PRENATAL DÖNEMDE FOLİK ASİT KULLANIMI VE ÇOCUK SAĞLIĞINA ETKİLERİ Doç. Dr. Hülya Kayserili İ.Ü. Çocuk Sağlığı Enstitüsü Tıbbi Genetik Bilim Dalı 06.06.2003

FOLİK ASİT NEDİR ? Doğal formu folat olarakta adlandırılan, yeşil yapraklı sebzelerde (brokoli, ıspanak, kıvırcık salata, marul vs.) ve bazı meyvelerde (portakal, muz vs.) bulunan, suda eriyen B9 vitaminidir.

FOLİK ASİTİN ÖNEMİ NEDİR ? Nükleik asit ve aminoasit metabolizmasının tek karbon transferindeki koenzimidir. DNA / RNA sentezi, aminoasit dönüşümleri, eritrosit yapımında önemli rolü vardır. Hücre oluşumu ve idamesinde gerekli olan folik asite, yaşamın hızlı hücre büyümesi ve bölünmesi olan evrelerde gereksinim artar.

FOLİK ASİTİN KONJENİTAL MALFORMASYONLARLA İLİŞKİSİ Yenidoğanda %1-2 oranında gözlenen malformasyonların oluşumunda nutrisyonel faktörler ve özellikle folik asit ilişkisi 1960’lı yıllardan beri bilinmektedir (Hibbard ve Smithells,1965) Folik asit ile ilişkisi kesin olarak kanıtlanan konjenital anomali Nöral Tüp Defektleri’dir

NÖRAL TÜP DEFEKTLERİ (NTD) Oluşum Mekanizması : Nöral tüp normalde kraniokaudal aksta kapanır. Fetal hayatın 21-28. gününde nöral tüpün kapanmaması ile NTD oluşur.

TİPLERİ Anensefali : Beyin küçük, beyin sapı ve beyincik gelişmemiş Ensefalosel : Beyin ve zarlarının kraniumdaki kemik defektinden dışarı çıkması Meningosel : Yarık omurdan meninksin dışarı çıkması Myelomeningosel : Yarık omurdan meninks ile birlikte omurilik ve spinal sinir köklerinin dışarı çıkması

OLUŞUM NEDENLERİ Genetik nedenler *Kromozom anomalileri *Sendromlar *Amniotik bant sekansı Beslenme bozukluğu Teratojenler (Annede diyabet, hipertermi veya antiepileptik ilaç kullanımı öyküsü)

FOLAT VE HOMOSİSTEİN METABOLİZMASI

METİLEN TETRAHİDROFOLAT REDÜKTAZ GENİNİN POLİMORFİZMİ MTHFR (5,10-metilentetrahidrofolat redüktaz) geninin polimorfizminin termolabil THFR oluşumu ile folik asit eksikliğine yol açarak NTDye yatkınlıkta rol oynadığı birçok çalışma ile gösterilmiştir.

SIKLIĞI Gelişmiş ülkelerde (ABD) yenidoğanlarda 1/2000 Türkiye’de 4-9/1000 İrlanda’da 1/100 Kuzey ÇİN / Avusturalya 1-9/1000

TEKRARLAMA RİSKLERİ Ailede ; 1 NTD’li olgu varlığında %2-5 3 NTD’li olgu varlığında %25 tekrarlama riski vardır

NTD’Lİ FETUS İÇİN ARTMIŞ RİSK GRUPLARI Daha önce 1-2-3 derece yakınlarında NTD öyküsü olanlar, Maternal insüline bağımlı diyabeti olanlar, Antiepileptik ilaç kullananlar, Obesite tanısı alanlar, Erken gebelikte yüksek ısıya maruz kalanlar, Belli ırk/etnik gruplarda olanlar (Beyaz ırkta daha sık) , Düşük sosyoekonomik düzeydir.

NTD PREVALANSININ AZALMASINA YÖNELİK ÇALIŞMALAR 1980’li yıllardan sonra yapılan geniş kapsamlı epidemiyolojik çalışmalar ile, perikonsepsiyonel FA içeren multivitamin kullananlarda, NTD prevalansının belirgin olarak azaldığı gösterilmiştir (Milunsky 1989 ; Czeizel 1992)

ÖNERİLEN FOLİK ASİT DOZLARI 1992, ABD Halk Sağlığı Servisi Sütçocuğu (tek başına anne sütü alan) 0-6 ay 65 mcg/gün DFE 9.4 mcg/kg 7-12 ay 80 8.8 mcg/kg 1-3 yaş 150 4-8 yaş 200 9-13 yaş 300 >14 yaş 400 (>70 yaş dahil) Gebelik (14-50yaş) 600 Laktasyon 500 Riskli gebelikler 4000

İ.Ü. PRETAM 1987-1997 1987-1997 yılları arasında NTD için yüksek riskli anne adaylarına (n:321) perikonsepsiyonel FA kullanımı ve beslenme alışkanlıklarının koruyucu önemi anlatılmıştır. Perikonsepsiyonel tedavi alan 190 gebelikte NTD’li fetus gözlenmezken, tedavi almamış olan 173 gebede, 7 fetusta NTD gözlenmiş ve tekrarlama riskinin %4’ün üzerinde olduğu belirlenmiştir. “Aydınlı K, Cagdaş A, Kayserili H, Tukel T, Eriş H, Apak MY. The effect of preconceptional folic acid treatment on the recurrence risk of nonsyndromic neural tube defects. BJMG Vol 1(3),120-124,1998”

NTD ÖNLENEBİLİR Mİ ? SIKLIĞI AZALTILABİLİR Mİ ? 1-Üreme çağındaki kadınların FA / NTD ilişkisi konusunda bilgilendirilmesi 2-Beslenme alışkanlıkları konusunda toplumun bilgilendirilmesi 3- Sağlık Bakanlığının önerisi ile tahıllara günlük gereksinim dozunda Folik Asit katkısının eklenmesi 4-Üreme çağındaki tüm anne adaylarının günlük dozda folik asit kullanması 5-Tüm gebeliklerin 16.-20.haftalar arasında maternal serum AFP düzeyleri ve USG ile değerlendirilmesi 6-Yüksek riskli anne adaylarına perikonsepsiyonel yüksek doz FA kullanımı önerilmesi

Türkiye’de NTD sıklığını azaltmak için öneriler 1- Folik Asit’in önerilen günlük doz kullanımının konjenital malformasyonlar için koruyucu etkisi olduğu konusunda, üreme çağındaki kişileri bilinçlendirme (Folik Asitin, NTD için kesinlik kazanmış koruyucu etkisinin yanı sıra, yarık dudak / damak ve bazı konjenital kalp anomalileri üzerindeki koruyucu etkisini gösteren çalışmalar da vardır) Üreme çağındaki kadınlar ile yürütülen bir anket çalışması (1998, ABD) %13’ünün Folik Asit’in konjenital anomalileri önleyebildiği bilgisine sahip olduğu, %7’sinin ise FA’nın gebelik öncesi alınması gerektiğini bildiğini göstermiştir. Benzer çalışma 2000’li yıllarda tekrarlandığında, FA ile ilgili bilgilenme oranının değişmediği saptanmıştır.

2- Dengeli beslenme konusunda toplumu bilinçlendirme

3- Folik asit katkılı (%100 veya %25) tahıl ürünlerinin Sağlık Bakanlığı desteğiyle kullanıma sunulması ABD’de 1998’de FDAnın kararı ile buğday, pirinç ve mısır gibi tahıllar (140 mcg / 100 gr) folik asitle zenginleştirildi ve bireylerin çoğunluğunun günde 100mcg folik asit alması sağlanmış oldu. Bu kararda etkili olan üreme çağındaki kadınların sadece %25’inin vitamin alarak folik asit desteği alması idi. SONUÇ : Katkılı tahıl ürünlerinin kullanılmasıyla spina bifida ve anensefali oranı yılda %19 azalmıştır (JAMA, 2001 ; 285:2981-2986) İskoçyada 1970’lerde 500’de 1 olan NTD sıklığı besinlere folik asit eklenmesi ve tarama programları ile 5000’de 1’e inmiştir. Kanada’da 1999 yılından sonra folik asit katkılı tahıl ürünleri kullanıma sunulmuştur .

4- Üreme çağındaki kadınların (14-50 yaş) FA içeren multivitamin preparatlarını gerekli günlük dozda kullanımı (400mcg/gün) “Düzenli folik asit kullanımının, homosistein düzeyini düşürerek, kalp hastalığı ve inme riskini de azalttığı ve bazı kanserler (kolon / serviks) için de koruyucu etkisi olduğu vurgulanmalıdır” * Batı Avusturalya ve ABD’de, 22 715 gebede FA desteğinin NTD riskini %72 oranında azalttığı gösterildi. Milunsky ve ark ( ABD, 1989 ), Bower ve ark ( Batı Avustralya, 1989 )

* Macaristan’da konsepsiyon öncesi ve sonrası ilk 2 ay 2104 kadına 0.8 mg/gün Folik Asit katkılı multivitamin, 2052 kadına ise eser element desteği (Cu+Mg+Zn+vitC) uygulanmış, FA destekli grupta NTD gözlenmezken / eser element grubunda 6 vaka gözlenmiştir. Czeizel & Dudas, 1992 * Çin’de NTD prevalansının yüksek ve düşük olduğu iki ayrı bölgede evlilik öncesinden başlayarak, gebeliğin ilk trimesteri sonuna kadar 400 mcg/gün folik asit desteği verilmiştir.Yüksek riskli bölgede NTD sıklığında %85, düşük riskli bölgede %40 azalma gözlenmiştir. Centers for Diasease Control and Prevention ; N Engl J Med, 1999

5- Tüm gebeliklerin, 16-20. haftalarda NTD’li fetusu tanımada güvenilir bir tarama testi olan maternal serum AFP düzeyleri ile değerlendirilmesi ve 2.düzey USG ile izlemi’ dir.

2.kez AFP / amniotik sıvıda asetilkolinesteraz Gebeliklerin 16-20 GH’larda maternal serumda alfafetoprotein ölçümü (%95-97 güvenilir) 2,5-5 MOM 5 MOM 2.düzey USG NTD(-) NTD+ Genetik Danışma 2.kez AFP / amniotik sıvıda asetilkolinesteraz

6- NTD’ li çocuğu ve/veya 2-3. derece yakınları olan veya diğer nedenlerle (diyabet, obesite) yüksek riskli kabul edilen anne adaylarının prekonsepsiyonel evrede bilinçlendirilmesi ve yüksek doz folik asit içeren preparatların (1-4 mg/gün) prekonsepsiyonel dönemde 1-3 ay ve post konsepsiyonel dönemde 2 ay kullanımı için yönlendirilmesi,

NTD’li çocuk öyküsü olan anne adaylarında perikonsepsiyonel folik asit desteğinin etkisi 967 gebelik İngiltere %45 İrlanda %72 Seller & Nevin, 1984 1195 gebelik Çok merkezli çalışma, İngiltere %72 Medical Research Council, 1991 195 gebelik Küba %100 Vergel ve ark, 1990 111, 181, 436 gebelikte %60 Laurance ve ark, G.İskoçya, 1981 Milunara ve arkAtlanta ABD, 1988 Werler, Kanada, 1993 190 gebelik Türkiye %100 PRETAM, 1998