defekt olması sonucu ortaya çıkan, hiperglisemiyle karakterize, ilerleyici ve komplikasyonlara yol açan metabolik bir hastalıktır. Diyabet, hiperglisemi olarak adlandırılan, sürekli yüksek kan glukoz düzeyleriyle nitelendirilen ciddi bir kronik hastalıktır. Diyabet artık tüm dünyada epidemik boyutlara ulaşmıştır bu, temelde diyabetin obezite ve hareketsiz yaşam tarzıyla ilişkili biçimi olan tip 2 diyabetteki etkili artıştan kaynaklanmaktadır. Doğru tanı ve tedavi uygulanmadığı takdirde diyabet göz, böbrek, sinirler ve kardiyovasküler sistemi etkileyen pek çok ciddi ve yaşamı tehdit eden uzun süreli komplikasyona neden olabilir. Diyabet genel olarak kısalan yaşam süresiyle ilişkilendirilir. Diabetes Care.2009

Tip 1 / Tip 2 Diyabet Faktör Tip 1 Tip 2 Başlama yaşı Erken 40 yaş ve üstü Başlangıç Hızlı Sinsi Genetik yatkınlık HLA ile ilişkili DR3 ve DR4 Genetik kalıp HLA ile ilişkili değil Çevresel faktörlel Virüs, toksin, otoimmün uyarı Obezite, beslenme, sedanter yaşam tarzı ICA Başlangıçta mevcut Gözlenmez Endojen insülin Minimal veya yok Yetersiz, zaman içinde azalır Beslenme durumu Zayıf, katabolik (yıkıcı metabolizma) Obez veya normal Semptom Susuzluk, poliüri, polifaji, bitkinlik Sıklıkla yok veya hafif Tip 1 ve tip 2 diyabet insidansları, kalıtsal modeli, insülin yanıtları, altta yatan genetik altyapı ve eşlik eden hastalıklar açısından birbirinden ayrılır. Tip 1 Diyabet Tip 1 diyabet genellikle çocuklarda ve genç yetişkinlerde gelişmekte olup yeni doğan bebekler ve yaşlılar dahil tüm yaşlarda görülebileceğinin bilinmesi önemlidir. Tip 1 diyabette bağışıklık sistemi pankreas β hücrelerini şimdiye dek tam olarak anlaşılmamış bir mekanizmayla tahrip eder. Tip 1 diyabetli bireylerde yaşam ve sağlığı desteklemek için insülin uygulaması mutlak gerekliliktir. Tip 2 Diyabet Pek çok yönden tip 2 diyabet, tip 1 diyabete göre çok daha karmaşıktır. Genellikle 40 yaşın üzerindeki bireyleri etkiler, ancak günümüzde artan sayıda çocuk ve ergene tip 2 diyabet tanısı konmaktadır.

TİP 1 / TİP 2 DİYABET Faktör Tip 1 Tip2 Diyabet Kontrolü Zor Değişken, diyete uyum faydalı olabilir Diyet / egzersiz Gerekli Esansiyel; kan şekerini yeterince kontrol altına alabilir Oral ilaçlar Etkili değil Genellikle bir süre etkili İnsülin Tümü için gerekli 5-10 yıl sonra insülin tedavisi Vasküler ve nörolojik komplikasyonlar 5 veya daha uzun süre sonra Tanı sırasında mevcuttur Ketozis Yatkın Enfeksiyon ve stres dışında dirençli Tip 1 diyabetin başlangıcı sıklıkla viral bir hastalıkla ilişkili olsa da diyabet bazen anlaşılamayabilir ve tanı genellikle yanlış veya geç konulur. Çok küçük çocuklarda tanıdaki bir gecikmenin çok ciddi sonuçları olabilir ve hatta ölümcül olabilir. β hücrelerinin tahribatı sinsi olduğundan ve birkaç yılda oluşabileceğinden tip 1 diyabet tanısı konulduğu zaman çok az β hücresi kalmış olur. İnsülin tedavisi başladıktan sonra glukoz düzeyleri normale döner ve bazı hastaların kendi β hücresi fonksiyonunda geçici bir artış görülebilir. Bu süre esnasında hipoglisemiden kaçınmak için insülin dozlarının kademeli şekilde azaltılması gerekebilir. Bu artan β hücresi fonksiyonu “balayı” dönemi olarak adlandırılır ve eğer gerçekleşmişse yalnızca birkaç ay sürebilir. Ancak β hücresi kaybı sonuçta genellikle tanının ilk bir yılı içinde tamamlanır. Tip 2 diyabet özellikle yağ, kas ve karaciğeri kapsayan periferik insülin direnci zemininde göreceli insülin eksikliğine bağlı kompleks bir metabolik hastalık olarak tanımlanabilir. Genetik olarak tip 2 diyabet gelişme eğilimi olan hassas kişilerde ve genellikle hareketsiz yaşam tarzı ve obezite ile birlikte insülin direnci yıllar süren bir periyotta ve diyabet tanısı konulmadan önce gelişir. İnsülin direnci terimi, belirli miktardaki glukozu azaltmak için normal insülin miktarından fazlasının gerektiği anlamına gelir. İnsülin direnci periferik dokular (yağ, kas ve karaciğer) insüline düzgün cevap veremediğinde oluşur. Erken insülin salgılama tip 2 diyabet hastalarında kusurludur ve sonuç olarak tüm insülin üretimi ve salgılanması insülin direncini dengelemeye yetersiz hale gelir. Kronik hiperglisemi β hücresi fonksiyon bozukluğu (glukotoksisite) ve insülin direncini alevlendirebilir. Ayrıca çok yüksek düzeydeki yağ asitleri insülin salgılanmasında ve karaciğer ve kas gibi hedef dokulardaki insülin hareketinde bozulmaya yol açtığından insülin direncinin kötüleşmesinde obezitenin de (özellikle merkezi obezite) payı vardır.45,46 İnsülin, pankreas tarafından hiperglisemik uyarıcıya cevap olarak bifazik şekilde salınır. Birinci faz insülin salımı kaybı erken tip 2 diyabette bildirilen en erken anormalliklerden biridir. Ardından ikinci faz insülin salımı anormal bir şekilde düşer, bu da sonunda hastanın insülin gereksinimi duymasına neden olur. Tip 2 diyabetin bir dizi nedeni olması muhtemeldir. Her ne kadar kesin nedenleri bilinmese de tip 2 diyabet, tip 1 diyabetten farklı olarak pankreas β hücrelerinin otoimmün tahribatıyla ilişkili değildir. Ancak obezite güçlü bir şekilde tip 2 diyabet gelişimiyle bağlantılıdır. Aşağıdaki faktörler tip 2 diyabet geliştirme riskini artırır: 45 veya üzeri yaş Obezite, özellikle karın bölgesi Hareketsiz yaşam tarzı Ailede diyabet öyküsü Latin, Afrika veya Yerli Amerika kökenli olmak Gebelik diyabeti öyküsü Önceden konulmuş IGT tanısı

(Plazma glukoz düzeyleri mg/dL) ADA 2010 Tanı Kriterleri ADA 2008 TANI KRİTERLERİ Glisemik kontrolün evresi Açlık Plazma Glukozu <100 100-125 ≥ 126 OGTT (2. saat tokluk glukozu) <140 140-199 ≥200 (Plazma glukoz düzeyleri mg/dL) Normal IFG IGT Diyabet (Prediyabet) Açlık Plazma Glukoz (FPG) Testi FPG testinde, en son kalori alımından en az 8 saat sonra alınan kan örneğindeki açlık plazma glukozu (FPG) ölçülür. Sağlıklı bireylerde, normal FPG değeri 100 mg/dL’den azdır. 126 mg/dL’ye eşit veya yüksek FPG değeri, diyabet için tanısal değerdir. Enfeksiyon, travma, ilaçlar ve bu tür diğer baskılayıcılara bağlı olarak glukozda hafif yükselmeler meydana gelebileceğinden, 126 mg/dL’den yüksek FPG değeri, başka bir gün tekrarlanarak teyit edilmelidir. Tekrar testlerinin hala yetersiz sonuç vermesi gibi az görülür bir durumda ise belirli bir teşhis konulana dek kan glukozunun yakın takibi gerekir. Şüpheli klinik semptomlarla birlikte diyabeti düşündüren anormal FPG testinin teyit edilmesi gerekli değildir, diyabet teşhisi konulması için de başka bir glukoz ölçümüne ihtiyaç duyulmaz. Rastgele ölçülen plazma glukoz (RPG) Testi RPG testi öğünler dikkate alınmaksızın günün her saatinde yapılabilir ancak besin alımı ve aktivite gibi faktörler sonuca yansıyacaktır. Rastgele glukoz düzeyleri oldukça değişkendir ve klinik uygulamada az kullanımı vardır. Rastgele glukoz düzeyleri 200 mg/dL’yi aşar ve diyabetin semptomu/semptomları eşlik ederse, diyabet teşhisi teyit edilmiş olur. Tip 1 diyabetli hasta Brenda’nın test sonuçlarının yorumunu öğrenmek için simgeye tıklayın. Oral Glukoz Tolerans Testi (OGTT) OGTT vücudun oral glukoz yüklemesine nasıl cevap vereceğini belirler ve diyabet için temel bir stres testidir. Açlık glukoz ölçümü yapıldıktan sonra bireye suda çözünmüş 75 gram glukoz verilir. Kan glukozu sonraki iki saatte, bir saatlik aralıklarla (özel durumlarda daha uzun süreli aralıklarla) ölçülür. Glukoz yüklemesinden 2 saat sonraki kan glukoz değeri ≥200 mg/dL ise diyabet teşhisi konur. Her ne kadar OGTT, insülin duyarsızlığı için standart bir test olsa da, diyabeti teşhis etmek için çok tercih edilen bir yöntem değildir çünkü zahmetli ve FPG’den çok daha pahalıdır. ADA’ ya göre , FPG testi, diyabetin teşhisi için çocuklarda ve gebe olmayan erişkinlerde tercih edilen testtir. Ancak, hamileliğin 24 ila 28. haftalarına kadarki gebeliklerde gestasyonel diyabetin teşhisi için kadınların izlenmesinde 50 gr glukoz yükleme testi tavsiye edilir. Pozitif sonuç veren gebelerde, 100 gr glukoz kullanılarak, 1 ila 3 saat süreyle glukoz ölçümlerinin yapıldığı takip testi yapılmalıdır. ADA. Diabetes Care.2010;vol 33:S62-69

RANDOM KAN ŞEKERİ Günün herhangi bir saatinde açlık veya tokluk plazma glukozu>200 mg/dl + Hiperglisemi semptomları Poliüri Polidipsi Polifaji Noktüri Kilo kaybı Ağız kuruluğu Halsizlik Kaşıntı ADA. Diabetes Care.2010;vol 33:S62-69

İnsülinler

İnsülin G 1 5 10 15 21 C I V T S A L 20 25 30 A Zinciri B Zinciri İnsan İnsülini Nasıl Üretilir? Pazara sunulan ilk insülin, Lilly tarafından 1923 yılında domuz ve ineklerin pankreas bezlerindeki ham ekstraktlardan elde edilmiştir ve günümüzde "regüler" insülin olarak bilinen sadece bir formülü mevcuttur. Bu tarihten itibaren 1982 yılında genetik olarak üretilen insan insülini dahil, geniş çeşitlilikte insülinler geliştirilmiştir.   Bilinmesi Önemli İnsan insülini, bakteri veya mayanın insülin üretmek için genetik olarak değiştirildiği rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiştir. Üretilen insan insülini kimyasal ve immünolojik olarak endojen insan insüliniyle benzerdir ve bundan dolayı daha önce üretilen hayvan-kaynaklı insülinlere nazaran daha az immünolojik reaksiyona neden olur. İnsan insülini 51 amino asitten oluşur. A (kısa) ve B (uzun) zincirlerinden oluşur. A ve B zincirleri kükürt bağları ile birbirlerine bağlıdır. A zincirinde 21, B zincirinde 30 amino asit bulunmaktadır.

İnsülin Emilimi Molar konsantrasyon Çözülme Diffüzyon Kapiller membran Hekzamer Dimer Monomer Kan akımı

İNSÜLİN EMİLİMİ Enjeksiyonun Yeri Enjeksiyonun Derinliği Emilim Hızı (masaj, ısı değişikliği) İnsülinin Tipi İnsülinin Dozu İnsülinin Enjeksiyon Yerinde Yıkılması İnsülin Antikorları

YAN ETKİLER Hipoglisemi Kilo artışı Ödem İnsülin antikoru oluşumu (Antiinsülin antikor) İnsülin allerjisi İnsülin enjeksiyonu sonucu gelişen lokal reaksiyonlar Lipoatrofi Lipohipertrofi Somogy fenomeni (gece şeker düşmesine bağlı sabah reaksiyon olarak kan şekeri yükselmesi) Dawn fenomeni (artmış sabah erken insülin direnci)

İnsülinin etkileri İNSÜLİNİN ETKİLERİ Hücrelerin (özellikle kaslar) glukoz alımını artırır Karaciğere glukoz girişini artırır Karaciğerde glukozdan glikojen sentezini artırır, glikojen yıkımını azaltır Karaciğerden kana glukoz geçişini azaltır Glukoz dışı maddelerden glukoz sentezini (glikoneogenez) azaltır Protein sentezini artırır Lipid sentezini artırır İnsülinin görevini anlayabilmek için öncelikle, vücudumuzun fonksiyonlarını yerine getirirken gerekli olan enerjiyi nasıl sağladığını kısaca bilmemiz gerekir. Yediğimiz besinler sindirime uğradıktan sonra vücudumuzda bulunan enzimler sayesinde şekere parçalanır. Şeker (glikoz) kan akımı ile vücudun tüm bölümlerine taşınır. Vücudumuzun ana besin kaynağı olan şeker, enerji sağlayabilmek için kandan vücut hücrelerinin (kas hücreleri, yağ hücreleri ve karaciğer hücreleri) içine girmelidir. İnsülin, vücudumuzda midenin arka tarafında bulunan bir organ olan pankreastaki beta hücrelerinde salgılanan birhormondur. Kandaki şekerini kandan ayrılarak hücre içine girmesini sağlar. Böylelikle kandaki şeker düzeyi de azalmış olur.

Sağlıklı kişilerde insülin salınımı N=8 Normal Kişiler Ortalama  2 SS 480 400 320 240 160 80 pmol/L Normal kişilerde gliseminin düzenlenmesi için yemeğe başlamadan çok kısa bir süre önce sefalik faz denen dönemde insülin salgılanması başlar. Bu insülin salınımı kan glukoz düzeylerinin yükselmesiyle birlikte yaklaşık sekiz kat artmaktadır. Bu artış yükselmiş kan glukozunun normal düzeye inmesi ile birlikte tekrar normale dönmektedir. Yani bazal seviyesine ulaşmaktadır. Bu süre yaklaşık 2-4 saat sürmektedir. Bu ritm gün içindeki glukoz artışlarına bağlı olarak tekrarlanmakta ve glukoz düzeyleri devamlı olarak normal sınırlar içinde tutulmaktadır. Tip 2 diyabette ise insülin salgılanmasında yemeğe bağlı artış bozulmuştur. Bu hem gecikme hem de salgılanan insülinin azalması şeklindedir.   Tip 2 diyabetik hastalardaki postprandial insülin salgılanmasındaki bozukluk hastalardaki açlık kan glukoz değerlerinin artması ile daha da belirgin hale gelmektedir. Postprandiyal dönemde glukoz düzeylerindeki iniş-çıkışları kontrol edebilmek için, insülin doğru ve düzenli şekilde salınmalıdır. Tip 2 diyabetiklerde erken insülin yanıtı sorunludur: ya önemli oranda azalmış ya da tamamen kaybolmuştur. Tip 2 diyabetiklerde erken insülin salınımının kaybı prandiyal glukoz iniş-çıkışlarının daha da abartılı hale gelmesine katkıda bulunur. Bunun sonucunda, postprandiyal glukoz düzeylerindeki iniş-çıkış keskinliğini kaybeder ve uzar yani maksimum plazma glukoz düzeyine daha geç ulaşılır ve glukozun bazal düzeye inmesi için gereken süre uzar. Dolayısıyla, tip 2 diyabetik hastalar, uyanık geçirdiklerin saatlerin çoğunda, “tokluk” durumunda kalırlar. Bu durum geç fazdaki insülin salınımının artmasına ve böylelikle yemekten sonra insülin salınım modelinin benzer şekilde bozulmasına yol açar. Bunun sonucu maksimum düzeylere hem daha geç ulaşılmakta, hem de bu süre genişlemektedir. Bu nedenle, diyabetik olmayan kişilerle karşılaştırıldığında tip 2 diyabetiklerin insülin düzeyleri gün boyunca yüksek kalır; özellikle öğle yemeği ve akşam yemeği öncesinde bu artış daha da belirgindir. Bu hastalardaki insülin salgılanmasındaki bozukluk yemek sonrasında aşırı ve uzun süreli hiperglisemiye neden olmaktadır. Bu durumun uzun süre devam etmesi hastalarda glisemik kontrolün kaybına neden olur. Glisemik kontrolün bozulması yani hipergliseminin uzun süre devam etmesi HbA1c değerlerinde artışa neden olmaktadır. Glisemik kontroldeki bu kayıp akut olarak ortaya çıkmadığından hastalar uzun süre bu bozukluğun farkına varmadan yaşamlarını sürdürürler. 07:00 06:00 s 24:00 18:00 12:00 Zaman (saat) Ciofetta M et al. Diabetes Care 1999;22(5):795-800.

İnsülin yokluğunda Diyabetli bir hasta yemek yediğinde, glukoz kas ve yağ hücreleri tarafından kullanılamaz Kandaki fazla glukoz, böbrekten süzüldükten sonra tamamen geri emilmez İdrarda kalan glukoz glukozüriye neden olur Glukoz ozmotik diüretik etki gösterir Glukozüri devam ettiğinde poliüri gelişir Poliüri polidipsiye ve bazen dehidratasyona neden olabilir Kas proteini amino asitlere parçalanır ve glikoneojenez ile glukoza dönüştürülebilir Kas protein parçalanması uzun sürerse, halsizlik ve kilo kaybı oluşabilir

İnsülin yokluğunda İNSÜLİN YOKLUĞUNDA Yağlar ketonlara ve asetona dönüşür Bu maddeler kanda aşırı miktarda bulununca ketoasidoz oluşur Ketonlar idrarla atılır

Tip 2 Diyabet

Tip 2 diyabet fizyopatolojisi b hücresi Bozulmuş İnsülin sekresyonu Hiperglisemi Artmış hepatik glukoz üretimi Azalmış glukoz alınımı 18

UKPDS: Zamanla -hücre kaybı CORE Slide 1-24 100 75 İnsülin, metformin, sülfonilürelerle‡ tedavi edilen hastalar -hücre fonksiyonu (%)* 50 IGT† Tip 2 Diyabet Faz I 25 Postprandial Hiperglisemi Tip 2 Diyabet Faz III Tip 2 Diyabet Faz II Tip 2 Diyabetin Evreleri Epidemiyolojik çalışmalar diyabetin klinik tanı konmadan 10-20 yıl önce başladığını göstermektedir (Harris 1997). Tip 2 diyabetik hastalarda yapılan UKPDS çalışmasında ilk tanı konduğunda hastaların yaklaşık %50 sinde diyabete bağlı beta hücre hasarı olduğu belirlenmiştir (UKPDS Study 16, 1995). Beta hücre fonksiyonunun bozulmadığı hastalığın erken evrelerinde beta hücrelerinin aşırı insülin üretebilme yeteneği yıllarca bozulmuş glukoz toleransını maskelemektedir. Bozulmuş glukoz toleransı döneminde (IGT) açlık kan şekeri 110 mg/dL’nin üzerinde ancak 126 mg/dL’nin altındadır. Beta-hücre fonksiyonu azalmaya devam ettikçe hafif postprandiyal hiperglisemi gelişmeye başlar. Bu durum beta hücrelerinin insülin direncini yenecek miktarda insülin salgılayamadığının göstergesidir.Prediyabetik fazın sonunda tip 2 diyabetin birinci fazında diyabet tanısı koyduracak semptomlar başlar. Diyabet tanısı konduktan sonraki ilk 2 yıl içinde, birinci evrede, beta hücre fonksiyonu yaklaşık %70 azalmaktadır. -12 -10 -6 -2 2 6 10 14 Teşhisten sonraki süre (yıl) * Dashed line shows extrapolation forward and backward from years 0 to 6 from diagnosis based on Homeostasis Model Assessment (HOMA) data from UKPDS. † IGT=impaired glucose testing ‡ The data points for the time of diagnosis (0) and the subsequent 6 years are taken from a subset of the UPKDS population and were determined by the HOMA model. Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153.

Tip 2 diyabet progresif bir hastalıktır TANI 350 300 250 200 150 100 50 Postprandiyal Glukoz Glukoz (mg/dl) Açlık Glukozu 250 200 150 100 50 insülin Direnci fonksiyonu (%) Relatif beta-hücre insülin Düzeyi Beta-hücre Yetersizliği Obezite IGT Diyabet Kontrolsüz hiperglisemi Önleme OAD insülin Bildiğiniz gibi tip 2 diyabet beta hücrelerinden insülin sekresyonu bozukluğu ve buna eşlik eden insülin direnci sonucu gelişen, kronik, ilerleyici, komplikasyonlarla seyreden ve hiperglisemi ile karakterize bir metabolik hastalıktır. Aslında hala diyabetin bilinmeyen ve araştırılan bir çok yönü vardır. Ama, tip 2 diyabetin patofizyolojisi artık net bir biçimde bilinmektedir. Genetik yatkınlık ve sedanter yaşam sonucu gelişen obesite nedeniyle ortaya çıkan insülin direnci, ilk başlarda hiperinsülinemi ile kompanse edilebilmektedir. Ancak, artan insülin direnci bir süre sonra karşılanamaz hale gelir ve hastanın açlık ve tokluk kan şekerleri bozulmaya başlar. Klinik Bulgular Makrovasküler Değişiklikler Mikrovasküler Değişiklikler Yıllar -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 D Kendall, R Bergenstal, International Diabetes Center

Bifazik İnsülin Salgısı Normal kişilerde gliseminin düzenlenmesi için yemeğe başlamadan çok kısa bir süre önce sefalik faz denen dönemde insülin salgılanması başlar. Bu insülin salınımı kan glukoz düzeylerinin yükselmesiyle birlikte yaklaşık sekiz kat artmaktadır. Bu artış yükselmiş kan glukozunun normal düzeye inmesi ile birlikte tekrar normale dönmektedir. Yani bazal seviyesine ulaşmaktadır. Bu süre yaklaşık 2-4 saat sürmektedir. Bu ritm gün içindeki glukoz artışlarına bağlı olarak tekrarlanmakta ve glukoz düzeyleri devamlı olarak normal sınırlar içinde tutulmaktadır. Tip 2 diyabette ise insülin salgılanmasında yemeğe bağlı artış bozulmuştur. Bu hem gecikme hem de salgılanan insülinin azalması şeklindedir.   Tip 2 diyabetik hastalardaki postprandial insülin salgılanmasındaki bozukluk hastalardaki açlık kan glukoz değerlerinin artması ile daha da belirgin hale gelmektedir. Postprandiyal dönemde glukoz düzeylerindeki iniş-çıkışları kontrol edebilmek için, insülin doğru ve düzenli şekilde salınmalıdır. Tip 2 diyabetiklerde erken insülin yanıtı sorunludur: ya önemli oranda azalmış ya da tamamen kaybolmuştur. Tip 2 diyabetiklerde erken insülin salınımının kaybı prandiyal glukoz iniş-çıkışlarının daha da abartılı hale gelmesine katkıda bulunur. Bunun sonucunda, postprandiyal glukoz düzeylerindeki iniş-çıkış keskinliğini kaybeder ve uzar yani maksimum plazma glukoz düzeyine daha geç ulaşılır ve glukozun bazal düzeye inmesi için gereken süre uzar. Dolayısıyla, tip 2 diyabetik hastalar, uyanık geçirdiklerin saatlerin çoğunda, “tokluk” durumunda kalırlar. Bu durum geç fazdaki insülin salınımının artmasına ve böylelikle yemekten sonra insülin salınım modelinin benzer şekilde bozulmasına yol açar. Bunun sonucu maksimum düzeylere hem daha geç ulaşılmakta, hem de bu süre genişlemektedir. Bu nedenle, diyabetik olmayan kişilerle karşılaştırıldığında tip 2 diyabetiklerin insülin düzeyleri gün boyunca yüksek kalır; özellikle öğle yemeği ve akşam yemeği öncesinde bu artış daha da belirgindir. Bu hastalardaki insülin salgılanmasındaki bozukluk yemek sonrasında aşırı ve uzun süreli hiperglisemiye neden olmaktadır. Bu durumun uzun süre devam etmesi hastalarda glisemik kontrolün kaybına neden olur. Glisemik kontrolün bozulması yani hipergliseminin uzun süre devam etmesi HbA1c değerlerinde artışa neden olmaktadır. Glisemik kontroldeki bu kayıp akut olarak ortaya çıkmadığından hastalar uzun süre bu bozukluğun farkına varmadan yaşamlarını sürdürürler. Adacıklardan insülin salınımı iki fazda gerçekleşir; 1. faz olan hızlı salınımı takiben yüksek glukoz uyarımı kadar uzun süren uzamış 2. faz

T2DM’da erken (1. faz) faz insülin sekresyonu bozuktur Kontrol Vakalar IV Glukoz Tip 2 Diyabetli hastalar 120 100 100 80 80 60 Normal sağlıklı kişilerde insülin salınımı iki fazlıdır. Birinci faz: Beta hücresindeki depo insülinin salgılandığı maksimum 30 dakika süren dönem. İkinci faz: Glukoz değerlerinin yüksek olarak devam etmesi sonucu yeni insülin salgılanmasının gerçekleştiği ve kan glukoz değerlerinin normale dönmesine kadar devam eden faz. Tip 2 diyabette birinci faz bozulmuştur. IV Glukoz İnsülin Salınımı (U/mL) 60 İnsülin Salınımı (U/mL) 40 40 20 20 -40 -30 -20 -10 10 20 30 -40 -30 -20 -10 10 20 30 Süre (dak) Süre (dak) Porte D. Diabetes. 1991;40;166-180. Copyright © 1991 American Diabetes Association. From Diabetes, Vol 40, 1991; 166-180.

Tip 2 diyabetli hastalarda ve sağlıklı kişilerde insülin salınımı T2DM N=16 Kontrol N=14 120 100 80 60 40 20 600 1000 1400 1800 2200 0200 0600 Öğün Öğün Öğün İnsülin (μU/ml) Normal kişilerde gliseminin düzenlenmesi için yemeğe başlamadan çok kısa bir süre önce sefalik faz denen dönemde insülin salgılanması başlar. Bu insülin salınımı kan glukoz düzeylerinin yükselmesiyle birlikte yaklaşık sekiz kat artmaktadır. Bu artış yükselmiş kan glukozunun normal düzeye inmesi ile birlikte tekrar normale dönmektedir. Yani bazal seviyesine ulaşmaktadır. Bu süre yaklaşık 2-4 saat sürmektedir. Bu ritm gün içindeki glukoz artışlarına bağlı olarak tekrarlanmakta ve glukoz düzeyleri devamlı olarak normal sınırlar içinde tutulmaktadır. Tip 2 diyabette ise insülin salgılanmasında yemeğe bağlı artış bozulmuştur. Bu hem gecikme hem de salgılanan insülinin azalması şeklindedir.   Tip 2 diyabetik hastalardaki postprandial insülin salgılanmasındaki bozukluk hastalardaki açlık kan glukoz değerlerinin artması ile daha da belirgin hale gelmektedir. Postprandiyal dönemde glukoz düzeylerindeki iniş-çıkışları kontrol edebilmek için, insülin doğru ve düzenli şekilde salınmalıdır. Tip 2 diyabetiklerde erken insülin yanıtı sorunludur: ya önemli oranda azalmış ya da tamamen kaybolmuştur. Tip 2 diyabetiklerde erken insülin salınımının kaybı prandiyal glukoz iniş-çıkışlarının daha da abartılı hale gelmesine katkıda bulunur. Bunun sonucunda, postprandiyal glukoz düzeylerindeki iniş-çıkış keskinliğini kaybeder ve uzar yani maksimum plazma glukoz düzeyine daha geç ulaşılır ve glukozun bazal düzeye inmesi için gereken süre uzar. Dolayısıyla, tip 2 diyabetik hastalar, uyanık geçirdiklerin saatlerin çoğunda, “tokluk” durumunda kalırlar. Bu durum geç fazdaki insülin salınımının artmasına ve böylelikle yemekten sonra insülin salınım modelinin benzer şekilde bozulmasına yol açar. Bunun sonucu maksimum düzeylere hem daha geç ulaşılmakta, hem de bu süre genişlemektedir. Bu nedenle, diyabetik olmayan kişilerle karşılaştırıldığında tip 2 diyabetiklerin insülin düzeyleri gün boyunca yüksek kalır; özellikle öğle yemeği ve akşam yemeği öncesinde bu artış daha da belirgindir. Bu hastalardaki insülin salgılanmasındaki bozukluk yemek sonrasında aşırı ve uzun süreli hiperglisemiye neden olmaktadır. Bu durumun uzun süre devam etmesi hastalarda glisemik kontrolün kaybına neden olur. Glisemik kontrolün bozulması yani hipergliseminin uzun süre devam etmesi HbA1c değerlerinde artışa neden olmaktadır. Glisemik kontroldeki bu kayıp akut olarak ortaya çıkmadığından hastalar uzun süre bu bozukluğun farkına varmadan yaşamlarını sürdürürler. Polonsky KS, et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.

Tip 2 diyabetli hastalarda ve sağlıklı kişilerde insülin salınımı T2DM N=16 Kontrol N=14 120 100 80 60 40 20 600 1000 1400 1800 2200 0200 0600 Öğün Öğün Öğün İnsülin (μU/ml) Normal kişilerde gliseminin düzenlenmesi için yemeğe başlamadan çok kısa bir süre önce sefalik faz denen dönemde insülin salgılanması başlar. Bu insülin salınımı kan glukoz düzeylerinin yükselmesiyle birlikte yaklaşık sekiz kat artmaktadır. Bu artış yükselmiş kan glukozunun normal düzeye inmesi ile birlikte tekrar normale dönmektedir. Yani bazal seviyesine ulaşmaktadır. Bu süre yaklaşık 2-4 saat sürmektedir. Bu ritm gün içindeki glukoz artışlarına bağlı olarak tekrarlanmakta ve glukoz düzeyleri devamlı olarak normal sınırlar içinde tutulmaktadır. Tip 2 diyabette ise insülin salgılanmasında yemeğe bağlı artış bozulmuştur. Bu hem gecikme hem de salgılanan insülinin azalması şeklindedir.   Tip 2 diyabetik hastalardaki postprandial insülin salgılanmasındaki bozukluk hastalardaki açlık kan glukoz değerlerinin artması ile daha da belirgin hale gelmektedir. Postprandiyal dönemde glukoz düzeylerindeki iniş-çıkışları kontrol edebilmek için, insülin doğru ve düzenli şekilde salınmalıdır. Tip 2 diyabetiklerde erken insülin yanıtı sorunludur: ya önemli oranda azalmış ya da tamamen kaybolmuştur. Tip 2 diyabetiklerde erken insülin salınımının kaybı prandiyal glukoz iniş-çıkışlarının daha da abartılı hale gelmesine katkıda bulunur. Bunun sonucunda, postprandiyal glukoz düzeylerindeki iniş-çıkış keskinliğini kaybeder ve uzar yani maksimum plazma glukoz düzeyine daha geç ulaşılır ve glukozun bazal düzeye inmesi için gereken süre uzar. Dolayısıyla, tip 2 diyabetik hastalar, uyanık geçirdiklerin saatlerin çoğunda, “tokluk” durumunda kalırlar. Bu durum geç fazdaki insülin salınımının artmasına ve böylelikle yemekten sonra insülin salınım modelinin benzer şekilde bozulmasına yol açar. Bunun sonucu maksimum düzeylere hem daha geç ulaşılmakta, hem de bu süre genişlemektedir. Bu nedenle, diyabetik olmayan kişilerle karşılaştırıldığında tip 2 diyabetiklerin insülin düzeyleri gün boyunca yüksek kalır; özellikle öğle yemeği ve akşam yemeği öncesinde bu artış daha da belirgindir. Bu hastalardaki insülin salgılanmasındaki bozukluk yemek sonrasında aşırı ve uzun süreli hiperglisemiye neden olmaktadır. Bu durumun uzun süre devam etmesi hastalarda glisemik kontrolün kaybına neden olur. Glisemik kontrolün bozulması yani hipergliseminin uzun süre devam etmesi HbA1c değerlerinde artışa neden olmaktadır. Glisemik kontroldeki bu kayıp akut olarak ortaya çıkmadığından hastalar uzun süre bu bozukluğun farkına varmadan yaşamlarını sürdürürler. Polonsky KS, et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.

Tokluk plazma glukozu önemlidir ! 2. saat tokluk plazma glukozu değerleri, açlık plazma glukozu göre mortalite artışında daha önemli rol oynar. Açlık plazma glukozu normal düzeylerde olan Tip 2 diyabetlilerin %31’inin tokluk plazma glukozu değerleri yüksektir. HbA1c ≥ %7 olan hastaların %99’unda tokluk plazma glukozu değerleri 200 mg/dl’nin Üzerindedir. 2. saat postprandial kan şekeri değerleri HbA1c üzerinde etkili olmasının yanı sıra, HbA1c’den bağımsız olarak mortalite ve morbitide üzerinde rol oynar. DECODE çalışması açlık kan şekeri değerlri normal olan hastaların %31’inin tokluk kan şekeri değerlerinin normalden yüksek olduğunu göstermiştir. Bir başka çalışmada ise HbA1c değerleri >7 % olan hastların %99 ‘unda postprandial kan şekeri değerlerinin 200 mg / dl nin üzerinde olduğu gösterilmişir. Bu tip hastalarda açlık kan şekeri değerleri yanında tokluk kan şekeri değerlerinin de kontrol altına alınması önemlidir. Tokluk plazma glukozu düzeylerinin daha iyi kontrol edilmesi, makrovasküler komplikasyon riskini azaltmaktadır.3 Açlık kan şekeri normal olmasına rağmen HbA1c % 5.0’ den % 6.0’ ya çıktığında kardiyovasküler mortalite oranı iki katına çıkmaktadır. 4 1. The DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617-621 2. Erlinger TP et al. Diabetes care 2001;24(10):1734-1738. 3. Malone JK et al. Diabet. Med. 2005;22:374-381 4. Monnier L, Endocr Pract, 2006

2. Saatteki Kan Glukozu, Açlık Kan Şekerinden Bağımsız Kardiyovasküler Risk Faktörüdür DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) çalışmasında 22 farklı Avrupa kohortundan 30-89 yaşları arasında, diyabet hikayesi olmayan 19377 erkek ve 10377 kadın ortalama 11 yıl takip edildiler. Çalışmanın en öneml sonuçlarından biri, KVH için bilinen risk faktörleri düzeltilmesinden sonrada bozuk açlık hiperglisemisinin KVH için bağımsız bir risk oluşturmazken 2. saat postprandial hipergliseminin bağımsız olarak riski artırdığının açık bir şekilde saptanmasıdır. Özellikle bozuk glukoz toleransına (IGT) sahip olan kişilerde mortalite riskinin, bozuk açlık glukozu veya normaglisemisi olanlara göre çok daha fazla olması, IGT’nin kardiyovaskuler hastalık ve mortalite için çok daha iyi bir belirleyici olduğunu göstermektedir. DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617–621

Tip 2 diyabette tanı henüz konulduğunda saptanan komplikasyonlar %20-30 Diyabetik Retinopati %10-20 Mikroalbüminüri %50-60 Hipertansiyon %70-80 Dislipidemi %80-100 Vasküler disfonksiyon

İnsülin tedavisinin amacı

Diyabet tedavisinin amacı DİYABET TEDAVİSİNİN AMACI Diyabet tedavisinin amacı Hiperglisemi semptomlarını ortadan kaldırmak, Akut metabolik komplikasyonların (DKA, ağır hipoglisemi) riskini azaltmak, Kronik mikrovasküler komplikasyonları (retinopati, nefropati, nöropati) önlemek veya geciktirmek, Diyabete eşlik eden obezite, hipertansiyon, dislipidemi ve kardiyovasküler sorunları tedavi etmek, Hastanın yaşam kalitesini arttırmak.

DİYABET TEDAVİ PLANI Diyabet tedavi planı İLAÇ EGZERSİZ EĞİTİM DİYET

Eskimiş, aşamalı tedavi yaklaşımı OAD monoterapi doz artışı OAD + multipl günlük insülin enjeksiyonları Diyet ve Egzersiz OAD monoterapi OAD kombinasyon OAD + bazal insülin 10 9 HbA1c (%) 8 HbA1c = % 7 7 HbA1c = %6.5 6 Diyabet süresi Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355. 31

OAD + çoklu insülin enjeksiyonu Glukoz Kontrol Süreci İNSÜLİN Metformin 10 OAD kombinasyonları OAD doz titrasyonu 9 OAD + insülin HbA1c (%) OAD + çoklu insülin enjeksiyonu 8 7 6 Diyabet Süresi Del Prato S et al Int J Clin Pract. 2005;59:1345 32

ADA, AACE, IDF ve TEMD glisemik hedefler HbA1c (%) < 7 < 6.5 (mg/dl) Açlık plazma glukozu 70–130 < 110 70-120 Tokluk plazma glukozu < 180 < 140 < 145 Yatmadan önceki plazma glukozu 110–150 _ 1Diabetes Care 2009; 32:S13–S61, 2Endocr Pract. 2007;13. Suppl 1:3-68, 3IDF Global Guideline for T2DM 2005, 4TEMD Diabetes Mellitus ve Komplikasyonlarının Tanı, Tedavi ve İzlem Kulavuzu 2009

Biyokimyasal hedefler AKŞ < 110 mg/dl TKŞ (2. saat) < 140 mg/dl HbA1c < % 6.5 LDL – K < 100 mg/dl HDL – K ♀>50, ♂>40 mg/dl Total – K < 200 mg/dl Trigliserid < 150 mg/dl TEMD Diabetes Mellitus ve Komplikasyonlarının Tanı, Tedavi ve İzlem Kulavuzu 2009

Kardiyovasküler hedefler Kan basıncı < 130/80 mmHg Mikroalbuminüri < 30 mg/gün BMI < 25 kg/m2 TEMD Diabetes Mellitus ve Komplikasyonlarının Tanı, Tedavi ve İzlem Kulavuzu 2009

Glisemik kontrolde bireysel özellikler dikkate alınmalıdır: Diyabet süresi Hastanın yaşı/yaşam beklentisi Eşlik eden hastalıkları Bilinen KVH veya ileri makrovasküler kompl. Hipoglisemiyi farketmeme Hastanın görüşü

Diyabet ve komplikasyonlar

HbA1c ve Komplikasyonlar düzeyindeki azalma %1 RİSK AZALMASI *p<0.05 –% 21 Diyabete bağlı olay * –% 18 Miyokard infarktüsü * Mikrovasküler komplikasyonlar –% 35 * Periferik damar hastalığı * –% 43 UKPDS tip 2 diyabetle ilgili yapılan en geniş ve en uzun çalışmadır. UKPDS, 1977 ile 1991 arasında İngiltere’deki 23 merkezde tip 2 diyabet teşhisi yeni konmuş 5102 hastanın alındığı bir çalışmadır. Hastalar ya sülfonilüre, metformin veya insülin içeren yoğun tedavi grubuna ya da sadece öğün planlamanın olduğu geleneksel tedavi grubuna alınmıştır. Hastalar ayrıca sıkı kan basıncı kontrolü (hedef <150/85 mm Hg) veya esnek kan basıncı kontrolü (kan basıncı hedefi <180/105 mm Hg) bakımından da rastgele dağıtılmıştır. Genel glisemik kontrolün takibinde kullanılan HbA1c hem açlık, hem de toluk kan şekeri seviyelerinden etkilenir. Yapılan bir çok çalışma TKŞ değerlerinin HbA1c seviyeleri üzerinde AKŞ değerlerinden daha etkili olduğunu göstermiştir. UKPDS çalışması, HbA1c değerlerinde %1 lik azalmanın bir çok diyabet komplikasyonun önlenmesinde etkili olduğunu göstermiştir. Epidemiyolojik analiz, mikrovasküler komplikasyonların riskiyle glisemi arasında sürekli bir ilişkinin olduğunu, A1C değerindeki her %1’lik düşüşte (örneğin %9’dan % 8’e gibi), komplikasyon riskinde %35’lik bir düşüş meydana geldiğini gösterdi. Ayrıca kardiyovasküler komplikasyon riskiyle glisemi arasında sürekli bir ilişki olduğunu, HbA1C değerindeki her %1’lik düşüşte (örneğin %9’dan % 8’e gibi) diyabete-bağlı ölümlerde %25’lik, mortalitede %7’lik ve kombine fatal ve non-fatal miyokard enfarktüsünde % 18’lik rölatif bir azalma olduğunu ortaya koymuştur. HbA1c’ye etki eden iki bileşen: 2 açlık plazma glukozu postprandial plazma glukozu değerleridir. 1. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–12 2. Monnier L et al. Diabetes Care 2003;26:881-885

HbA1c HbA1c NORMAL YÜKSEK Kırmızı Kan Hücresi Kırmızı Kan Hücresi Glukoz Glukoz NORMAL YÜKSEK Hemoglobin, alyuvarlardaki oksijen taşıyıcı proteindir. Kontrol altına alınmamış diyabetli hastalarda, kan dolaşımındaki fazla glukoz, glukozilasyon olarak bilinen bir işlemle hemoglobine bağlanır. Daha yüksek kan glukoz düzeyi, daha fazla glikozile hemoglobin düzeyini getirir. Kandaki glikozile hemoglobin miktarı, bir alyuvar hücresinin yaşam süresi olan 120 gündeki kan glukoz düzeyini ortaya koyar.

HbA1c HbA1c Hemoglobinin kandaki ömrü 120 gündür. Kandaki şeker sürekli olarak hemoglobinle birleşir. HbA1c testi sayesinde bu birleşme ölçümleniyor. Hemoglobin A1c'yi ölçmek, geriye dönük olarak bize kan şeker düzeyinin ortalama bir değerini yansıtır. Geçmiş 2-3 aylık kan şekeri düzeyinin toplu bir göstergesidir Glikozile Hemoglobin (A1C) Testi Glikozile hemoglobin testi, diyabetli hastalarda glukoz düzeyinin zamana bağlı kontrolünü izlemekte kullanılmaktadır. A1C ölçümünün kan glukoz kontrolünü ortaya koyan animasyonunu görmek için simgeye tıklayın. Diyabet tedavisinin iki ana hedefinden biri, hastalığın komplikasyonlarını önlemek için kan glukoz düzeylerini mümkün olduğunca normal değerlere yakın tutmaktır. A1C testi, hastanın geçen son 2 ila 3 aydaki ortalama glukoz düzeyinin ölçümünü verir. Sağlık görevlisine tedavi planının faydalı olup olmadığına ya da hastanın glisemik kontrolünü sağlamak için ayarlama yapmaya gereksinim olup olmadığını belirlemesine yardımcı olur. A1C testi, glikozile hemoglobinin kandaki düzeyini ölçer. Hemoglobin, alyuvarlardaki oksijen taşıyıcı proteindir. Kontrol altına alınmamış diyabetli hastalarda, kan dolaşımındaki fazla glukoz, glukozilasyon olarak bilinen bir işlemle hemoglobine bağlanır. Daha yüksek kan glukoz düzeyi, daha fazla glikozile hemoglobin düzeyini getirir. Kandaki glikozile hemoglobin miktarı, bir alyuvar hücresinin yaşam süresi olan 120 gündeki kan glukoz düzeyini ortaya koyar. Diyabetli olmayan kişilerde, tüm hemoglobinin yaklaşık %5’i glikoziledir. Buna karşılık, diyabetli hastalarda düzeyler normalin üstündedir. Diyabetli hastalardaki A1C düzeyi, son birkaç hafta ya da aydaki ortalama kan glukoz düzeyine bağlıdır. Daha yüksek düzeydeki A1C, diyabete bağlı komplikasyonların gelişme riskinin daha fazla olmasını beraberinde getirir. A1C düzeyindeki %1’lik değişme, ortalama kan glukoz düzeyine yaklaşık 30 mg/dL olarak yansır. A1C’nin normale yakın olması, daha iyi bir glisemik kontrolü ve daha düşük komplikasyon riskini beraberinde getirir.

Plazma glukoz düzeyleri Yemek Sonrası Glukoz Pikleri HbA1c = APG+PPG Plazma glukoz düzeyleri 1. Hasta HbA1c = %7.5 2. Hasta TKŞ’nin HbA1c’nin önemli bir komponenti olması bilimsel kanıtlardan bir diğeridir. Slayta görüldüğü üzere, HbA1c düzeyleri benzer olan hastalarda erken faz insülin salgısının bozulmasına bağlı olarak görülen glukoz pikleri farklı düzeylerde olabilmektedir. Bu nedenle, glisemik kontrolün izlenmesinde tek başına HbA1c değerleri glisemik durum hakkında sağlıklı bilgi vermeyeceğinden, tokluk kan şekeri düzeyleri de büyük önem taşımaktadır. Dolayısıyla her hastada tokluk kan şekerinin izlenmesi komplikasyonların geciktirilmesi ve önlenmesi açısından gereklidir. Zaman Service FJ et al. Diabetes Care 1980

HbA1c ve ortalama plazma glukozu arasındaki ilişki Ortalama plazma glukozu (mg/dl) 6 126 7 154 8* 183 9 212 10 240 11 269 12 298 Diabetes Care.2010;33:S11-61 Standarts of Medical Care in Diabetes-2009. American diabetes Association *Aytekin Oğuz Turk Jem 2008; 12:50-54

Kronik Komplikasyonlar Akut Komplikasyonlar Kronik Komplikasyonlar Diabetik ketoasidoz Hiperozmolar nonketotik koma Hipoglisemi Laktik asidoz Makrovasküler komplikasyonlar Mikrovasküler komplikasyonlar Kardiovasküler sistem Serebrovasküler sistem Periferik dolaşım Retinopati Nefropati Nöröpati Kısa Süreli Diyabet Komplikasyonları (AKUT KOMPLİKASYONLAR) Kısa süreli diyabet komplikasyonları hızlı bir başlangıcı ve kısa süresi olan acil tıbbi durumlar olarak anılır. Bu komplikasyonlar, doğrudan insülin eksikliğiyle ilişkili metabolik düzensizliklerle ilgilidir. Akut diyabetik komplikasyonlar nadirdir.

KOMPLİKASYONLAR Mikrovasküler Makrovasküler Retinopati İnme Koroner Kalp Hastalığı Nefropati Diyabet mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlara yol açabilir. Mikrovasküler komplikasyonlar küçük kan damarı hastalığından etkilenen dokularla ilgili olup retinopati, nöropati ve nefropatiyi içerir. Makrovasküler komplikasyonlar büyük arterlerle ilgilidir ve arteriyoskleroz, periferik vasküler hastalık, inme ve miyokard enfarktüsü gibi hastalıkları içerir. Amerika Birleşik Devletlerindeki diyabet komplikasyonları aşağıdakilerden sorumludur: • Tüm travmaya bağlı olmayan alt organ ampütasyonlarının yüzde altmışı (%60) • 20 ila 74 yaşları arasındaki yetişkinlerde yeni körlük vakalarının başlıca nedeni • Diyabet hastaları arasındaki ölümlerin yaklaşık %65’i kalp hastalığı ve inmeden kaynaklanır. Diyabet hastalarının kalp hastalığından ölme olasılığı diyabet hastası olmayanlara göre 2 ila 4 kat ve inme riski de 2 ila 4 kat fazladır • Tüm yeni son dönem böbrek hastalığı vakalarının yüzde kırk dördü (%44) Diyabet hastalarının yüzde altmış ila yetmişinde (%60 ila %70) hafif ila şiddetli biçimde sinir sistemi hasarı oluşur. Kalp krizi ve inme diyabetli hastalarda tüm ölümlerin %65’ini oluşturan başlıca mortalite nedenleridir. İnme riski diyabet hastalarında diyabeti olmayanlardan 2 ila 4 kat fazladır. Diyabetik Ayak Nöropati

Hipoglisemi Kan şekeri düzeyinin 70 mg/dl veya altına düşmesi hipoglisemi olarak tanımlanır. Hipogliseminin oluşumuna zemin hazırlayacak nedenler ortadan kaldırıldığında hipoglisemi riski de uzaklaştırılmış olur. İnsülin veya oral antidiyabetik ilaç kullanan herkeste hipoglisemi görülebilir. Hipoglisemi normal aralığın altındaki kan glukoz düzeyi olarak tanımlanır. Hipoglisemi hafif, orta veya şiddetli olabilir. Normal glukoz düzeyinin korunması, glukoz alımıyla vücudun glukoz kullanımı arasında bir denge olmasını gerektirir. Hipoglisemi kan dolaşımına yeterli miktarda glukoz gitmemesinden (kaçırılan bir öğün sonrası olduğu gibi) veya aşırı miktarda glukozun kan dolaşımından çıkmasından (aşırı insülin dozlarının veya bazı diyabet ilacı türlerinin neden olduğu gibi) kaynaklanabilir. Kan glukoz düzeylerini azaltan herhangi bir ilaç potansiyel olarak hipoglisemiye yol açabilir.   Hipoglisemi haftada ortalama iki semptomatik nöbet veya yılda bir şiddetli nöbet geçiren tip 1 diyabet hastalarında daha yaygındır. Her ne kadar tip 2 diyabet hastalarında hipoglisemi oranını belirlemek zor olsa da sıklık anlamlı ölçüde daha düşüktür. Agresif insülin tedavisinde bile tip 2 diyabet hastalarındaki şiddetli hipoglisemi oranları tip 1 hastalarının yaklaşık %10’udur. Oral hipoglisemik ajanlarla tedavi edilen tip 2 diyabetli hastalarda hipoglisemi oranlarının daha düşük olma ihtimali yüksektir. Hipoglisemi hızlı bir şekilde gelişebilir. Hipoglisemi semptomları terleme, aşırı hassaslık, sinirlilik, taşikardi, açlık, baş ağrısı, kafa karışıklığı, mide bulantısı, zayıflık, çarpıntı ve bulanık görmeyi içerebilir. Hipogliseminin kötüleşerek bilinç kaybı, nöbet ve hatta ölüme (tip 1 diyabetli hastalarda daha yüksek olasılıkla) yol açmasının önlenmesi için hızlı bir tedavi zorunludur. Hafif hipoglisemi terleme ve titremeden açlık ve/veya baş dönmesine kadar uzanan rahatsızlık verici semptomlara neden olur. Hafif hipoglisemide hasta glukoz içeren yiyecekler ve meyve suyu içerek kendi kendini kolaylıkla tedavi edebilir. Ancak yineleyen hafif hipoglisemi azalan kan glukoz düzeylerine yönelik karşıt düzenleyici yanıtı değiştirebilir ve hastada şiddetli hipoglisemi geliştirme riskini artıran, hipogliseminin farkında olamama durumuna yol açabilir. Şiddetli hipoglisemi yaşamı tehdit edebilir. Hasta kafası karışık, saldırgan veya komada ve kendini tedavi edemeyecek halde olabileceğinden subkütan glukagon enjeksiyonu veya intravenöz glukoz uygulamasıyla acil tedavi gereklidir. Yineleyen şiddetli hipoglisemi bilişsel fonksiyon kaybına ve sonuç olarak geri döndürülemez beyin hasarına yol açabilir. Her ne kadar hipoglisemi muhtelif zamanlarda diyabetli herkeste (özellikle tip 1 hastalarında) meydana gelse de genellikle hafif düzeyde olup nadir olarak yaşamı tehdit edici boyuttadır. Yine de pek çok hastada korku ve endişeye neden olabilir.

Hipoglisemi nedenleri Gereğinden fazla insülin veya oral antidiyabetik kullanmak Yemekleri ve ara öğünleri düzensiz saatlerde yemek Öğünlerde gereksinimden az karbonhidrat almak İlaçları yanlış zamanda kullanmak Her zamankinden fazla egzersiz yapmak Alkol kullanmak Kadınlarda adet kanamasının başlaması İnsülin enjeksiyonlarının yerini değiştirmek Sindirim güçlüğü, mide boşalmasının gecikmesi Soğuk/ılık ortamdan çok sıcak ortama geçmek

Hipoglisemi belirtileri OTONOM NÖROGLİKOPENİK Titreme Sersemlik Kalp Çarpıntısı Yorgunluk Sinirlilik/Anksiyete Halsizlik Terleme Konuşma zorluğu Açlık hissi Koordinasyon bozukluğu Hipogliseminin şiddeti hafif, orta ve ağır olabilir. Hipogliseminin şiddetine göre klinik bulgular farklıdır. Cryer PE. Diabetes Care 1994;17(7):734-755.

Hafif hipoglisemi belirtileri Açlık Titreme Terleme Dudakta ve dilde karıncalanma Solukluk Çarpıntı Huzursuzluk Hipoglisemi hızlı bir şekilde gelişebilir. Hipoglisemi semptomları terleme, aşırı hassaslık, sinirlilik, taşikardi, açlık, baş ağrısı, kafa karışıklığı, mide bulantısı, zayıflık, çarpıntı ve bulanık görmeyi içerebilir. Hipogliseminin kötüleşerek bilinç kaybı, nöbet ve hatta ölüme (tip 1 diyabetli hastalarda daha yüksek olasılıkla) yol açmasının önlenmesi için hızlı bir tedavi zorunludur. Hafif hipoglisemi terleme ve titremeden açlık ve/veya baş dönmesine kadar uzanan rahatsızlık verici semptomlara neden olur. Hafif hipoglisemide hasta glukoz içeren yiyecekler ve meyve suyu içerek kendi kendini kolaylıkla tedavi edebilir. Ancak yineleyen hafif hipoglisemi azalan kan glukoz düzeylerine yönelik karşıt düzenleyici yanıtı değiştirebilir ve hastada şiddetli hipoglisemi geliştirme riskini artıran, hipogliseminin farkında olamama durumuna yol açabilir.

Orta hipoglisemi belirtileri Baş ağrısı Karın ağrısı Bulanık görme Uyuşukluk Konuşma zorluğu Taşikardi (Kalp atım hızının artması) Sinirlilik Solukluk Terleme

Ağır hipoglisemi belirtileri Bilinç kaybı Konvülsiyonlar Şiddetli hipoglisemi yaşamı tehdit edebilir. Hasta kafası karışık, saldırgan veya komada ve kendini tedavi edemeyecek halde olabileceğinden subkütan glukagon enjeksiyonu veya intravenöz glukoz uygulamasıyla acil tedavi gereklidir. Yineleyen şiddetli hipoglisemi bilişsel fonksiyon kaybına ve sonuç olarak geri döndürülemez beyin hasarına yol açabilir.

Hipogliseminin Şiddeti Klinik Bulgular Tedavi Hafif Açlık, titreme, terleme, dudakta ve dilde karıncalanma, solukluk, çarpıntı, huzursuzluk Planlanan ana öğünler veya ara öğünlerden 15-30 dakika öncesinden hipoglisemi oluşmuşsa vakit geçirmeden yenilmesi gereken öğün yenilmelidir. Hipoglisemi öğün sonrası oluşmuş ise 1 çay bardağı meyve suyu veya limonata içilebilir. Orta Baş ağrısı, karın ağrısı, bulanık görme, uyuşukluk, konuşma zorluğu, taşikardi, sinirlilik, solukluk, terleme 2-3 adet glukoz tableti veya ılık suda eritilmiş 1-2 tatlı kaşığı şeker veya 4-5 adet kesme şeker veya 1 büyük çay bardağı şekerli kola veya 1 büyük çay bardağı meyve suyu alınmalıdır. Ağır Bilinç kaybı, konvülsiyon Ağızdan gıda alınamayacak durumda şuur kaybı mevcutsa, glukoz veya glukagon enjeksiyonu gereklidir. Hipoglisemi tedavisi

Hipoglisemiyi farketmeme Bazı kişilerde hipoglisemi belirtisi olmayabilir ancak kan şekeri ölçüldüğünde hipoglisemi olduğu saptanabilir. Bu problem 'hipoglisemiyi farketmeme' olarak isimlendirilir. Hipoglisemiyi farketmeme daha çok uzun yıllardır diyabetle yaşayan bireylerde görülür. Nöropati (sinir hasarı), sıkı glisemi kontrolü, bazı kalp ve tansiyon ilaçları hipoglisemiyi farketmeme nedeni olabilmektedir. .

Hipoglisemiyi farketmeyen diyabetlilerin sık kan şekeri ölçümü yapması ve belirti olmamasına karşın ölçüm sonucunda hipoglisemi saptanırsa derhal hipoglisemi tedavisini yapmaları gerekir

Diyabet: Komplikasyonların Önemi Çalışma çağındaki erişkinlerde körlüğün en önemli nedeni Kardiyovasüler mortalite ve inmede 2 - 4 kat artış Diyabetik Retinopati İnme Diyabetik Nefropati Kardiyovasküler Hastalık Diabetes mellitus is associated with a wide variety of microvascular and macrovascular complications. Son dönem böbrek hastalığının en önemli nedeni Diyabetik Nöropati Diyabet mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlara yol açabilir. Mikrovasküler komplikasyonlar küçük kan damarı hastalığından etkilenen dokularla ilgili olup retinopati, nöropati ve nefropatiyi içerir. Makrovasküler komplikasyonlar büyük arterlerle ilgilidir ve arteriyoskleroz, periferik vasküler hastalık, inme ve miyokard enfarktüsü gibi hastalıkları içerir. Amerika Birleşik Devletlerindeki diyabet komplikasyonları aşağıdakilerden sorumludur: • Tüm travmaya bağlı olmayan alt organ ampütasyonlarının yüzde altmışı (%60) • 20 ila 74 yaşları arasındaki yetişkinlerde yeni körlük vakalarının başlıca nedeni • Diyabet hastaları arasındaki ölümlerin yaklaşık %65’i kalp hastalığı ve inmeden kaynaklanır. Diyabet hastalarının kalp hastalığından ölme olasılığı diyabet hastası olmayanlara göre 2 ila 4 kat ve inme riski de 2 ila 4 kat fazladır • Tüm yeni son dönem böbrek hastalığı vakalarının yüzde kırk dördü (%44) Diyabet hastalarının yüzde altmış ila yetmişinde (%60 ila %70) hafif ila şiddetli biçimde sinir sistemi hasarı oluşur. Kalp krizi ve inme diyabetli hastalarda tüm ölümlerin %65’ini oluşturan başlıca mortalite nedenleridir. İnme riski diyabet hastalarında diyabeti olmayanlardan 2 ila 4 kat fazladır. Travmatik olmayan alt ekstremite amputasyonlarının en önemli nedeni National Diabetes Information Clearinghouse. Diabetes Statistics–Complications of Diabetes. (website) http://www.niddk.nih.gov/health/diabetes/pubs/dmstats/dmstats.htm#comp.

İnsülin Tedavisi

İnsülin Endikasyonları Maksimum OAD tedavisine rağmen glisemik kontrolün sağlanamaması Araya giren (infeksiyon, kaza, stres vb) olaylara bağlı dekompansasyon (AKŞ > 200 mg/dl ve HbA1c> %8) Ciddi kilo kaybı (katabolizma artışı)

Gebelik ve laktasyon Karaciğer, böbrek yetersizliği Perioperatuvar dönemde Tip 2 diyabet tedavisi Oral ilaçlara allerji veya reaksiyon Diyabet başlangıcında ağır, semptomatik hiperglisemi Akut miyokard infarktüsü

İnsülin tedavisi gecikmeli uygulanmaktadır * Diyabetlilerin % 50 den fazlası insülin başlanmasından korkmaktadır. Hastaların yarısı insülin başlamanın, diyabetin ilerlediği anlamına geldiğini zannetmektedir. Her 5 diyabetliden yalnızca 1’i insülinin hastalığı için önemli olduğunu kabul etmektedir. Hekimlerin 1/ 3’ü acil ihtiyaç olmadıkça insülin başlamayı ertelemektedir. Hekimlerin 2/ 3’ü tedavilerinde insülini tehdit aracı olarak kullanmaktadır. Alberti, Pract.Diab int 2002, 19: 22-24a Skovlund, Diabetes Voice 2004 49: 4-11 *DAWNS: Diabetes, Attitudes, Wishes, Needs Study

İnsülin Kullanımının Önündeki Engeller Hekim ile ilişkili nedenler Hekim, İnsülin tedavisini karmaşık bulabilir Tip 2 diyabette etkili olduğuna inanmayabilir Hipoglisemi ataklarından çekinebilir Kilo almasından endişelenebilir Yakın takip gerektirdiğinden, daha fazla zaman ayırmak gerektiğinden istemeyebilir Ali Bey’de var mı? Davis SN, Rend SM. Psychological insülin resistance – overcoming barriers to starting insülin therapy. The Diabetes Educator. Volume 32, Supplement 4, June 2006: 146s-152s

İnsülin Kullanımının Önündeki Engeller Hasta ile ilişkili nedenler Hasta, İnsülin kullanımının, kişinin kendi yaşamı üzerindeki kontrolünü kaybetmesi anlamına geldiğini düşünebilir İnsülin kullanımının gereklerini yerine getirebileceğine inanmayabilir İnsülin tedavisini kişisel bir eksiklik olarak görebilir İnsülini daha ciddi bir hastalığın ilacı olarak görebilir Her gün enjeksiyon yapmaktan çekinebilir İnsülinin de etkili olmayacağını düşünebilir Ali Bey’de var mı? Davis SN, Rend SM. Psychological insülin resistance – overcoming barriers to starting insülin therapy. The Diabetes Educator. Volume 32, Supplement 4, June 2006: 146s-152s

*Koroner sorunu olan, demanslı veya yaşlı hastalarda APG <100 mg/dl ise gece/akşam insülin dozu azatılmalıdır. Turkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Calışma Grubu DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU-2009

İnsan insülini preparatlarının etki süreleri İnsülin preparatı Etkinin başlaması Pik etki Efektif etkili süre Maksimum etki süresi Kısa etkili regüler ~30 dak ~2 6 – 8 8 – 10 Orta etkili NPH 1.5 ~6 ~12 14 – 18 MİX 70/30 Turkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Calışma Grubu DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU-2009

İnsülinlerin etki başlangıcı ve etki süreleri Hızlı etkili analog 4 6 12 24 Kısa etkili insülin (regüler) 4 8 12 24 Orta etkili insülin (NPH) 0 8 12 18 20 22 24 Uzun etkili analog 0 4 24 Karışım insan insülini Karışım analog 0 8 12 18 20 22 24 HANDOUT PROFILE CHARTS Timing of insulin administration depends on the type of insulin. Show next slide then return to this one – on difference between rapid and short-acting insulins These principles can also be applied to the analogue mixtures and short-acting/isophane mixtures such as Novomix 30, Humalog Mix 25 and Human Mixtard 30, Humulin M3 0 4 8 18 20 24 NPH = neutral protamine Hagedorn Turkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Calışma Grubu DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU-2009 65

HbA1c değeri hedefe yaklaştıkça diyabetik hastaların komplikasyon riski azalır. Tip1 ve Tip 2 diyabetli hastalarda, hipoglisemi riskini arttıran özel bir durum yoksa, yaşam beklentisi yeteri kadar uzun ise, mikrovasküler komplikasyonların azaltılması için HbA1c hedefi ≤6,5% olarak belirlenmelidir. Stratton IM et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321:405-412.

İnsülin tedavisine erken başlanması -hücre fonksiyonunun korunmasını sağlar. CORE Slide 1-24 100 75 İnsülin, metformin, sülfonilürelerle‡ tedavi edilen hastalar -hücre fonksiyonu (%)* 50 IGT† Tip 2 Diyabet Faz I 25 Postprandial Hiperglisemi Tip 2 Diyabet Faz III Tip 2 Diyabet Faz II Tip 2 Diyabetin Evreleri Epidemiyolojik çalışmalar diyabetin klinik tanı konmadan 10-20 yıl önce başladığını göstermektedir (Harris 1997). Tip 2 diyabetik hastalarda yapılan UKPDS çalışmasında ilk tanı konduğunda hastaların yaklaşık %50 sinde diyabete bağlı beta hücre hasarı olduğu belirlenmiştir (UKPDS Study 16, 1995). Beta hücre fonksiyonunun bozulmadığı hastalığın erken evrelerinde beta hücrelerinin aşırı insülin üretebilme yeteneği yıllarca bozulmuş glukoz toleransını maskelemektedir. Bozulmuş glukoz toleransı döneminde (IGT) açlık kan şekeri 110 mg/dL’nin üzerinde ancak 126 mg/dL’nin altındadır. Beta-hücre fonksiyonu azalmaya devam ettikçe hafif postprandiyal hiperglisemi gelişmeye başlar. Bu durum beta hücrelerinin insülin direncini yenecek miktarda insülin salgılayamadığının göstergesidir.Prediyabetik fazın sonunda tip 2 diyabetin birinci fazında diyabet tanısı koyduracak semptomlar başlar. Diyabet tanısı konduktan sonraki ilk 2 yıl içinde, birinci evrede, beta hücre fonksiyonu yaklaşık %70 azalmaktadır. -12 -10 -6 -2 2 6 10 14 Teşhisten sonraki süre (yıl) * Dashed line shows extrapolation forward and backward from years 0 to 6 from diagnosis based on Homeostasis Model Assessment (HOMA) data from UKPDS. † IGT=impaired glucose testing ‡ The data points for the time of diagnosis (0) and the subsequent 6 years are taken from a subset of the UPKDS population and were determined by the HOMA model. Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153.

İnsülin yüksek plazma glukoz seviyesini düşürmede en etkili tedavidir. 2 Oral tedaviler glukotoksitenin tedavisinde yeterli hıza ve etkinliğe sahip değillerdir. 1 1.Irl B. Hirsch, et al. A Real-World Approach to Insulin Therapy in Primary Care Practice Clinical Diabetes April 2005 vol. 23 no. 2 78-86 2.E J Bastyr, et al. Therapy focused on lowering postprandial glucose, not fasting glucose, may be superior for lowering HbA1c. IOEZ Study Group.Diabetes Care. 2000 September; 23(9): 1236–1241.

NPH

NPH insülin, oral antidiyabetiklerle kontrol altına alınamayan hastalarda açlık plazma glukozunu ve HbA1c düzeylerini etkili bir şekilde düşürür.1 Riddle MC, et al. The Treat-to-Target Trial. Diabetes Care November 2003 vol. 26 no. 11 3080-3086

NPH zaman – etki profili Yoğun insülin tedavisi Orta etkili insülin (NPH) Tip 2 diyabetli hastalarda sabah akşam günde iki kez enjeksiyon ile uygulanan Humulin M 70/30’un zaman etki profili şekildeki gibidir. Karışım insan insülini Humulin M 70/30’un içinde bulunan kısa etkili insülin ile sabah ve akşamları yemekle beraber ortaya çıkan tokluk kan şekeri yükselmelerini etkin bir şekilde kontrol altına almak mümkündür. İçerdiği NPH insülin ile de gün boyu bazal insülin sağlamak mümkün olmaktadır. Turkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Calışma Grubu DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU-2009

TEMD algoritmasında NPH insülin TEMD algoritmasında tip 2 diyabetin tedavisinde NPH insülin başlangıç tedavisi olarak önerilmektedir. Turkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Calışma Grubu DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU-2009

İnsülin doz titrasyonu Tek doz insülin tedavisinde önerilen başlangıç dozu günde 10 ünite ya da 0,1-0,2 ünite/kg’dır.1,2 Akşam yemeği / yatma öncesi dozu kahvaltı öncesi/sabah değerlerine göre belirleyin. Hipoglisemi (< 70 mg/dl) ve ilişlkili semptomlar gözleniyorsa dozu artırmayın. 1.Hirsch, et al. A Real-World Approach to Insulin Therapy in Primary Care Practice Clinical Diabetes April 2005 vol. 23 no. 2 78-86 2.Turkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Calışma Grubu DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU-2009

MİX 70/30

2. saatteki plazma glukozu, açlık plazma glukozundan bağımsız bir kardiyovasküler risk faktorüdür DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) çalışmasında 22 farklı Avrupa kohortundan 30-89 yaşları arasında, diyabet hikayesi olmayan 19377 erkek ve 10377 kadın ortalama 11 yıl takip edildiler. Çalışmanın en öneml sonuçlarından biri, KVH için bilinen risk faktörleri düzeltilmesinden sonrada bozuk açlık hiperglisemisinin KVH için bağımsız bir risk oluşturmazken 2. saat postprandial hipergliseminin bağımsız olarak riski artırdığının açık bir şekilde saptanmasıdır. Özellikle bozuk glukoz toleransına (IGT) sahip olan kişilerde mortalite riskinin, bozuk açlık glukozu veya normaglisemisi olanlara göre çok daha fazla olması, IGT’nin kardiyovaskuler hastalık ve mortalite için çok daha iyi bir belirleyici olduğunu göstermektedir. The DECODE study group. Lancet. 1999 Aug 21;354(9179):617-21

Tokluk plazma glukozu önemlidir ! 2. saat tokluk plazma glukozu değerleri, açlık plazma glukozu göre mortalite artışında daha önemli rol oynar. Açlık plazma glukozu normal düzeylerde olan Tip 2 diyabetlilerin %31’inin tokluk plazma glukozu değerleri yüksektir. HbA1c ≥ %7 olan hastaların %99’unda tokluk plazma glukozu değerleri 200 mg/dl’nin Üzerindedir. 2. saat postprandial kan şekeri değerleri HbA1c üzerinde etkili olmasının yanı sıra, HbA1c’den bağımsız olarak mortalite ve morbitide üzerinde rol oynar. DECODE çalışması açlık kan şekeri değerlri normal olan hastaların %31’inin tokluk kan şekeri değerlerinin normalden yüksek olduğunu göstermiştir. Bir başka çalışmada ise HbA1c değerleri >7 % olan hastların %99 ‘unda postprandial kan şekeri değerlerinin 200 mg / dl nin üzerinde olduğu gösterilmişir. Bu tip hastalarda açlık kan şekeri değerleri yanında tokluk kan şekeri değerlerinin de kontrol altına alınması önemlidir. Tokluk plazma glukozu düzeylerinin daha iyi kontrol edilmesi, makrovasküler komplikasyon riskini azaltmaktadır.3 Açlık kan şekeri normal olmasına rağmen HbA1c % 5.0’ den % 6.0’ ya çıktığında kardiyovasküler mortalite oranı iki katına çıkmaktadır. 4 1. The DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617-621 2. Erlinger TP et al. Diabetes care 2001;24(10):1734-1738. 3. Malone JK et al. Diabet. Med. 2005;22:374-381 4. Monnier L, Endocr Pract, 2006

Hayatımızın çoğu postprandial durumda geçer Kısaltma: Postprandial durum; Postabsorptif durum; Açlık durumu Yaşamımızın çoğunu postprandial durumda geçiririz. Bu yüzden, postprandial glukoz seviyelerinin bozulması diyabet bozukluğudur. Bu slaytta da görüldüğü gibi, gerçek açlık durumu sadece gecenin sonundaki son 2 saatte olur. 1. Monnier L. Is postprandial glucose a neglected cardiovascular risk factor in type 2 diabetes? Eur J Clin Invest 2000;30(Suppl 2):3-11. Kahvaltı Öğle Yemeği Akşam Yemeği 0.00am 4.00am Kahvaltı 1. Monnier L. Is postprandial glucose a neglected cardiovascular risk factor in type 2 diabetes? Eur J Clin Invest 2000;30(Suppl 2):3-11.

Hazır karışım insülinler Kısa etkili ve orta etkili insülin karışımıdır. Hangi oranda karıştırıldıkları etiket üzerinde belirtilmiştir Bulanık görünümlüdür. Cilt altı uygulanır. Etkisi 30 dk’da başlar, 13-20 saat devam eder. Humulin M 70/30, Mixtard 30

Hazır karışım insülinler Hazır karışım insülinler – Sediment oluşumu. Karışımda bulunan NPH’dan dolayı kullanmadan önce aşağı yukarı sallanarak veya döndürülerek yavaşça çalkalanmalıdır

M 70/30 zaman – etki profili Karışım insan insülini Tip 2 diyabetli hastalarda sabah akşam günde iki kez enjeksiyon ile uygulanan Humulin M 70/30’un zaman etki profili şekildeki gibidir. Karışım insan insülini Humulin M 70/30’un içinde bulunan kısa etkili insülin ile sabah ve akşamları yemekle beraber ortaya çıkan tokluk kan şekeri yükselmelerini etkin bir şekilde kontrol altına almak mümkündür. İçerdiği NPH insülin ile de gün boyu bazal insülin sağlamak mümkün olmaktadır. Turkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Calışma Grubu DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU-2009

Karışım insan insülinleri Humulin M 70/30 kartuş 100 iu/ml, 3 mL prefill Mixtard 30 kartuş 100 iu/ml, 3 mL penfill Mixtard 30 flakon 100 iu/ml, 10 ml

Diyabetli hastalarda yoğun glukoz kontrolü, klinik sonuçları anlamlı şekilde iyileştirir UKPDS, tip 2 diyabetle ilgili yapılan en geniş ve en uzun çalışmadır. UKPDS 1977 ile 1991 arasında İngiltere’deki 23 merkezde, tip 2 diyabet teşhisi yeni konmuş, 5102 hastanın alındığı bir çalışmadır. Ortalaması 54 olan hasta yaşları, 25 ile 65 aralığında değişmektedir. Hastalar ya sülfonilüre, metformin veya insülin içeren yoğun tedavi grubuna ya da sadece öğün planlamanın olduğu geleneksel tedavi grubuna alınmıştır. Hastalar, çeşitli glukoz-düşürücü tedavi gruplarına rastgele dağıtılmıştır. Hastalar ayrıca sıkı kan basıncı kontrolü (hedef <150/85 mm Hg) veya esnek kan basıncı kontrolü (kan basıncı hedefi <180/105 mm Hg) bakımından da rastgele dağıtılmıştır. UKPDS Çalışmasında yoğun tedavi grubunda, %7,9 ortalama A1C değeri elde edilen geleneksel tedavi grubuyla karşılaştırıldığında, %7’lik bir ortalama A1C değeri elde edildi. Tedavi grupları arasında A1C bakımından bu fark, toplam mikrovasküler komplikasyon oranında %25’lik bir azalmayla sonuçlandı. Spesifik olarak, retinopati %21 oranında, nefropati ise %33 oranında azaldı. Fatal veya non-fatal miyokardiyal enfarktüs ve ani ölüm riskinde %16 oranında bir azalma görüldü fakat bu farklılık, p=0,052 oranındaki istatistiksel anlamlılığa ulaşma bakımından düşük kaldı. Epidemiyolojik analiz, mikrovasküler komplikasyonların riskiyle glisemi arasında sürekli bir ilişkinin olduğunu, A1C değerindeki her %1’lik düşüşte (örneğin %9’dan % 8’e gibi), komplikasyon riskinde %35’lik bir düşüş meydana geldiğini gösterdi. Ayrıca kardiyovasküler komplikasyon riskiyle glisemi arasında sürekli bir ilişki olduğunu, HbA1C değerindeki her %1’lik düşüşte (örneğin %9’dan % 8’e gibi) diyabete-bağlı ölümlerde %25’lik, mortalitede %7’lik ve kombine fatal ve non-fatal miyokardiyal enfarktüste %18’lik bağıl bir azalma olduğunu ortaya koymuştur. (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 937- 853

Bazal insülinin yetersiz kaldığı durumlarda insülin tedavisi yoğunlaştırılmalıdır. Açlık plazma glukozu kontrol altına alındığında, bazal insülin öğün sonrası hiperglisemiye etki etmeyecektir. Bu durumda hem açlık hem de tokluk plazma glukozunu kontrol altına alan bir tedaviye ihtiyaç vardır. 1.TEMD Kılavuzu 2009 2.Monnier L, et al. Diabetes Care 2003 Mar. 26(3):881-5

70/30 hazır karışım insan insülini tokluk plazma glukozunu etkili olarak kontrol eder. 70/30 hazır karışım insan insülini tek başına glarjinden daha etkilidir. Schwartz S et al, post challenge glucose responses to fixed mixtures of insulin. Diabetologia 2003: 46 (Suppl 2) A265, poster 773.

Tedaviye MİX 70/30 eklemek tedavi başarısını artırır 2 OAD ile tedavi edilen ve yeterli glisemik kontrol sağlanamayan 188 tip 2 diyabetik hastaya randomize olarak 3. bir OAD eklenmiş ya da kullandıkları OAD kesilerek günde iki kez Humulin M 70/30 + metformin başlanmıştır. 24 haftalık tedaviden sonra günde iki kez Humulin M 70/30 + metformin kullanan hastalarda elde edilen HbA1c düşüşü ve açlık kan şekeri iyileşmesi 3 OAD alanlarla aynı olmuştur. Ancak insülin tedavisinin maliyeti 3 OAD tedavisinden daha düşük olmuştur. Diabetes Care 2003; 26: 2238-2243.

Tedaviye MİX 70/30 eklemek tedavi başarısını artırır 2 OAD ile tedavi edilen ve yeterli glisemik kontrol sağlanamayan 188 tip 2 diyabetik hastaya randomize olarak 3. bir OAD eklenmiş ya da kullandıkları OAD kesilerek günde iki kez Humulin M 70/30 + metformin başlanmıştır. 24 haftalık tedaviden sonra günde iki kez Humulin M 70/30 + metformin kullanan hastalarda elde edilen HbA1c düşüşü ve açlık kan şekeri iyileşmesi 3 OAD alanlarla aynı olmuştur. Ancak insülin tedavisinin maliyeti 3 OAD tedavisinden daha düşük olmuştur. Üçlü oral antidiyabetik tedavisindeki başarısızlık oranı hazır karışım insan insülini + medformin tedavisine göre daha fazladır. Diabetes Care 2003; 26: 2238-2243.

MİX 70/30 tedavisine erken başlamak, metabolik kontrolü artırır ve kontrolün devamını sağlar Bu çalışmada yeni tanı konmuş Tip 2 Diyabet hastalarında erken insüline başlanmasının sülfonilüre tedavisine üstünlüğü araştırılmıştır. 2 yıl süre ile 39 hastada beta hücre fonksiyonu, glisemik kontrol ve yaşam kalitesi gözlenmiştir. Hastalar günde iki kez Humulin M 70/30 veya sülfonilüre kullanmak üzere randomize edilmişlerdir. Çalışmanın sonunda erken insülin tedavisine başlamanın sülfonilüre başlanmasına oranla endojen insülin salgılanmasını uzattığı ve daha iyi metabolik kontrol sağladığı gösterilmiştir. Diabetes Care 2003; 26: 2231-2237.

MİX 70/30, oral tedavilere göre glukoz kontrolünü daha iyi devam ettirir Bu çalışmada yeni tanı konmuş Tip 2 Diyabet hastalarında erken insüline başlanmasının sülfonilüre tedavisine üstünlüğü araştırılmıştır. 2 yıl süre ile 39 hastada beta hücre fonksiyonu, glisemik kontrol ve yaşam kalitesi gözlenmiştir. Hastalar günde iki kez Humulin M 70/30 veya sülfonilüre kullanmak üzere randomize edilmişlerdir. Çalışmanın sonunda erken insülin tedavisine başlamanın sülfonilüre başlanmasına oranla endojen insülin salgılanmasını uzattığı ve daha iyi metabolik kontrol sağladığı gösterilmiştir. Diabetes Care 2003; 26: 2231-2237.

3-6 ay içerisinde glisemik hedeflere ulaşamayan hastaların tedavileri değiştirilmelidir. 1.Hirsch, et al. A Real-World Approach to Insulin Therapy in Primary Care Practice Clinical Diabetes April 2005 vol. 23 no. 2 78-86 2.Turkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Calışma Grubu DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU-2009

İNSÜLİN DOZ DÜZENLEMESİ En az 3 günlük profil izlenmelidir. O öğünde bulunan glisemi değerini saptayan en önemli faktör, bir önceki insülin dozudur. Önce, varsa, hipoglisemi düzeltilir. Tüm gün hiperglisemi varsa, önce en yüksek değer düşürülür.

M 70/30 Bazal insüline göre daha iyi tokluk plazma glukozu sağlar1 Bazal insülinin yetersiz olduğu veya oral tedavilerle kontrol altına alınamayan hastalarda; Bazal insüline göre daha iyi tokluk plazma glukozu sağlar1 Tedavi başarısını arttırır1 1.Schwartz S et al, post challenge glucose responses to fixed mixtures of insulin. Diabetologia 2003: 46 (Suppl 2) A265, poster 773. 2. LUXURA™ prospektüs bilgisi 3. Hanel H. et al. J Diabetes Sci Technol 2008;(3):478-481

Vaka 1 (OAD’den insüline geçiş) Hasta Vakaları Vaka 1 (OAD’den insüline geçiş)

Medikal geçmiş 50 yaşında, Erkek 9 yıldır tip 2 diyabet hastası Glimeprid 4 mg 1x1 + Metformin 2x1000 mg Ayrıca Aspirin 100 mg alıyor. APG (açlık plazma glukozu) 130-140 mg/dL seyrederken iki-üç aydır 180-220 mg/dl’nin üzerinde seyrediyor. Hastaya insülin tedavisi daha önce önerilmiş, kabul etmemiş.

Test sonuçları 82 kg, VKİ (vücut kitle endeksi): 29 kg/m2 TA:120/80 mmHg AKŞ: 196 mg/dl, TKŞ: 223mg/dl, HbA1c: %8.6 Total kolesterol: 175 mg/dL LDL-K: 94 mg/dL HDL: 44 mg/dL Trigliserit: 135 mg/dL Kreatinin: 0.9 mg/dl

Amaryl 4 mg 2x1’e çıkıldı,Glukofen 1000 2x1 Sabah Aç Tok Öğle Akşam Aç Tok Gece1 23 03 1. Gün 211 153 152 2.Gün 182 201 149 142 170 164 159 3.Gün 206

Repaglinid1mg 3x1 + Metformin 1g 2x1 + NPH 12 IU ile başlandı. Önerilen tedavi Repaglinid1mg 3x1 + Metformin 1g 2x1 + NPH 12 IU ile başlandı.

Sonuç NPH insülin 12 IU (ortalama ünite) , Repaglinid 1mg 3x1 Metformin 1000 2x1 başlandı Sabah KŞ izlenerek NPH dozu tedricen 20 üniteye çıkıldı. Sabah kan şekerleri sırasıyla; 196 191 162 168 161 143 125

Dozlama nasıl yapıldı? Tek doz insülin tedavisinde önerilen başlangıç dozu günde 10 ünite ya da 0,1-0,2 ünite/kg’dır.1,2 Akşam yemeği / yatma öncesi dozu kahvaltı öncesi/sabah değerlerine göre belirleyin. Hipoglisemi (< 70 mg/dl) ve ilişlkili semptomlar gözleniyorsa dozu artırmayın. 1.Hirsch, et al. A Real-World Approach to Insulin Therapy in Primary Care Practice Clinical Diabetes April 2005 vol. 23 no. 2 78-86 2.Turkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Calışma Grubu DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU-2009

Vaka 2 (Bazal insülinden karışım insüline geçiş) Hasta Vakaları Vaka 2 (Bazal insülinden karışım insüline geçiş)

Medikal geçmiş 42 yaşında, Erkek Boy: 1,76 m, Kilo: 88 kg, VKİ: 28,4 kg/m2 5 yıl önce doktoru bazal insülin tedavisine başladı 2 yıldan beri artan dozlarda bazal insülin ve metformin kullanıyor. Günlük bazal insülin kullanımı 50 IU Statin, aspirin ve antihipertansif ilaçlar alıyor. APG: 150 mg/dl, TPG: 234 mg/dl, HbA1c: %8,2

Evde kan şekeri ölçümleri Sabah Aç Tok Öğle Akşam Aç Tok Gece 1.Gün 150 234 2.Gün 140 341 3.Gün 155 368 145

Önerilen tedavi MİX 70/30 + Metformin

M 70/30 uygun görüldü Bazal insülinden hazır karışım insan insüline geçişte hastanın kullandığı günlük total doz ikiye bölündü. Mevcut kullanım 50 IU, yeni kullanım 25 IU sabah, 25 IU akşam.

Bazal insülinden hazır karışım insüline geçiş Günlük toplam dozu yarıya bölün. Kahvaltı öncesi ve akşam yemeği öncesi hazır karışım insülin verin 1.Hirsch, et al. A Real-World Approach to Insulin Therapy in Primary Care Practice Clinical Diabetes April 2005 vol. 23 no. 2 78-86 2.Turkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Calışma Grubu DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU-2009

Vaka 3 (OAD’den karışım insüline geçiş) Hasta Vakaları Vaka 3 (OAD’den karışım insüline geçiş)

Medikal geçmiş 56 yaşında, Erkek 72 kg, BKİ: 24 kg/m2 12 yıldır tip 2 diyabet hastası Kilo kaybı olduğunu ifade ediyor. Glimeprid 3 mg 2x1 + Metformin 3x850 mg kullanıyor. APG: 274 mg/dl, HbA1c: %11.6

Evde Kan Şekeri Ölçümleri Sabah Aç Tok Öğle Akşam Aç Tok Gece 1.Gün 254 375 2.Gün 242 341 3.Gün 238 368 289

Önerilen tedavi MİX 70/30 + Metformin

İnsülin Dozunun Hesaplanması Fenotip İnsülin dozu (IU/kg/gün) Normal kilolu Fizik aktivitesi yoğun Fizik aktivitesi orta derecede Fizik aktivitesi hafif 0.3 0.4 Obez 0.5 0.6 Böbrek yetersizliği -0.2 Hipoglisemi riskini artıran hastalık Fazla yemek yiyenler +0.1 Yeni başlayan tip 1 diyabet (<30 yaş) 0.3 – 0.4

Tip 2 DM de başlangıç insülin ihtiyacı 0.3-0.5 IU kg/G MİX 70/30 uygun görüldü Tip 2 DM de başlangıç insülin ihtiyacı 0.3-0.5 IU kg/G 72 kg hasta 0.3 Ü/kg 22 IU 0.4 Ü/ kg 28 IU 0.5 Ü/ kg 36 IU Sabah: 16 ünite, akşam: 12 ünite insülin başlanabilir.

Kan şekeri kontrolü sağlandıktan sonra 3 günlük aç-tok ölçüm istendi Tedavi: M 70/30 Sabah: 24 ü Akşam: 14 ü ve Metformin 1000 2x21 Sabah Aç Tok Öğle Akşam Aç Tok Gece 1. Gün 129 122 78 134 130 147 2. Gün 112 90 143 175 136 145 3. Gün 126 152 70 185

İnsülin doz düzenlemesi En az 3 günlük profil izlenmelidir. O öğünde bulunan glisemi değerini saptayan en önemli faktör, bir önceki insülin dozudur. Önce, varsa, hipoglisemi düzeltilir. Tüm gün hiperglisemi varsa, önce en yüksek değer düşürülür.

Bifazik insülin tedavisinden başlangıç dozu ve titrasyonu 1.Hirsch, et al. A Real-World Approach to Insulin Therapy in Primary Care Practice Clinical Diabetes April 2005 vol. 23 no. 2 78-86 2.Turkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Calışma Grubu DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU-2009

Yoğun insülin tedavisi Mix insülin yetmediğinde Oral diabetikler yetmediğinde Tip diabetin yegane tedavisidir Tip 2 diyabette ilk baştan itibaren uygulanabilir Gebelik diabetinde uygulanabılır Hastanede yatan hastada uygulanabilir

Mix insülin yetmediği durumlarda aynı doz 3 e bölünüp 2 i tekrar üçe bölünerek yemek öncesi dozlar 1/3 ü de gece Dozu olarak verilebilir

Ve ya kiloya göre hesaplanıp(kilo başı 0,4-0 Ve ya kiloya göre hesaplanıp(kilo başı 0,4-0.5) 2/3 yemek öncesi 1/3 ü gece verilir. Daha sonra 3 er gün arayla doz titrasyonu yapılır.

Hasta 3 gün her yemekten önce ve 2 saat sonra ölçmeli ayrıca gece 4 de de ölçmeli Sabah aç Sabah tok Öğlen aç Öğlen tok Akşam aç Akşam tok Gece 23;00 Gece 04:00 1 gün 2.gün 3.gün

İnsülin uygulaması

İnsülin nasıl saklanır? Buzdolabı kapağında saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır . Direk güneş ışığı ve yüksek ısıdan korunmalıdır.

Seyahat esnasında bagajda bırakılmamalı, küçük termoslar içinde taşınmalıdır. Flakon insülinler kullanılmaya başlandıktan sonra da buzdolabında saklanmalıdır. Kullanılmaya başlanan kartuş insülinler bitinceye kadar enjeksiyon kalemi içinde saklanabilir. Buzdolabına konması gerekmez.

İnsülin kartuşları nasıl saklanmalıdır? Buzdolabında 2o-8oC arasında saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır. Kartuş aşırı sıcak ve direkt güneş ışığı altında bırakılmamalıdır.

Açılmış olan kartuşlar 30C'nin altındaki sıcaklıkta saklanarak 28 gün boyunca kullanılabilir. Kullanılmakta olan kartuşlar buzdolabına konulmamalıdır Kullanılmayan kartuşlar buzdolabı kapağında saklanmalıdır.

BAZI ÖNEMLİ NOKTALAR ŞEKER DEĞERLERİ HERZAMAN BİR ÖNCEKİ İNSÜLİN DOZUNDAN ETKİLENİR...İLK ÖLÇÜMDE YÜKSEK YADA DÜŞÜK DİYE DOZU DEĞİŞTİME 3 GÜN İZLE ÖYLE KARAR VER SABAH ŞEKERİ DÜŞÜKSE NE YAPALIM ? EGZERSİZ YAPILAMAYACAK DEĞERLER NELERDİR EGZERSİZ SONRASI ÖLÇÜM SİZİ YANILTABİLİRMİ? EN DOĞRU EGZERSİZ ZAMANI NEDİR?

HERSABAH YÜRÜYEN BİRİ İNSÜLİNİ SABAHLARI NEREYE YAPMALI DOĞRU İNSÜLİN UYGULAMASI NEREYE YAPILIR? LİPOM NEDEN OLUŞUR SAKINCASI NEDİR? HANGİ SIKLIKLA HANGİ TETKİKLERİ VE MUAYENELERİ YAPALIM? HİPOGLİSEMİ OLMAMASI İÇN İNSÜLİNTEDAVİSİNDE NASIL UYARILAR YAPILMALI? 6 ÖĞÜN NEDEN ÖNEMLİ? HBA1C ÇOK ÖNEMLİDİR AMA HERŞEY DEĞİLDİR...

TEŞEKKÜRLER