Erkek infertilitesi (Kadın Doğum Uzmanı Gözüyle) Dr.Engin Oral Cerrahpaşa Tıp Fak. Kadın Hastalıkları ve Doğum A.B.D Reprodüktif Endokrinoloji BilimDalı

Objectives What is normal for…………. Optimal use of diagnostic tests in male infertility Varicocele treatment Empiric treatment of idipathic male infertility

Temel Değerlendirme Üreme hikayesi En az iki semen analizi ile başlanabilir Üreme hikayesinde; Cinsel ilişki sıklığı ve zamanlaması Önceki fertilizasyon durumu Çocukluk hastalıkları Puberte gelişimi Sistemik hastalıklar, ameliyatlar Cinsel yaşam Gonadal toksin ve ısıya maruz kalınma sorgulanmalıdır

Semen analysis Remains the mainstay in investigating male fertility potential. Serial semen samples (at least two) should be assessed in the same laboratory (WHO,1999)   

3 µm AKROZOM BAŞ 5 µm ÇEKİRDEK Spermatozoon ~(60 μm) kadın genital kanalında (post. forniks- ampulla) yaklaşık 15-20 cm yol kat eder. Bu 1.70 boyundaki birinin yaklaşık 8-9 km gitmesine eşittir. ORTA KISIM 7.5 µm ESAS KISIM KUYRUK 45 µm UÇ KISIM

Normal spermiogram Hacim 2 ml pH 7.2 Sayı 20x106/ml veya 40x106/ejakulat Hareket % 50 (% 25 hızlı ileri hareketli) Morfoloji ? Vitalite % 75 Lökosit 1 milyon/ml IBT,MAR % 50 hareketli sperm WHO laboratory manual, 1999

Pyospermi Erkek üreme sisteminde infeksiyon/inflamasyon İnfertil hastaların % 10-20’sinde gösterilmiş. Mekanizma: ROS salınımını uyararak motilite ve sperm fonksiyonlarının inhibisyonu. Lökositlerden salınan sitokinler ve reaktif oksijen metabolitleri sperm motilitesine ve viabilitesine zarar verir. Ejakülatta  1 milyon lökosit= Lökositospermi Tanı: Monoklonal antikorlarla immunhistokimya “altın standart”

Sperm sayısının değişkenliği WHO laboratory manual, 1999

SUBFERTİLİTE / İNFERTİLİTE : ÇOK ETKENLİ HASTALIK Çevresel ve mesleksel Nedenler Hormonal bozucular Xeno-östrojenler Antiandrojenler Toksik maddeler Kurşun, Cıva, Benzen. Pestisidler Organik çözücüler İonize radyasyon . Genetik Bozukluklar CAVD Translokasyonlar Y-Krom.Delesyonları Klinefelter Syn. FERTİL SUBFERTİL İNFERTİL Hastalıklar Varikosel Erk.Aksesuar bez enf.(Klam.) AS antikor Akkiz zararlar İatrojenik Sistemik Yaşam Tarzı Gıda Obesite Lipidler Sigara Alkol / ilaç Sedenter yaşam Sıcak banyo Sıkı giyim Stress

765 infertil, 696 fertil, 2 örnek Guzick DS, 2001

Guzick DS, 2001

Sperm sayısı fertiliteyi belirler mi ? Öneriler > 60 milyon---------1 milyon Cevap: 4122 fertil erkek 1000 infertil erkek Sperm sayısı <10 milyon/ml olunca gebelik oranları azalıyor Zuckerman Z, 1977 Collins JA, 1995

Evidence for decreasing quality of semen during past 50 years ? Carlsen E, 1992

Yaşlı erkek de hangi sperm parametresi bozulmaz Sayı Hareket Morfoloji Hacim Hicbiri bozulmaz Cevap A

Male age-Semen quality (Review of the literature) 1980-1999 Increased male age is associated with a decline in semen volume (16 studies), sperm motility (19 studies), and sperm morphology (14 studies), but not with sperm concentration (21 studies). Kidd SA, 2001

İnfertil olgularda spermiogram sonuçları (Cerrahpaşa deneyimi) 1996-2000 1958 spermiogram (WHO, 1992) Sayı azlığı % 28 Hareket azlığı % 95 Morfoloji bozukluğu % 89 Azoospemi % 8.8 Ağır oligospermi % 10.2 (<1x106). Oral E, 2001

Factors that may warrant early investigation Sexual/ejaculatory inadequacy Acquired testicular damage Testicular maldescent Adult mumps Testis and accessory gland infection Chemotherapy or radiotherapy Previous urogenital surgery

İnfertilite süresi (Ay) Milyon motil sp/ml 12 24 48 96 Gelecek 1 yıl içinde infertilite süresi ve motil sperm konsantrasyonuna göre canlı doğumla sonlanan spontan gebelik yüzdeleri* İnfertilite süresi (Ay) Milyon motil sp/ml 12 24 48 96 Azoospermi 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0.5 16 12 9 6 1 25 19 14 9 2 34 26 19 13 5 36 28 21 14 >10 37 28 21 14 *Kadın yaşı<35 ve kadının normal olduğu olgular Hargreave & Mills. BMJ 1998,316:1438

Etyoloji (Erkek infertilitesi) n=7057 çift Normal 48.5 İdyopatik OAT 26.4 Varikosel 12.3 Enfeksiyon 6.6 İmmünolojik 3.1 Seksüel 1.7 Endokrin 0.6 WHO, 1993

SART sonuçları (2005)

Anamnezin erkek infertilitesine etkisi (n:7273) Hastalık Azospermi (OR) Anormal spermiogram (OR) STD 1.28 1.42 B. kabakulak orşiti 3.64 6.28 Bronşektazi 6.06 5.37 Yüksek ateş 0.69 2.09 Üriner semptom 1.26 1.82 Kriptoorşidi 5.04 2.52 Testis hasarı 1.87 1.54 Testis torsiyonu 2.82 9.21 Epidimo-orşit 2.74 2.75 Comhaire FH, 1987

Serum ASA-Meta analiz Collins J, 1999

PKT (Meta analiz,11 çalışma,n=3093) Sensitivite (infertiliteyi belirleme oranı) 0.10-0.90 Spesifite (fertiliteyi belirleme oranı) 0.30-0.97 Anormal testi en iyi belirleyen sperm sayısı = 1 hareketli sperm LHR: Pozitif test için: 0.77 Negatif test için: 1.85 İnter-observer kappa değeri sperm sayısı ve motilite için 0.51, 0.38 (%39) Oei SG,1995 Glatstein,1995

CASA Şimdiye kadar yapılan çalışmalar sonucu CASA teknolojisinin rutin semen analizinde konvansiyonel metodlara üstünlüğü gösterilmemiştir.

Sperm function tests Acrosome reaction assays Hypo-osmotic swelling Test (HOST) Hamster egg penetration test (SPA) Zona binding assay Acridine orange test ROS Nuclear maturity tests should not be routine investigations complex expensive not always provide clinically useful information (Oehninger et al 2000) 

Hangi testis patolojisinde biyopsi ile sperm elde etme oranı enfazladir Obstrüktif azospermi Hipospermatogenez Matürasyon arrest Sertoli cell only Virtüel azoospermi Cevap B

Ortalama sperm elde etme % 40 Testis biopsisi Normal Hipospermatogenezis % 80 Ortalama sperm elde etme % 40 Sertoli cell only Matürasyon arrest % 25 %50

Tanısal Testis Biopsisi? Daha sonra yapılacak MESA, TESA veya TESE sonuçlarını öngörememesi Spermatogenezin fokal (yama) tarzında olabilmesi Gelecekteki sperm eldesini olumsuz etkileyebilmesi nedeni ile Tanısal testis biopsisi yapılmamalıdır

Erkek infertilitesi-Genetik Kistik Fibroz Gen mutasyonları (KBVDY) Yq kromozomu mikrodelesyonları (Azospermi/ağır oligozospermi) Kromozom anormallikleri (Klinefelter sendromu)

Genetik Değerlendirme Parametre Klinik Öneri CFTR-Geni CBAVD (Azoospermi) Hasta / Eş Klinefelter (47xxy) En sık görülen kromozomal anomali (Azoo) TESE/İCSİ Preimpl. Gen. tanı Y mikrodelesyonu Azoospermi ve şiddetli Oligospermi TESE/İCSİ öncesi

Kromozomal Anomali Klinefelter sendromu (47 XXY) En sık görülen seks kromozom anomalisi Genetik geçiş riski mevcut Pre-implantasyon tanı ve karyotip tayini yapılmalı İ.Ü. CTF Üroloji AD Arşivi

Y kromozom Delesyonları (%) Fertil 0.4 İnfertil 7.5 Oligospermi 2.9 Ağır oligospermi(<5×106/mL) 14.3 Azoospermi 7.3 İdyopatik azospermi 18 Sertoli-cell only 34.5 Foresta C, Moro E, Ferlin A. Y chromosome microdeletions and alterations of spermatogenesis. Endocr Rev 2001;22(2):226–39.

Y Mikrodelesyonu Spesifik mikrodelesyon sıklığı AZFa % 5 AZFb %35 AZFc %60 Krauzs C, Int J Androl, 2003

AZF - Azoospermi Faktörü AZFa - Tip -1 Sertoli-cell only syndrome spermatogonia yok AZFb Matürasyon arrest AZFc - Tip -2 Sertoli-cell only syndrome Farklı patolojiler çok az spermatogonia vardır kısıtlı spermatogenez Ferlin et al. Hum Reprod. 14, 1710-1716, 2000 Koh E et al, Reprod.Med. 2005

Neleri Araştırmalıyız? Azoospermik ve ağır oligozoospermik erkeklerde karyotip tayini ve Y mikrodelesyonu bakılması Obstrüktif azoospermi varsa; “ Eşlerine kistik fibroz mutasyonu için test” yapılması önerilmelidir Jarow JP, 2002.

Erkek infertilitesi nedeniyle başvuran olgularda tümör sıklığı %……? 1 5 0.1 0.5 0.01 Cevap A

Medical pathology discovered during a male infertility evaluation 13 of 1236 patients (1.1%) 6 testicular tumors Honig SC, 1994 6 of 536 patients (1.1%) 1 testicular tumor Kolettis PN, 2000 2 testicular tumors (Case report) Simon SD, 2001

Varicocele A lot of men with varicocele have normal semen analysis and children

Varikosel-Sıklık oranları Çalışma Varikosel oranı (%) *WHO çok merkezli çalışma, 1988 (n:7000) Tüm çiflerde 18 Anormal spermi olanlarda 12.3 *İnfertil çiftler Münster, 1997 (n:8000) 17 *Skrotal USG yapılan infertil çiftlerde, 1990 (n:650) 22 *Vasektomi yapılan fertil erkekler, 1981 26.3

Varikosel Grad 0: subklinik (USG-Doppler ile tanı konulan ) varikosel, Grad I: Valsalva manevrası ile tespit edilebilen varikosel, Grad II: tespit edilebilen varikosel, Grad III: ayakta ve yatar pozisyonda belirgin varikosel.

CLINICAL DIAGNOSIS OF VARICOCELE Clinical disagreement 1st Dr’s findings 2nd Dr’s findings L large R large L small R small None Large L 10 4 Large R Small L 1 4 7 Small R 1 None 3 21 3 84 Clinical disaggrement = 26 % Br J Urol 67: 328, 1991

Varikoselde hangi sonuç önemli ? Varikoselin yok olması Spermiogramda parametrelerin düzelmesi Gebelik

Varicocele treatment-pregnancy (Meta-analysis) OR:0.69 (0.42-1.13) Kamischke A, Nieschlag E, 1999

Reassessing the value of varicocelectomy as a treatment for male subfertility with a new meta-analysis Objective: To determine the efficacy of varicocelectomy as a treatment for male factor infertility by improving the chance of spontaneous pregnancy. Design: Meta-analysis. Setting: Cleveland Clinic’s Glickman Urological Institute. Patient(s): Infertile men with abnormal results on semen analyses and a palpable varicocele. Intervention(s): Surgical varicocelectomy. Main Outcome Measure(s): Spontaneous pregnancy outcome. Result(s): The odds of spontaneous pregnancy after surgical varicocelectomy, compared with no or medical treatment for palpable varicocele, were 2.87 (95% confidence interval [CI], 1.33–6.20) with use of a random-effects model or 2.63 (95% CI, 1.60–4.33) with use of a fixed-effects model. The number needed to treat was 5.7 (95% CI, 4.4–9.5). Conclusion(s): Surgical varicocelectomy in infertile men with palpable lesions and at least one abnormal semen parameter improves the odds of spontaneous pregnancy in their female partners. Five studies were included (two randomized, three observational). All were scored for bias. Our study suggests that varicocelectomy in selected patients does indeed have beneficial effects on fertility status. Joel L. Marmar, 2007

Report on varicocele and infertility Varicocele treatment should be offered to the male partner of a couple attempting to conceive, when all of the following are present: 1) a varicocele is palpable; 2) the couple has documented infertility; 3) the female has normal fertility or potentially correctable infertility; 4) the male partner has one or more abnormal semen parameters or sperm function test results. ASRM, 2008

Surgery or embolisation for varicoceles in subfertile men A varicoceles is a meshwork of distended blood vessels in the scrotum, usually left-sided, due to dilatation of the spermatic vein. Although the concept that varicoceles causes, and varicocelectomy cures, male subfertility has been around for almost fifty years, the mechanisms by which varicoceles would affect fertility have not yet been satisfactorily explained, and neither have the mechanisms by which varicocelectomy would restore fertility. Furthermore, it has been questioned whether a causal relation exists at all between the distension of the pampiniform plexus and impairment of fertility. Objectives To evaluate the effect of varicoceles treatment on pregnancy rate in subfertile couples. Search strategy We searched the CochraneMenstrual Disorders and Subfertility Group Trials Register (12 Sept 2003 andOctober 2007), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library Issue 1, 2004 and Issue 4, 2007), MEDLINE (January 1966 to October 2007), EMBASE (January 1985 to October 2007) and reference lists of articles. In addition, we handsearched specialist journals in the field from their first issue until 2007. We also checked cross-references, references from review articles and contacted researchers in the field. Selection criteria Randomised controlled trials (RCTs) were included if they were relevant to the clinical question posed, if they reported pregnancy rates as an outcome measure, and if they reported data in treated (surgical ligation or radiological embolisation of the internal spermatic vein) and untreated groups. Data collection and analysis Nine studies met the inclusion criteria for the original review. One was an extension of a previously published study, which left eight studies for analysis. All eight only included men from couples with subfertility problems; one excluded men with sperm counts less than 5 million per mL and one men with sperm counts less than 2 million per mL, with or without progressive motility of less than 10%. Two trials involving clinical varicoceles included some men with normal semen analysis. Three studies specifically addressed only men with subclinical varicoceles. Two authors independently screened potentially relevant trials. Any differences of opinion were resolvedby consensus (none occurred for this review). Studies were excluded from meta-analysis if they made comparisons other than those specified above. Main results The combined Peto odds ratio (OR) of the eight studies is 1.10 (95%CI 0.73 to 1.68), indicating no benefit of varicoceles treatment over expectant management in subfertile couples in whom varicoceles in the man is the only abnormal finding. Authors’ conclusions There is no evidence that treatment of varicoceles in men from couples with otherwise unexplained subfertility improves the couple’s chance of conception. Evers JLH, Collins J, Clarke J. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009,

Surgery or embolisation for varicoceles in subfertile men Evers JLH, Collins J, Clarke J. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009,

Medical treatment of idiopathic male infertility Anti-estrogens Dopaminergic agents Exogenous gonadotropins (hMG, pFSH) Androgens Testolactone Kallikrein Pentoxifylinne Psychotropic drugs Arginine Thyroxine Vitamins and trace elements Indomethacin Others