İdiyopatik Boy Kısalığı Dr. Demet TEKCAN

Boy uzunluğunun toplumda, sosyal statü kazandırdığı, sağlıklı, başarılı ve prestijli olmayı sembolize ettiği çalışmalarla da kanıtlanmıştır. Türkiye Nüfus ve Sağlık Araştırması 2008 (TNSA-2008)'de 5 yaş altı çocukların %10’nda boy kısalığı saptanmıştır. Boy kısalığı olan çocukların % 60-80 kadarında patolojik neden bulunamadığı için, bu çocuklar idiyopatik boy kısalığı (İBK) tanısı ile izlenmektedirler.

BOY KISALIĞI Tanım Boy kısalıklarına yaklaşımın ilk koşulu boy kısalığını doğru bir biçimde tanımlamaktır. Boyun kendi toplumunda yaşına ve cinsine göre -2SD’den düşük olması Boy uzama hızının düşük olması (< 25.persantil veya -0,8 SD) Öngörülen boyun hedef boydan 7 cm (-2SD)’den kısa olması Yaşa göre boy kısa olmamakla birlikte kemik yaşının kronolojik yaşa oranla önemli derecede (-2SD) ileri olması (büyüme potansiyelinde azalma)

Boy kısalıklarının etiyolojik sınıflandırılması Patolojik Boy Kısalıkları Patolojik Olmayan Boy Kısalıkları Vücut oranlarını bozanlar İskelet displazileri Radyasyon etkisi Rahitis Vücut oranlarını bozmayanlar Prenatal İntrautein büyüme geriliği tip I Kromozom bozuklukları Boy kısalığı ile giden bazı sendromlar Postnatal Endokrin bozukluklar Psikososyal nedenler Malnutrisyon Akut malnutrisyon Kronik malnutrisyon (bodurluk) Kronik hastalıklar İdiyopatik boy kısalığı (İBK) Ailevi boy kısalığı Ailevi olmayan boy kısalığı

İBK tanısı Boy kısalığına neden olan diğer hastalıkların dışlanması gereklidir. Tanı kriterleri: 2007 ESPE (European Society for Pediatric Endocrinology) Çocuğun boyu, kendi toplumunda, yaşına ve cinsine göre -2 SDS (standart devisyon skoru)’den düşük olmalı Doğum ağırlığı gestasyon yaşına göre normal olmalı Vücut oranları normal olmalı Kronik hastalık bulgusu olmamalı Psikiyatrik veya duygusal bozukluk olmamalı Beslenme durumu normal olmalı Endokrin bozukluk olmamalı Büyüme hızı normal veya normalin alt sınırında olmalıdır

BH-IGF-1 ekseni İBK etiyopatogenezi tam aydınlatılamamış multifaktöryel bir hastalıktır, BH-IGF-1 eksenindeki bozuklukların ön planda olduğu düşünülmektedir. Büyüme ≠ Büyüme Hormonu Büyüme hormonunun (BH) ve insülin benzeri büyüme faktörü (IGF)-1 olarak adlandırılan peptid birlikte etkili BH’den IGF-1 üretilmesinde ve sonra IGF-1’in periferik dokularda etkisini göstermesinde çok sayıda reseptör, aracı molekül ve sinyal molekülü görev almaktadır. Tüm bu oluşuma BH-IGF-1 ekseni adı verilmektedir

IGF-1 mitojenik etki gösterir, hücre çoğalmasını sağlar BH-IGF-1 ekseni Hipotalamus Hipofiz GHRHR GHRH BH BHR Büyüme Plağı Karaciğer ve periferik doku IGF-1R IGF-1 IGF-1 mitojenik etki gösterir, hücre çoğalmasını sağlar

İGF-1 (somatomedin C) yapısal özellikleri 5 peptidden (zincir) oluşur A ve B zincirleri 3 disülfid bağıyla bağlanmış 70 amino asit içerir İnsüline benzer

IGF-1 Geni İGF-1 geni 12. kromozomun uzun kolunda (12 q22-q24.1) İGF-1 geni 6 ekson ve 5 intron Dokuya özgül IGF-1 İki promotor bölge (transkripsiyonun başladığı yer) Çok sayıda poliadenilasyon bölgesi (transkripsiyon sonlanması) Ekson1 Ekson2 Ekson3 Ekson4 Ekson5 Ekson6 İntron P1 P2

IGF-1 etkisini nasıl gösterir? Dolaşımdaki IGF-1’in asıl kaynağı karaciğer Pankreas, kas, barsak, böbrek, beyin ve yağ doku gibi birçok dokuda üretilmektedir. Karaciğer İGF-1 geni yok edilmiş (knock-out) farelerin serum İGF-1 düzeylerinin %75 azaldığı fakat fare boylarının etkilenmediği görülmüştür. Bu durumun IGF-1’in otokrin ve parakrin etkilerinin bir sonucu olduğu düşünülmüştür.

IGF Bağlayıcı Proteinler (IGFBP) IGFBP’ler dolaşımdaki IGF’lerin taşınmasını, dokulara dağıtılmasını sağlar. En fazla bulunan ve IGF’lere ilgisi en fazla olan IGFBP-3’dür IGF-1 yarı ömrünü ALS (acid labil subunit) ile üçlü kompleks oluşturarak uzatır. Dolaşımdaki IGF-1’in %75’i IGFBP-3’e bağlıdır. Serumdaki IGFBP-3 başlıca karaciğerin endotel ve Kupffer hücrelerinde sentez edilir. Birçok periferik dokuda da sentezlendiği bilinmektedir. Serum IGFBP-3 düzeyleri başlıca BH’nin kontrolündedir. IGFBP-3 ve IGF-1 düzeyi yaşla değişmektedir, hayatın erken dönemlerinde düşükken, ergenlikte zirve yapar, erişkin dönemde düşüşe geçer.

Dışlanması Gereken Hastalıklar Genetik araştırma gerekli grup: Açıklanamayan boy kısalığı olan tüm kız çocuklarında Turner Sendromu, özellikle mozaizm akılda tutulmalıdır. SHOX (short stature homebox) heterozigot delesyonu ya da mutasyonlarının İBK hastalığının yaklaşık %2.5’inde bulunduğuna dair çalışmalar bildirilmiştir. Ayrıca fiziksel anomaliler varlığında ileri genetik inceleme gerekebilir. İskelet displazileri: Vücut oranı yüksek olanlarda akla gelmelidir. Düşük doğum ağırlığı: İleride boy ve tartıda geriliğe neden olabilir, izlem ve tedavisi farklıdır. Kronik hastalıklar araştırılmalı, özellikle sessiz seyredebilen tübülopatiler dışlanmalıdır.

Dışlanması Gereken Hastalıklar Endokrin bozukluklar: Hipotiroidi: Boy büyümesinde yavaşlama olur. Serbest tiroksin (sT4), tiroid stimülan hormon (TSH) düzeyleri mutlaka bakılmalı. BHE: Öykü, fizik muayene, rutin laboratuvar testleri ile dışlanması zor bir hastalıktır. İzole BHE tanısı için BH uyarı testleri yapılması gerekebilir. Dezavantajları ; BHE olmayan çocukların zayıf cevap, BHE olan çocukların normal cevap verebildiği bildirilmiştir. Nörosekratuvar disfonksiyon: BH zirve değeri normal saptanan ancak 24 saat BH profilinde düşük değerler gösteren olgular BHD: Laron Sendromu en uç nokta kabul edilirse, hafif BHR kusurları İBK kliniği yapabilir.

Boy kısalığı ve İBK Tanısında Kullanılan Testler Serum IGF-1 Düzeyi Serum IGFBP-3 Düzeyi BH Uyarı Testleri BH Profili IGF-1 Jenerasyon Testleri

Dolaşımdaki IGF-1, BH salınımını ve etkinliğini göstermektedir. İGF-1 azaldığı durumlar İGF-1 arttığı durumlar BH’nunda kusur BHE (Büyüme Hormonu Eksikliği) BHD (Büyüme hormonu Direnci) Biyoinaktif BH BH’ye antikor geliştiği durumlar Gecikmiş ergenlik Malnutrisyon Karaciğer yetersizliği Ağır hastalık, travma, sepsis Diyabet, hipotiroidizm Akromegali Hipofizer jigantizm Erken ergenlik İBK’da %25-50 oranında düşük tesbit edilir

İBK Etiyopatogenezinde IGF-1’in Rolü Primer IGF-1 eksikliği Sekonder IGF-1 eksikliği (BH testleri normal saptanabilir) Tersiyer IGF -1eksikliği (IGF-1 direnci) BHR geni BHR sinyal yolu IGF-1 üretimi IGF-1 geni ALS IGFBP-3 kusurlu BH düzeyi normal veya artmış Hipotalamus ve hipofiz defektlerine bağlı GHRH GHRHR BH üretimi kusurlu BH seviyesi düşük Fakat inaktif büyüme hormonu veya nörosegratuvar disfonksiyon söz konusu olursa normal veya artmış BH seviyeleri IGF-1R kusuru Biyolojik inaktif IGF-1 BH düzeyi normal IGF-1 düzeyi normal veya artmış

Gen Kusurları Mutasyon; nokta mutasyon, delesyon, insersiyon Polimorfizim; Bir popülasyonda, farklı allellere bağlı olarak, genetik olarak belirlenmiş iki ya da daha çok alternatif fenotipin görülmesidir Nükleotidde tek bir baz değişikliğine polimorfizim (SNP= Single nucleotid polymorphism) denmesi için her iki diziliminde (alel sıklığının) toplumda %1’den daha sık oranda bulunması gerekmektedir. DNA sekansındaki bu değişiklikler %1’den daha az sıklıkta olursa mutasyon olarak adlandırılır. 2001 yılında İnsan Genom Projesi tamamlandı. İnsan DNA sekansının %99.9’ unun birbiriyle aynı olduğu görüldü. %0.1 değişikliğin %80’lik kısmı: SNP

SNP’lerin kliniğe yansıması Kodlanan bölgelerinde İntron, 5’-3’ UTR, intergenik sekanslar, promotor bölge ve transkripsiyon faktörlerinin bağlanma bölgeleri gibi kodlanmayan bölgelerinde Kodlanan bölgede yer alan SNP’ler aminoasit değişikliğine neden oluyorsa proteinin yapı, işlev, fonksiyon ve düzeyini değiştirmesi beklenen bir durumdur. mRNA kırpılması, stabilitesi, yapısı, protein translasyonu, translasyona yardımcı proteinlerin kodlanması gibi basamaklara etki ederek yine protein yapı, fonksiyon ve düzeylerine etki edebilir. Böylece SNP’ler direkt hastalık nedeni olabileceği gibi, hastalıkların ağırlık derecelerinden, ilaçlara farklı yanıtlardan, çevresel faktörlere verilen farklı yanıtlardan sorumlu olabilir.

Genişletilmiş Genom Projesi Binlerce insanın genomunun aynı anda incelenebildiği çalışmalar (genome-wide association) Amaç daha çok; polimorfizim tesbit etmek Multifaktöryel, poligenik kalıtımlı hastalıkların ve özelliklerin incelenmesi 2007 yılından itibaren birçok toplum kendi boylarına etki eden genomik varyantları tesbit etmek amacıyla onbinlerce insanın genomunu incelemiştir.