Mitokondri ve Kanser

Mitokondrinin yapısı Oval partiküllerdir. 1-2 mm uzunluk 0.5-1 mm genişlikte Çift membranla sarılmıştır.

Oksidatif fosforilasyon enzimleri iç mitokondrial membranda yer aldığı için yüzey alanı ve krista sayısı hücrenin gösterdiği metabolik aktivitenin derecesi ile ilgilidir.

Mitokondrinin fonksiyonu Yarı otonom organellerdir. Hücre metabolizması ve hücre ölümünün düzenlenmesi ile ilgilidirler. Kendi genomları bulunur,ancak bir çok mitokondrial proteinler nükleer DNA tarafından kodlanıp mitokondriaya gönderilir.

Mitokondrinin en iyi bilinen fonksiyonu oksidatif fosforilasyon üzerinden ATP üretimidir. Bu işlem hem nDNA hem de mDNA tarafından kodlanan ve solunum zinciri olarak bilinen bir seri protein kompleks tarafından yürütülür.

Kompleks1 (NADH-ubikinon redüktaz); Elektronları NADH’tan mobil elektron taşıyıcı ubikinona transfer eder.En büyük ve en labil enzim kompleksidir. En az 43 farklı protein subuniti bulunur. Kompleks II (Süksinat-ubikinon redüktaz); Redükte ürünleri süksinattan ubikinona transfer eder.Bir tanesi TCA siklus enzimi süksinat dehidrogenaza bağlı FADH2 olmak üzere dört protein subünit içerir.

Kompleks III (Ubikinon –sitokrom c redük taz);Elektronların membran bağlantılı ubikinondan membran bağlantılı sitokrom c’ye transferini sağlar.11 subunit içerir. Kompleks IV (Sitokrom c oksidaz);13 farklı protein subunit içerir.Elektronları redükte sitokrom c’den moleküler oksijene transfer ederek H2O oluşturur.

Yağ asidi oksidasyonu,üre siklusu ve glikoneogenezis mitokondride yer alan diğer önemli metabolik aktivitelerdir.

Mitokondrial genom İnsan ve diğer memelilerde mitokondrial genler maternal kalıtım gösterir.Bunun sebebi olasılıkla mtDNA kopyalarının yumurtada spermden bin kat fazla bulunmasıdır. İnsan mtDNA’sı çift sarmallı,16,569 çift bazlı sirkuler bir moleküldür. Oksidatif fosforilasyon için gereken 87 proteinin 13 tanesini ,12S ve 16S rRNA ve 22 tRNA’yı kodlar.

Hücre tipine göre değişmekle birlikte her mitokondri kendi genomundan ortalama 2-10 kopya bulundurur. Fertilizasyon sırasında mitokondria oosit stoplazmasına geçer. Böylece mitokondrial genom nükleer genomdan farklı olarak maternal kalıtım gösterir.

Mitokondri kendi genomunu oluşturmak için gerekli mekanizmaya sahipse de bir çok protein komponenti nDNA tarafından kodlanmaktadır. mRNA transkripsiyonu athidium tarafından inhibe edilirken nDNA’dan RNA transkripsi yonu amanitin tarafından inhibe edilir. Mitokondriada protein sentezi tetrasiklin ve kloramfenikole duyarlıyken sitozolik protein sentezi sikloheksimide duyarlıdır.

mtDNA nDNA’ya göre mutasyonlara daha hassastır çünki; Histon koruması yoktur Tamir kapasitesi sınırlıdır Oksidatif fosforilasyonla ortaya çıkan reaktif oksijen türlerine maruz kalır. Ayrıca mtDNA replikasyonu hataya yatkın olabilir.mtDNA mutasyonları nDNA’dan on kat fazladır. mtDNA mutasyonları en fazla kodlama sıralama sında görülür.

Mitokondria ve kanser Kanser hücre metabolizması; -Daha yüksek glikoliz hızı -Glikoz transport hızında artma -Glikoneogeneziste artma -Pirüvat oksidasyonunda düşme ve laktik asit oluşumunda azalma -Glutaminolitik aktivitede artma

-Yağ asit oksidasyonunda azalma -Gliserol ve yağ asit turnover da artma -Aminoasit metabolizmasında değişiklik -Pentoz fosfat yolu aktivitesinde artma

Normal hücrelerle karşılaştırıldığında kanser hücrelerinin mitokondrilerinde farklılıklar vardır. Hızlı büyüyen tümörlerin mitokondrileri sayı olarak daha az, küçük ve kristaları daha azken yavaş büyüyen tümörlerin mitokondrileri normal hücreler daha yakındır.

Tiroid,paratiroid,tükrük bezi,böbrek ve memenin benign onkositomlarında hücrelerde anormal sayıda mitokondri ve oksidatif enzimlerin seviyelerinde artma görülür. Mitokondrial ensefalomiyopatilerde demitokondriler büyük agregatlar hlinde bulunur ve bir çok morfolojik değişiklik gösterir.

Tümör mitokondrilerinin iç membranların da da moleküler kompozisyonda değişik likler bulunmuştur. Bir çok tümörde F1-ATPase’ın B subuniti veya yakınında büyk bir band eksik veya yoktur.

Ayrıca bir çok tümör mitokondrisinin iç membran lipid kompozisyonunda; -Artmış kolesterol seviyesi -Total fosfolipid içerikte değişiklikler -Fosfolipidlerin miktarında değişiklik tespit edilmiştir.

Değişikliğe uğramış hücrelerde mitokondriada görülen değişiklikler; 1)Okside olmuş substrat tercihi 2)Akseptör kontrol oranın büyüklüğü 3)Elektron ve anyon transport oranı 4)Kalsiyum tutulum ve birikim kapasitesi 5)DNA formları ve miktarları 6)Protein sentezi ve organel turnover oranı

Kanserde mitokondrial DNA değişiklikleri Meme kanseri; -19 hastanın 14’ünde somatik mutasyonlar saptanmıştır.Mutasyonların %81,5’i D-loop bölgesindedir.Ayrıca 16SrRNA,ND2,ATP ase 6genlerinde mutasyonlar saptanmıştır. Bir başka çalışmada D-loop bölgesi,ND1, ND4, sitokrom b genlerinde mutasyon bulunmuştur. Mutasyonlara ek olarak bazı hastalarda sitokrom c oksidaz II mRNA seviyesi artmıştır.

Over kanseri; -Bir çalışmada tümör dokusunda %60 oranında somatik mutasyon gözlenmiştir. Mutasyonlar T-C veya G-A geçişinde görülmüştür.Somatik mutasyonlar mito kondrial genomun dört bölgesinde sınırlıdır. D-loop,12SrRNA,16SrRNA ve sitokrom b

Kolorektal kanser; -Bir çalışmada 10 hastanın 7sinde 12 SrRNA 16 SrRNA,ND1,ND4L,ND5,sitokrom b, COX1,COX2,COX3 genlerinde mutasyon bulunmuştur. Non-coding D-loop bölgesin de de somatik mutasyonlar saptanmıştır. Ayrıca somatik A-T ve G-C geçişleri ve delesyonları bulunmuştur. Bir doku incelemesinde ND2mRNA seviyeleri artmıştır.

Kolorektal kanser hücre dizisi genomunun analizinde HT-29 hücre dizisinde COXII, 16SrRNA,ND4,ND4L,sitokrom b, ATPase 6 ATPase8 ekspresyonu artmıştır. Mitokondrial mikrosatellit instabilitesi ve kanser bağlantısıyla ilgili bir çalışmada %44 hastadaD-loop bölgesinin polisitidin yolunda sitidin de ekleme ve silinme bulun muştur. ND1 ve ND5 de mutasyonlar saptanmıştır.

Gastrik kanser -mtDNA delesyonları %54 ,mtDNA mutas yonları%44 vakada tanımlanmıştır.D-loop bölgesinde insersiyon ve delesyonlar;ND1, ND5 ve COX1 de geçişler vardır.

Hepatik kanser -D-loop da mutasyonlar sıktır.Mutasyonların sıklığı malignensinin derecesiyle bağlantılı dır.

Ösofagus kanseri -D-loop mutasyonları ile ilgili çalışmalar vardır. .

Pankreas kanseri -12SrRNA,16SrRNA,ND1,ND2,COXI,COXII, COXIII,ATPase 6,ND4,ND4L,ND5,ND6, cyt b.non coding D loop bölgesinde mutasyonlar tanımlanmıştır.

Renal karsinom -ND1 geninde 264 bp delesyonu vardır.Bu delesyonla 3323 ve 3588 nükleotid pozisyonları arasındaki 264 nükleotid elimine olmuştur.Bir başka çalişmada ND3 geni için mtDNA ve mtRNA kodlaması kaybolmuştur. Son yapılan bir çalışmada bütün tümörlerde mitokondrial enzim ve DNA içerikleri normal dokudan farklıdır. Solunum zinciri subunitlerinde ki azalma tümörün agresivitesi ile ile bağlantılıdır. Bütün tümörlerde kompleks V’de ATP sentaz aktivitesi kaybolmuş tur.

Prostat kanseri -Bir çalışmada ilerleyen yaşla artan deles yonlara bağlı mt DNA mutasyonları bulun muştur.Bir başka çalışmada 16 hastanın 3 tanesinde mutasyonlar bulunmuştur.Ancak bu mutasyonlar hastalığın erken döneminde vücut sıvılarında tespit edilebilmiştir.

Beyin tümörleri -Malign glioma mtDNA değişiklikleri için tipiktir.45 vakalık bir çalışmada %87 mtDNA değişiklikleri bulunmuştur.Bir başka çalışmada yüksek oranda mtDNA kopya numarasında değişiklikler bulunmuş tur.Kopya numarasındaki artış mtDNA’nın nükleer lokalizasyonuyla korelasyon göstermektedir.

Astrositik tümörlerle yapılan bir çalışmada D-loop bölgesindeiyi karakterize polimorfik bölge kaybolmuştur.

Tiroid kanseri -Tiroid tümörlerinin aşırı yüksek miktarda mitokondri içerdiği bilinmektedir.Bir çalışmada %23 örnekte mtDNA bulunmuş tur.Mutasyonların büyük kısmı kompleks 1’deki subunitleri kodlayan genlerdedir.Ay rıca özellikle Hurtle hücreli tümörlerde mtDNA da somatik nokta mutasyonları bulunmuştur.

Diğer solid tümörler -Mesane,baş-boyun ve akciğerin solid tümörlerinde mtDNA mutasyonlarıile ilgili sınırlı sayıda çalışma vardır. -T-C ve G-A gaçişlerinde mutasyonlar -D-loop bölgesinde mutasyonlar

Hematolojik malignensiler -İlk yapılan çalışmalardamtDNAlarda sirkuler dimer, zincir dimer ve zincir trimer yapılar tespit edilmiştir. -AML ve ALL’de anormal mtDNAyapıları tanımlanmıştır. -MDS2de cyt b,cyt c oksidaz 1 ve 2 ve ATPase 8de mutasyonlar bulunmuştur.

Son yapılan çalışmalarCOXI ve COXII genlerinde mutasyonlar göstermiştir. AML’li hastalarda mtDNA mutasyonları olmadan mtDNA genişlemeleri gözlenmiş tir.

Mitokondrinin bol bulunan ve homoplazmik özelliğinden dolayı mtDNA etkileyici bir moleküler kanser markerıdır.Tümör hücrelerinde mutant mtDNA mutant nükleer markerdan 220 kez fazla rapor edilmiştir.Son yapılan çalışmalarda mesane,baş-boyun ve akciğer kanserli hastaların idrar,kan ve tükrük örneklerinde mtDNA tespit edilebilmiştir. Bir çok kanser türünde ileriki dönemde mtDNA değerli bir biomarker olabilir.