Yrd. Doç. Dr. Hatice Özer Patoloji AD. Genetik Hastalıklar Yrd. Doç. Dr. Hatice Özer Patoloji AD.

Genetik hastalıklar Terminoloji : Herediter hastalıklar (Kalıtsal Hastalıklar): anne ve babadan geçer, gametler yoluyla kuşaktan kuşağa aktarılır.Yani familyal (ailesel)’dir. Konjenital hastalık (Doğumsal Hastalıklar): Doğumda var olan demektir. Herediter olmayabilir. (örn konjenital sifiliz) Her genetik hastalık da konjenital değildir! genetik hastalıklar 2006

MUTASYON Mutasyon: DNA’daki kalıcı değişikliklerdir Germ hücrelerini etkileyen mutasyonlar sonraki kuşaklara iletilir Kalıtsal hastalıklara sebep olabilir. Somatik mutasyonlar ise sonraki kuşaklara iletilmez, Kanser ve bazı kongenital malformasyonlara neden olduklarından önemlidir genetik hastalıklar 2006

Genetik Hastalıklar Dört grupta toplanabilir: Geniş etkili mutant genlere bağlı hastalıklar (mendeliyen hastalıklar) Geniş etkili tek gen mutasyonları sonucu ortaya çıkar. Çoğu kalıtsal ve aileseldir. (örn depo hast) Multifaktöriyel (poligenik) kalıtımlı hastalıklar Bir fenotipik karakter veya hastalığın ekspresyonunu hem genetik hem de çevresel faktörler etkiler. (örn hipertansiyon, diabetes mellitus) Kromozom hatalarından oluşan hastalıklar Kromozomlardaki yapısal veya sayısal anormallikler sonucu oluşan hastalıklar (örn trizomiler, turner send, klienfelter send) Atipik kalıtımı olan tek gen hastalıkları genetik hastalıklar 2006

MENDELİYEN HASTALIKLAR (Tek Gen Defektinin Neden Olduğu Hastalıklar) Tek gen hastalıklarının kalıtım şekilleri: Otozomal dominant (OD) Otozomal resesif (OR) X’e bağlı hastalıklar X’e bağlı resesif (XR) X’e bağlı dominant (XD) genetik hastalıklar 2006

Mendeliyen Hastalıklar -Otozomal dominant hastalıklar- Olgunun anne babasından en az biri etkilenmiştir Hem kızlar hem de erkekler etkilenir ve her ikisi de hastalığı çocuklarına geçirebilir Etkilenmiş birey normal bir kişiyle evlendiğinde çocuğun hasta olma riski %50’dir genetik hastalıklar 2006

Mendeliyen Hastalıklar -Otozomal dominant hastalıklar- Bazı hastaların anne babası etkilenmemiştir: Bu bireylerdeki hastalık, kendilerinin geliştiği yumurta veya spermlerdeki yeni mutasyonlarla ortaya çıkar. Bu olguların kardeşleri hastalıktan etkilenmez ve hastalık için riskleri artmamıştır genetik hastalıklar 2006

Mendeliyen Hastalıklar -Otozomal dominant hastalıklar- Azalmış penetrans ve değişken ekspresyon nedeniyle klinik bulgular farklılık gösterir Azalmış penetrans; mutant geni taşımasna rağmen bazı bireyler fenotipik olarak normaldir Değişken ekspresyon; bir özellik mutant geni taşıyan tüm bireylerde görülüyor, ancak bireyler arasındaki ekspresyonu farklı ( örn polidaktilide bir veya daha fazla sayıda ekstra parmak olabilir) Çoğu kez başlama yaşı gecikmiştir; semptomlar erişkin yaşa kadar ortaya çıkmaz genetik hastalıklar 2006

Mendeliyen Hastalıklar -Otozomal dominant hastalıklar- Normal gen ürünündeki %50’lik bir azalma klinik semptomlardan sorumludur. Otozomal dominant hastalıklarda genellikle enzim olmayan iki büyük grup protein etkilenir: Kompleks metabolik yolların düzenlenmesi ile ilgili ve genellikle feed-back kontrolü olan proteinler (membran reseptörleri, transport proteinleri) Yapısal proteinler Kollagen ve eritrosit membranındaki sitoskeletal komponentler (örn spektrin) gibi genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006

Mendeliyen Hastalıklar -Otozomal Resesif Hastalıklar- Mendeliyen hastalıkların en geniş grubunu oluşturur Genellikle anne baba etkilenmez, ancak kardeşler hastalığı gösterebilir Kardeşlerde etkilenme şansı dörtte bir (her doğumda tekrarlama riski %25) Eğer mutant gen toplumda düşük bir sıklıkta görülüyorsa, olgunun akraba evliliği sonrası olması büyük olasılıktır genetik hastalıklar 2006

Mendeliyen Hastalıklar -Otozomal Resesif Hastalıklar- Defektin ekspresyonu daha tek düzedir Tam penetrans sıktır Hastalığın başlangıcı genellikle erken yaşlardadır Yeni mutasyonlar olsa da, bunlar klinik olarak çok nadiren saptanabilir. Etkilenen birey asemptomatik bir heterozigot olduğundan, onun soyundan olanların diğer heterozigotlarla evlenip etkilenmiş çocuklar doğurmaları için birkaç nesil geçmelidir. Bir çok olguda mutasyonlarla etkilenen proteinler enzim proteinleridir. Heterozigotlarda eşit miktarda normal ve defektif enzim sentezlenir ve enzim aktivitesinin yarısına sahip olan hücreler normal işlev görür (doğal emniyet payı) genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006

Mendeliyen Hastalıklar -Otozomal Resesif Hastalıklar- Enzim eksikliğinin biyokimyasal sonuçları: Bloğun yerine bağlı olarak substratın birikimine bir veya iki ara ürünün birikimi de eşilik edebilir. Ara ürünün artmış konsantrasyonu da küçük yolu uyararak bu yolun ürünlerinde fazla miktarda yapıma yol açabilir. Sonuçta substrat, ara ürünler veya küçük yolların ürünlerinin yüksek konsantrasyonları doku hasarı oluşturabilir Enzim defekti metabolik bloğa ve normal fonksiyon için gerekli olan son üründe eksikliğe neden olabilir (albinizm). Eğer bu son ürün önceki basamaklarda kullanılan enzimlerin feed-back inhibitörü ise, son ürün eksikliği ara ürünlerin ve bunların katabolik ürünlerinin aşırı yapımına neden olur, bunların bazılarının yüksek kosantrasyonu da zararlı olabilir ( Lesch- Nyhan Send) Enzim eksikliğine bağlı fonksiyon bozukluğu/kaybı α1-antitripsin eksikliğinde nötrofil elastazın inaktivasyonu gerçekleşemeyeceğinden amfizem gelişir genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006

Mendeliyen Hastalıklar -X’e Bağlı Hastalıklar- Seks kromozomlarına bağlı geçen hastalıkların tümü X’e bağlı olup, Y’e bağlı bir hastalık bilinmemektedir. Çoğu X’e bağlı resesiftir Heterozigot kadın taşıyıcılar tarafından sadece erkek çocuklara geçirilir. Erkek çocukların mutant geni alma riski %50’dir Heterozigot kadınlar normal alleli de olduğundan nadiren tüm fenotipik bulguları gösterir (normal allel inaktive olursa tam ekspresyon olabilir) Etkilenen erkek hastalığı oğullarına geçiremez, ancak bütün kızları taşıyıcı olur X’e bağlı dominant çok az hastalık vardır (Vit D’e dirençli rikets) Heterozigot kadınların hem kızlarında hem de oğullarında %50 risk vardır Etkilenen erkekler hastalığı oğullarına geçiremezler, ancak bütün kızlar etkilenir genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006

Mendeliyen Hastalıklar Etkilenen protein yapısına göre sınıflandırılabilir genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006

Mendeliyen Hastalıklar Yapısal proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu hastalıklar Marfan sendromu Ehlers-Danlos sendromları Reseptör proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu hastalıklar Ailesel hiperkolesterolemi Enzim proteinlerindeki mutasyonların neden olduğu hastalıklar Fenilketonüri Galaktozemi Lizozomal depo hastalıkları Glikojen depo hastalıkları Hücre büyümesini düzenleyen proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu hastalıklar Nörofibromatozis tip 1 ve2 genetik hastalıklar 2006

1)Yapısal proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyen hastalıklar MARFAN SENDROMU Bağ dokusunun OD hastalığıdır Temel biyokimyasal anormallik; fibrilin’in hem kalitatif hem de kantitatif eksikliğidir Fibrilin; fibroblastlar tarafından salgılanan bir glikoprotein olup ESM’de mikrofibriller birikimler oluşturur ve elastik liflerin bir iç elemanı olarak kabul edilir Tüm vücuttaki bağ dokusu etkilense de başlıca klinik bulgular iskelet sistemi, gözler ve kardiyovasküler sistemde görülür genetik hastalıklar 2006

1)Yapısal proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyen hastalıklar MARFAN SENDROMU İskelet anormallikleri İnce, uzun ve narin yapılı Kollar, bacaklar ve parmaklar ileri dercede uzun (arknodaktili) Yüksek damak Eklemlerde hiperekstansibilite Değişik spinal deformiteler (ağır kifoskolyoz) Göğüs kafesi deformitesi Göz bulgusu Bilateral lens dislokasyonu veya subluksasyonu (taşyıcı ligamaetlerin zayıflığına bağlı) Kardiyovasküler sistem Aort anevrizması ve diseksiyonu (tunika mediyadaki elestik liflerin parçalanması) Aort yetmezliği Mitral ve triküspit yetmezliği Konjestif kalp yetmezliği Aort rüptürü ve ölüm (%30-45) genetik hastalıklar 2006

1)Yapısal proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyen hastalıklar EHLERS-DANLOS SENDROMLARI Kollagen sentezi veya yapısındaki defektlerle karakterize Her üç mendeliyen kalıtımı da içerebilir En az 10 klinik ve genetik çeşidi var (farklı kollagen genlerindeki mutasyonlar) Cilt, ligamentler, eklemler gibi kollagende zengin dokular sıklıkla etkilenir Cilt hiperekstansibil, eklemler hipermobil Olağanüstü elastik cilt aynı zamanda aşrı frajil ve travmaya yatkın İç organlarda kolon ve büyük arterlerin rüptürü (tip IV) Gözde frajilite, kornea rüptürü ve retine dekolanı (tipVI) Diyafram hernisi (tip I) genetik hastalıklar 2006

1)Yapısal proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyen hastalıklar EHLERS-DANLOS SENDROMLARI Moleküler temeli: Lizil hidroksilaz enzimi eksikliği sonucu tip I ve II kollagande normal çapraz bağlanmanın bozulması (tip VI, OR) Pro-α1 (III) genindeki mutasyonlara bağlı olarak tip III kollagen sentezinde azalma EDS tip VII’de tip I kollagen genindeki mutasyon sonucunda prokollagen tip I’in kollagene dönüşmesinde defekt genetik hastalıklar 2006

2)Reseptör proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyel hastalıklar AİLESEL HİPERKOLESTEROLEMİ Oldukça sık görülür (heterozigotların sıklığı 500’de 1), OD LDL reseptör geninde mutasyonlar sonucu meydana gelir LDL’nin hücre içine transportu ve katabolizması bozulur (katabolizmanın azalması) IDL’nin karciğere transportu da bozulduğundan, plazmadaki IDL’nin büyük kısmı LDL’ye dönüşür (sentezin artması) Heterozigotlarda plazma kolesterol düzeyi iki-üç kat, homozigotlarda beş kattan fazla atrmış genetik hastalıklar 2006

2)Reseptör proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyel hastalıklar AİLESEL HİPERKOLESTEROLEMİ Heterozigotlar erişkin yaşlara kadar asemptomatik kalır Erişkin yaşta tendon kılıflarında kolesterol bikimi (ksantomlar) ve ateroskleroz Homozigotlar ise daha ciddi şekilde etkilenir Çocukluk döneminde kutenöz ksantomlar 15 yaş civarında myokard enfarktüsü genetik hastalıklar 2006

2)Reseptör proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyel hastalıklar AİLESEL HİPERKOLESTEROLEMİ En az 35 farklı mutasyon tesbit edilmiştir. Bu mutasyonlar başlıca beş grupta toplanabilir: Clas I mutasyonlar; Reseptör sentezi yoktur. Clas II mutasyonlar; Reseptör proteini sentezlenir, ancak ER’dan golgiye taşınması bozuktur. Clas III mutasyonlar; Yapılan reseptörler hücre yüzeyine taşınır, ancak LDL’ye normal olarak bağlanamazlar. Clas IV mutasyonlar; Reseptörler LDL’ye bağlanır, ancak sonra onu hücre içine alamaz. Clas V mutasyonlar; Reseptörler LDL’ye bağlanabilir, onu hücre içine alabilir, ancak reseptör endosom içinde kalır, hücre yüzeyindeki siklusuna tekrar dönemez genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006

3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar Fenilketonüri Galaktozemi Lizozomal depo hastalıkları Glikojen depo hastalıkları genetik hastalıklar 2006

3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar FENİLKETONÜRİ A)Klasik FKÜ : En sık görülen formdur. (Öz İskandinav ) OR Homozigotlarda fenilalanin hidroxilaz enzimi eksiktir. Hiperfenilalaninemi ve fenilketonüriye neden olur Bebekler doğumda normaldir. Ancak birkaç hafta içinde plazma fenilalanin düzeyi artar ve beyin gelişimini bozar. Genellikle 6. ayın sonunda ağır mental retardasyon olur. IQ ları düşüktür.(%4’ten az bebeğin IQ’su 50-60 dan yüksektir.) genetik hastalıklar 2006

3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar A)Klasik FKÜ: Konvülsiyon, diğer nörolojik anomaliler vardır. Trozin eksikliğine bağlı olarak saç ve ciltte azalmış pigmentasyon,egzema Hayatın erken döneminde diyette fenilalanin kısıtlanmalı. Tanı;doğumdan sonraki ilk 1 hf’da Gutrie Testi ile yapılır (tarama testi). genetik hastalıklar 2006

3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Hastalıklar B)Maternal FKÜ: Erken dönem diyet tedavisi alan ve klinik olarak normal olan kadınların çoğu doğurgan çağa ulaşır. Çoğunda hiperfenilalaninemi vardır Bu hastaların çocuklarında heterozigot olmalarına rağmen mental retardasyon ve konjenital anomaliler olmaktadır. Bu olay fenilalaninin teratojen etkisinden kaynaklanır Hamilelikten önce maternal fenilalanin diyetle düşürülmelidir. genetik hastalıklar 2006

3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar FENİLKETONÜRİ: Fenilalanin Hidroksilaz geninin birkaç mutant alleli tanımlanmıştır. Ağır enzim eksikliği Klasik FKÜ nedenidir. Parsiyel Fenilalanin Hidroksilaz eksikliği benign hiperfenilalaninemi nedenidir. Nörolojik hasar yoktur. genetik hastalıklar 2006

3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar GALAKTOZEMİ OR kalıtım gösterir. Galaktozun glukoza çevrilmesi basamaklarında gerekli olan Galaktoz 1-P- Üridil transferaz enzimi eksik Galaktoz 1 P ve galaktilol ve diğer metabolitler kc., dalak, lens, böbrek, serebral kortekste birikir. Erken dönemde hepatomegali yağlanmaya bağlıdır. Zamanla alkolik siroza benzer yaygın skar oluşumu izlenebilir. Galaktilol lenste birikir. Lens sıvı çeker, şişer ve katarakt oluşur. SSS de sinir hücresi kaybı, gliozis, ödem vb. olur. genetik hastalıklar 2006

3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Mendeliyen Hastalıklar GALAKTOZEMİ Doğumdan hemen sonra büyüme geriliği görülür. Süt alımıyla birkaç günde ishal ve kusma başlar Sarılık, hepatomegali ve katarakt ilk birkaç haftada açığa çıkar. İlk 6-12 ay içinde mental retardasyon açığa çıkar Fulminant EC sepsisi sıklığı artmıştır. genetik hastalıklar 2006

3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Hastalıklar GALAKTOZEMİ Tanı : İdrarda glukoz dışında redükte şeker varsa şüphelenilir. Lökosit ve eritrositlerde transferaz eksikliğini direkt gösteren testler daha güvenilir. Amniyotik sıvıda fibroblat kültürü ile antenatal tanısı mümkündür. Tedavi : İlk birkaç yılda galaktoz diyetten çıkarılır. genetik hastalıklar 2006

3)Enzim Proteinlerindeki Mutasyonların Neden Olduğu Hastalıklar LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI OR kalıtım gösterir. Lizozomal bir enzim eksikliğinde olur. Tay-Sachs Hastalığı(GM2 Gangliosidoz) Nieman Pick Hastalığı Gaucher Hastalığı Mukopolisakkaridoz genetik hastalıklar 2006

LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Hastalık Enzim Eksikliği Biriken Başlıca Metabolit Glikojenozlar Tip II Pompe Hastalığı Lizozomal Glikosidaz Glikojen Sfingolipidozlar GM1 Gangliosidoz GM1 Gangliosid GM1 Gangliosid β Galaktosidaz GM2 Gangliosidoz Tay-Sachs Hastalığı Heksoaminidaz A GM2 Gangliosidoz Gaucher Hastalığı Glukoserbrozidaz Glukoserebrozit Nieman Pick Hastalığı Sfingomyelinaz Sfingomyelin Mukopolysaccaridoz MPS 1 H (Hurler Sendromu) α-L-İduronidaz Heparan sülfat Dermatan Sülfat MPS 2 H (Hunter Sendromu) L-İdurunosülfat sülfataz Heparan sülfat X’e bağlı Ressesif Dermatan Sülfat Glikoproteinazlar Glikoprotein, oligosakkarit Spesifik enzime bağlı yan zincir yıkım enzimi genetik hastalıklar 2006

LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Tay-Sachs Hastalığı GM2 Gangliosidoz Heksozaminidaz α subunit eksikliği SSS, OSS ve retina tutulumunun klinik etkileri baskın SSS de ve nöronlarda, sinirlerin akson silindirleri ve glial hücrelerde GM2 depolanır Etkilenen hücreler şişkin, balonlaşmış (sitoplazmik vakuol) görünür; yağ boyaları pozitif Elektron mikroskopide lizozom içinde çevrimsel yapılar (whorl) İlerleyici nöron harabiyeti,mikroglia proliferasyonu, fagositlerde kompleks lipid birikimi Nöronları etkileyen diğer depo hastalıklarında olduğu gibi makulada ‘kiraz-kırmızısı lekeler’ görülür Hasta doğan bebeklerde mental retardasyon, körlük ve ağır nörolojik fonksiyon bozuklukları olur. 2-3 yılda ölürler. Antenatal tanı mümkündür genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006

LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Niemann-Pick Hastalığı Lizozomlarda sfingomyelin ve kolesterol birikimi olan heterojen bir grup hastalık (Tip A, B, C). Sfingomyelinaz eksik. Sfingomyelinin seramid ve fosforilkoline dönüşümü bozulur. Birikim fagositik hücrelerde olur; çok sayıda fagositik hücre içeren dalak, kc, ki, lenf bezleri ve ac ler ve tüm SSS en ağır etkilenen organlardır Masif organomegali, ağır nörolojik bozukluklar olur. Ölüm ilk üç yaştadır genetik hastalıklar 2006

LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Nieman-Pick Hastalığı Tüm fagositik hücrelerde ve nöronlarda sfingomyelin ve kolsterol birikir. Fagositik hücreler sayısız lipit partikülleri ile doludur. Hücreler köpüksü (Foamy) görünüm alır. Yağ boyaları pozitif genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006

LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Nieman-Pick Hastalığı EM’de; konsantrik lameller myelin figürleri anımsatan membranöz sitoplazmik body’ler içeren sekonder lizozomlar, bazen paralel palizatlanmış lameller şekilde ob (zebra bodies) Beyin ve göz tutulumu önemli; Beyinde gyruslar daralmış, sulkuslar genişlemiştir Nöronal tutulum diffüz olup, nöronların balonlaşması ve vakuolizasyonu baskın histolojik değişiklik ½ veya 1/3 olguda retinada ‘kiraz kırmızısı lekeler’ görülür genetik hastalıklar 2006

LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI GAUCHER HASTALIĞI OR geçişli 3 tipi var. Seramidden glukoz rezidülerini ayıran glukoserebrozidaz enzimi eksik RES hücrelerinde glukoserebrozid birikir. Bu hücrelere Gaucher Hücresi denir. genetik hastalıklar 2006

LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI GAUCHER HASTALIĞI Normalde eski kan hücreleri ve özellikle eritrositlerin yıkımında oluşan glikolipidler bir düzen içinde yıkılır. Gaucher hastalığında ise bu yıkım glikolipid düzeyinde durur. Bunlar dolaşımda makroveziküller olarak taşınırken kc, dalak, ki, tonsil, timus, ac, peyer plakları’ndaki fagositik hücrelerce alınır Bu fagositler, şişkinleşen lizozomal birikimler sonucunda100 µm’ye kadar genişler ve buruşmuş kağıt görünümü verirler. Belirgin sitoplazmik vakuolizasyon yoktur. PAS pozitif genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006

Gaucher cells genetik hastalıklar 2006

LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI GAUCHER HASTALIĞI Tip 1: kronik nonnöronopatik form Olguların %99 SSS tutulumu olmaksızın sadece hepatosplenomegali ile karakterli Kc, dalak, lenf bezi ve ki’de gaucher hücreleri Anemi, lökopeni, ki tutulumunda radyolojik kortikal kemik erozyou Yaşam süresi uzun Tip 2: Ağır SSS tutulumu ile karakterize Virchow-robin aralığında, arterioller çevresinde adventisyel hücreler olarak görülür Nöronlarda lipid birikimi yok Hastalık ilk 6 ayda görülür ve yüksek oranda ölümcül Tip 3: Jüvenil form İç organları ve beyni etkiler genetik hastalıklar 2006

LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Mukopolisakkaridozlar Mukoplisakkaritlerin parçalanmasında bozukluk olur. Lizozomal MPS birikimleri olur. Dokulardan biriken MPS’ler: Dermatan Sülfat, Heparan sülfat Keratan sülfat Kondroitin sülfat genetik hastalıklar 2006

LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Mukopolisakkaridozlar Hunter Sendromu dışında tümü OR’tir. Multipl organ (kc, dalak, kalp, kan damarları) tutulumu ile karakterize progresif hastalıklar Kaba yüz görünümü, korneada bulanıklaşma, eklem sertliği, mental retardasyon vardır. Biriken MPS’lerin idrarla atılımı sıklıkla artmış Tanımlanan 7 tipi vardır. genetik hastalıklar 2006

LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Mukopolisakkaridozlar RES, fibroblast, damar duvarı, düz kas hücreleri ve damar endotelinde MPS birikimi Etkilenen hücreler (nöronlar dahil); şişkin berrak sitoplazmalı (balon hücreler) olup, PAS pozitif boyanan intrasitoplazmik çok sayıda küçük vakuoller Dalak, kc, ki, lenf bezi, kan damarları ve kalp tutulumu Hepatosplenomegali, iskelet deformiteleri, öz koroner arterlerde olmak üzere subendotelyal arterial depozitler, kapak lezyonları, beyin lezyonları sıklıkla görülür Bazı sendromlarda myokardiyal iskemi, enfarktüs ve kardiyak yetmezlik gelişir genetik hastalıklar 2006

LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Mukopolisakkaridozlar Hurler Sendromunda (MPS I H): α –L-İdüronidaz eksiktir. Kaba yüz görünümü ve iskelet anormalileri olur (Gargoylizm) Dermatan Sülfat ve Heparan sülfat birikir Etkilenen çocuklarda beklenen yaşam 6-10 yıl ( kardiyak komplikasyon) Hunter Sendromunda (MPS II H); X’e bağlı Resesif geçiş gösteren tek istisna MPS. α –L-İdüronat Sülfataz eksiktir. Korneada bulanıklaşma olmaması ve daha hafif klinik seyri ile ayrılır genetik hastalıklar 2006

Glikojen Depo Hastalıkları Çoğu OR olarak katılır Glikojen sentezi ve yıkımında kullanılan enzimlerden herhangi birindeki kalıtsal eksiklik sonucu Çeşitli dokularda fazla miktarda glikojen veya glikojenin anormal formları birikir Spesifik enzim eksikliğine bağlı olarak; Depolanan glikojenin tipi… Hücre içindeki yerleşimi… Etkilenen hücrelerin doku dağılımı… değişir genetik hastalıklar 2006

Glikojen Depo Hastalıkları Glikojen en sık sitoplazmada, bazen nükleus içinde depolanır Glikojen depo hastalıklarından olan Pompe hastalığı’ndaki eksik enzim, lizozomlarda lokalize olduğundan bu hastalık aynı zamanda lizozomal depo hastalıklarının bir formudur*** genetik hastalıklar 2006

Glikojen Depo Hastalıkları Patofizyolojisine göre başlıca üç grupta toplanabilir: Hepatik formlar Glikojen metabolizması (sentezi ve yıkımı) ile ilgili hepatik enzimlerin eksikliği Glikojen depolanmasına bağlı kc de büyüme Glikoz yapımındaki bozukluğu bağlı hipoglisemi Prototipi; Glikoz 6 fosfataz eksikliği sonucu oluşan von Gierke Hastalığı (tip I glikojenaz) Hepatositlerde glikojen ve az miktarda lipidin intrasitoplazmik birikimi, intranükleer glikojen Böbrek tübül epitel hücrelerinde intrasitoplazmik glikojen genetik hastalıklar 2006

Glikojen Depo Hastalıkları Myopatik formlar Glikolizde kullanılan enzimlerin eksikliğinde kaslarda glikojen depolanması olur Yetersiz enerji üretimine bağlı olarak kas güçsüzlüğü, eksersiz sonrası kas krampları Glikolizdeki bloğa bağlı olarak kan laktat düzeyinde artma olmaz Prototipi; Kas fosforilazı eksikliği sonucu görülen Mc Ardle Hastalığı (tip V glikojenoz) İskelet kasında sarkolemmal bölgede belirgin olan glikojen birikimi genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006

Glikojen Depo Hastalıkları Diğer iki kategoriye uymaz Tip II glikojenoz (Pompe hastalığı) Lizozomal asit maltaz eksikliği Tüm organlarda glikojen depolanır, ancak kardiyomegali en belirgindir Hepatositlerde lizozomlarda glikojen birikimine bağlı balonlaşma Kalp ve iskelet kasında sarkoplazmada ve membrana bağlı glikojen Tip IV glikojenoz (Brancher glikojenoz ) Kc, kalp ve kaslarda zararlı etkisi olan anormal glikojen formunun depolanması olur genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006

Klinik ve genetik olarak birbirinden farklı iki OD hastalık içerir: 4)Hücre büyümesini düzenleyen proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyen hastalıklar NÖROFİBROMATOZİS Klinik ve genetik olarak birbirinden farklı iki OD hastalık içerir: Tip I (von Reckling-hausen hastalığı); %90 Tip II (bilateral akustik nörofibromatozis) genetik hastalıklar 2006

4)Hücre büyümesini düzenleyen proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyen hastalıklar NÖROFİBROMATOZİS TİP 1: NF-1 geni 17. kromozomdadır, ras onkoproteininin negatif düzenleyicisi olarak görev yapan proteini kodlar; NF-1 genindeki mutasyon sonucundaki ras onkoproteinini artmış aktivitesi, tümör oluşumuna katkıda bulunur genetik hastalıklar 2006

4)Hücre büyümesini düzenleyen proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyen hastalıklar NÖROFİBROMATOZİS TİP 1: Başlıca üç klinik bulgusu vardır: Nörofibromlar; her boyutta ve her yerde görülebilir Kutenöz:genellikle ciltten kabarık, kapsülsüz, tek tek yumuşak, sesil veya pedinküllü nodüller şeklinde çok sayıda Subkutenöz:cilt altında sert, ağrılı kitleler Pleksiform: 20 cm> multilobar pleksiform kitleler oluşur. Mikroskopik olarak; periferik sinirde bulunan tüm elemanları (schwann hücreleri, nöritler, fibroblastlar) içerirler, bu komponenetler miksoid stromada gevşek ve düzensiz bir patren sergilerler ‘café-au-lait’ lekeleri; pigmente,düzgün sınırlı maküler cilt lezyonları Lisch nodülü; pigmente iris hamartomları genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006

café-au-lait lekeleri genetik hastalıklar 2006

Lisch nodülleri genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006

nörofibrom genetik hastalıklar 2006

nörofibrom genetik hastalıklar 2006

nörofibrom genetik hastalıklar 2006

4)Hücre büyümesini düzenleyen proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyen hastalıklar NÖROFİBROMATOZİS TİP 1: Estetik rahatsızlık Yerleşim yer nedeniyle ciddi durumlar (spinal kanalda yerleşen tm ler) Nörofibromların malign transformasyonları (öz boyun ve ekstremitelerdeki büyük sinir köklerine tutunmuş pleksiform tm ler) Başka tümörlerin gelişim riski yüksek (optik gliom, meningiom, feokromasitom) %30-50’sinde iskelet lezyonları (skolyoz, erozif kemik defektleri, kemik kistleri) genetik hastalıklar 2006

4)Hücre büyümesini düzenleyen proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu mendeliyen hastalıklar NÖROFİBROMATOZİS TİP II: Tip 1’den çok daha nadir Tip 2 nörofiromatozis geni 22. kromozomda olup, bu genin bir tümör süpresör gen olduğu düşünülmekte Hastaların çoğunda periferal nörofibromlar ve ‘cafe-au-lait’ lekeleri mevcut, ancak Lisch nodülleri yok Belirleyici özelliği bilateral akustik nörom olması Multipl meningiomlar sık Gliomlar da görülebilir (spinal cord ependimomları) Bazı olgularda non-neoplastik lezyonlar görlebilir ( schwannosis, meningioangiomatosis, glial hamartomlar) genetik hastalıklar 2006

MULTİFAKTÖRİYEL KALITIMLI HASTALIKLAR Multifaktöryel kalıtım; boy, ağırlık, kan basıncı gibi birçok karakterde mevcuttur Bunlar genlerle idare edilen, ancak çevresel etkilerle şekillendirilen özelliklerdir Multifaktöriyel bir hastalılığın görülme riski kalıtılan mutant genlerin sayısı ile ilişkilidir Hastalığın tekrarlama oranı (%2-7) Etkilenen kişinin tüm birinci derece akrabaları için aynıdır. Her iki monozigot ikizin de etkilenme şansı monozigot olmayan ikizlerin etkilenme şansından daha fazladır. genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006

Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar Sitogenetikçinin temel amacı karyotipleme yapmaktır Karyotip; kromozomların metafaz aşamasında boyanarak gösterildiği ve boylarına göre uzundan kısaya doğru dizildiği bir fotografik gösterimdir genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006

Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar Kromozom anormallikleri düşünüldüğünden çok daha sıktır Gebeliğin ilk üç ayındaki düşüklerin %50’sinde kromozom anormalliği mevcut 200 yenidoğanda 1 Kromozomların sayı ve yapısındaki değişiklikler sonucu ortaya çıkabilir Otozomları ve seks kromozomlarını etkileyebilir genetik hastalıklar 2006

Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar Sayısal Anormallikler Kromozomların mayoz bölünmesi sırasında ayrılmama olursa, oluşan gametler ya eksik bir kromozoma ya da fazla bir kromozoma sahip olur Bu tür gametlerin normal gametlerle döllenmesi ile de ya trizomik veya monozomik zigotlar oluşur Bazı otozomların trizomileri ve seks kromozomlarının monozomileri yaşamla bağdaşır Zigot sonrasında oluşan mitotik ayrılmama sonrasında da bir trizomik ve bir monozomik hücre oluşabilir genetik hastalıklar 2006

Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar Yapısal Anormallikler Translokasyon: kromozomun bir kısmının diğer kromozoma transferi olup, genellikle karşılıklıdır İzokromozomlar: sentomerin dikey değil yatay ayrılması ile ortaya çıkar, iki kısa veya iki uzun kolu olan kromozomlar oluşur Delesyon: kromozomun bir kısmının kaybedilmesi İnversiyon: bir kromozomda iki kırık olup, bunların arasındaki bölgeden çıkan segmentin tam bir dönüş yaptıktan sonra tekrar birleşmesi ile oluşur Ring (halka) kromozom: delesyonun bir çeşididir. Kromozomun her iki ucundan olan segment kaybı sonrasında kolların halka oluşturacak şekilde birleşmesi genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006

Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar Kromozomal hastalıklar kromozomun yokluğu, fazlalığı veya anormal bir şekilde yeniden düzenlenmesi şeklinde olabilir Kromozomal matreyalin kaybı, kazancından daha ciddi bozukluklara neden olur Fazla kromozomal materyal tam bir kromozom veya kromozomun bir kısmı şeklinde olabilir Seks kromozomlarındaki dengesizlikler daha iyi tolere edilir Seks kromozomu hastalıkları genelde çok az anormalliklere neden olur ve bazen doğumda tanınamazlar genetik hastalıklar 2006

Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar Otozomları içeren sitogenetik hastalıklar Trizomi 21 (Down Send) Trizomi 18 (Edwards Send) Trizomi 13 (Patau Send) Seks kromozomlarını içeren sitogenetik hastalıklar Klinefelter Send (46, XXY) Turner Send (45, XO) XYY erkekler genetik hastalıklar 2006

Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar Trizomi 21 (Down Send): En sık görülen kromozomal hastalık Anne yaşının insidans üzerinde etkisi vardır Fazla kromozom genelde maternal kaynaklıdır Klinik : Epikantal kıvrımlar ve düz yüz profilinin birlikteliği karakteristik Mental retardasyon %40’ında kalp malformasyonları Ağır enfeksiyonlar Akut lösemi gelişme riski artmıştır Erişkin yaşa ulaşan olguların çogunda belirgin demans genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006

Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar Klienefelter Sendromu: En az XX kromozomu ile 1 veya daha fazla Y kromozomu olduğunda ortaya çıkan erkek hipogonadizmi olarak tanımlanır.(XXY) Çoğu 47XXY Klinikte: Uzun bir vücut görünümü, ayak tabanı ve pubis kemiği arası uzundur Yüz ve vücut kıllanmasında azalma Jinekomasti Testiküler atrofi Sterilite Zeka genellikle normaldir. Histolojik olarak: testiste tubullerde hyalinizasyon, leydig hücre hiperplazisi genetik hastalıklar 2006

Kromozom hatalarından oluşan (sitogenetik) hastalıklar Turner Sendromu : X kromozomunun kısa kolunun parsiyel veya tam monozomisi sonucu ortaya çıkar ve fenotipik kadınlarda primer hipogonadizm ile karakterizedir Çoğunda 45X0 genotipi var. Klinikte: Boy kısalığı Belirgin büyüme geriliği Yele boyun Düşük arka saç çizgisi Kubitus valgus Kalkan göğüs ve birbirinden ayrık meme başı El ve ayaklarda ödem Aort Koarktasyonu At nalı böbrek Seconder sex karakterleri gelişmez ve infantil cinsel organlar Primer amenore, “sreake gonad” genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006

Atipik Kalıtım Şekilleri Olan Tek Gen Hastalıkları Üç hastalık grubu vardır: Triplet tekrar mutasyonlarının neden olduğu hastalıklar Frajil X Sendromu Mitokondriyal genlerdeki mutasyonların neden olduğu hastalıklar Leber’in herediter optik nöropatisi Genomik imprinting ile ilgili hastalıklar Prader-Willi Sendromu Angelman Sendromu genetik hastalıklar 2006

genetik hastalıklar 2006