Hormon Tedavisi – Kardiyovasküler Hastalık İlişkisi Doç. Dr. Cavidan Gülerman Zekai Tahir Burak Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi 14-15 Şubat 2009 Üreme Tıbbı Derneği Eshre Workshop İzmir

Kadınlarda Kardiyovasküler Hastalıklar (KVH) İçin Risk Faktörleri Dislipidemi Diabet Hipertansiyon Sigara Obezite Fiziksel inaktivite Kötü beslenme Aile hikayesi İleri yaş, menopoz Am J Cardiol 2002;89(Suppl):5E-11E

Hormon Tedavisi (HT) - Klinik Çalışmalar 1985 Nurses Health Study; HT MI riskini %50 azaltıyor 1991 HT’nin kardiyoproteksiyonunu araştırmak için WHI başlatıldı. 1995 PEPI; HT kolesterol profilini iyileştiriyor 1998 HERS; KKH olanlarda HT kullanımı, riski artırıyor 2002 WHI sonlandırıldı. HT zararlı, kullananlarda daha fazla MI, hormon kullanımı ¯ 2004 WHI tek - E kolu sonlandırıldı. HT, inme riskini artırıyor 2006 Nurses Health Study; hormon kullanımının zamanı, CVS hastalık riskini etkiliyor 2007 WHI; yakın zaman önce menopozal döneme girenlerde HT, CVS hastalık riskini artırmıyor

Postmenopozal hormon tedavisi Koroner kalp hastalığı Observasyonel çalışmalar WHI İnme Observasyonel çalışmalar WHI Pulmoner embolizm Observasyonel çalışmalar WHI Kalça kırığı Observasyonel çalışmalar WHI Meme Ca Observasyonel çalışmalar WHI Kolorektal Ca Observasyonel çalışmalar WHI 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 Relatif risk Michels KB, Manson JA, Circulation 2003;107:1830-1833 Observasyonel çalışmalar ve WHI çalışmasında, PM HT kullanımıyla çeşitli klinik end pointler arasındaki ilişki

Hormon tedavisinin başlama zamanı kardiyovasküler sistem için kritik önem taşımaktadır 1. Estrogen in the Prevention of Atherosclerosis1 çalışması 2. Nurses’ Health Study2 3. Meta-analiz3 (Salpeter) 4. WHI4,5 1 Hodis HN, Circulation 2000;102:811-837 2 Grodstein F, J Womens Health 2006;15:35-44 3 Salpeter SR, J Gen Intern Med 2006;21(4):363-376 4 Hsia J, Arch Intern Med 2006;10:166;357-365 5 Rossouw JE, JAMA 2007;297:1465-1477

Menopozdan itibaren geçen süre (yıl) Postmenopozal kadınlarda HRT/ERT’nin kardiyovasküler hastalıklara etkisi Başlama zamanı <10 0,56 CEE 10-19 0,92 >20 1,04 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Menopozdan itibaren geçen süre (yıl) Hazard ratio (%95 CI) <10 0,89 CEE + MPA 10-19 1,22 >20 1,71 JAMA 2002; 288: 321-333 JAMA 2004; 291: 1701-1712 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Hazard ratio (%95 CI)

HT’nin Başlama Zamanı Effect of Estrogens on Atherogenesis in Nonhuman Primates Time Premenopausal Years Postmenopausal Years Ovariectomy Plaque Area (% of Placebo) Healthy diet CEE + atherogenic diet 1. 70%1,2 Atherogenic diet 2. 50%3 Atherogenic diet Healthy diet + CEE 3. 0%4 ~ 6 Year Human Equivalent 1Clarkson et al. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:721. 3Clarkson et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:41. 2Adams et al. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997;17:217. 4Williams et al. Arterioscler Thromb Vase Biol 1995;15:827.

WHI çalışmasında yaş dağılımı ve ateroskleroz progresyon safhaları Koroner ateroskleroz patogenez safhaları (ERT/HRT’nin muhtemel faydalı etkileri) Koroner ateroskleroz patogenez safhaları (ERT/HRT’nin potansiyel zararlı etkileri) < 35 - 45 yaş 45 - 55 yaş 55 - 65 yaş > 65 yaş Atherom Fibroz Plak Komplike lezyon Rüptür %0 %10 %20 %45 %25 < 50 yaş 50-54 yaş 55-59 yaş 60-69 yaş 70-79 yaş WHI çalışmasında yaş dağılımı ve ateroskleroz progresyon safhaları 35-45 yaş Endotelyal hasar 45-55 yaş Lipid akkümülasyonu 55-65 yaş İnflamasyon 65 > Estrojen koruyucu etkisi için sağlıklı doku gerekir. “HealthPlan for the Adult Woman” dan adaptasyon, Birkhauser 2005 Kardiyovasküler hastalıklar ve hormon tedavisi

WHI: KKH Riski HR KKH olayları (E+P) HR KKH olayları (E) 10-19 Postmenopozal yıllar Yaş (yıllar) Manson et al. N Engl J Med 2003; 349: 523-34 Hsai et al. Arch Intern Med 2006; 166: 357-65

HRT ve menopozdan itibaren geçen süreyle ilişkili kardiyovasküler hastalık riski Hazard ratio CI Absolü risk artışı (10.000 kadın yılı başına) <10 0.76 0.50-1.16 -6 10-19 1.10 0.84-1.45 4 >20 1.28 1.03-1.58 17 Rossouw et al. JAMA 2007; 297: 1465-77

WHI: HT ve KKH Olayları Kombine WHI verileri (E+P ve tek E’ye ait) CVA global index total mortalite Kombine WHI verileri (E+P ve tek E’ye ait) 50-59 yaş arası kadınlar plasebo n=4356 HT n=4476 70 - 79 yaş arası kadınlar plasebo n=3053 HT n=3100 50-59 yaş 70-79 yaş 1 2 HR Rossouw et al. JAMA 2007; 297: 1465-77

WHI; Kombine Analiz HT’ne 60 yaşından önce başlanması ile KKH riskinde muhtemel azalma eğilimi görülmüştür. İnme riskinde artış olmamıştır. HT, KKH’nın önlenmesinde yararlı olabilir. (Henüz, HT kullanımı için endikasyon değil) En fazla fayda genç PM kadınlarda görülür. “window of opportunity” Rossouw et al. JAMA 2007; 297: 1465-77

Postmenopozal hormon kullanımı ve kardiyovasküler hastalık (KVH) Hormon başlama zamanının yaşla ilişkisi (NHS) (KVH olan PM kadınlar hariç tutulmuştur) RR (%95 CI) 50-59 yaş 60 + yaş 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Yaş, BMI, hiperkolesterolemi, hipertansiyon, ailesel KKH, diabet, sigara kullanımı, diyeter veriler, alkol alımı, fiziksel aktivite, vitamin E veya multivitamin suplementasyonu, aspirin kullanımı parametreleri ayarlanmıştır. Grodstein F, et al. J Womens Health 2006; 15: 35-44

Daha genç ve yaşlı PM kadınlarda HT ile ilişkili KKH olayları: Meta-analiz 23 çalışma, 39.049 katılımcı, 191.340 kadın yılı Total mortalite için OR Replasman Tedavisi <60 yaş* 0.68 (CI 0,48-0,96) >60 yaş 1.03 (CI 0,91-1,16) 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 * İstatistiksel önemli Salpeter SR. J Gen Intern Med 2006;21:363-366

KEEPS 42-58 yaşları arasında 9 merkezde, 720 postmenopozal kadın Kronos Early Estrogen Prevention Study 42-58 yaşları arasında 9 merkezde, 720 postmenopozal kadın 5 yıl boyunca çalışılmıştır 3 yıldan daha az süredir postmenopozal dönemde Günlük 0.45 mg CEE veya 50 mcg 17β TD estradiol plasebo ile randomize ediliyor. Tüm kadınlar her ay 12 gün, 200 mg/gün oral mikronize progesteron alıyor U/S carotid arter I/M kalınlık CT koroner kalsiyum skorları Temmuz 2008, koroner arter hastalığı riskinde %24 azalma saptanmış E, erken dönemde verildiğinde plak oluşumunu önlüyor

ELITE 504 postmenopozal kadın 2 - 5 yıl boyunca çalışılmakta Early versus Late Intervention Trial with Estradiol 504 postmenopozal kadın 2 - 5 yıl boyunca çalışılmakta <6 yıl veya >10 yıl postmenopozal 1 mg 17β estradiol plasebo ile randomize ediliyor non-histerektomize kadınlar her ay 10 gün boyunca %4’lük vaginal progesteron gel kullanıyor U/S karotid arter I/M kalınlığı her 6 ayda bir ölçülüyor

Estrojen + Progestin Tedavisi ve Venöz Tromboz Riski WHI Çalışması 7,46 5,61 70-79 EP BMI > 30 EP 70-79 Plasebo 3,37 BMI > 30 Plasebo 2,87 Yaş 60-69 EP 4,28 BMI 25-30 EP 3,8 BMI 60-69 Plasebo 2,31 BMI 25-30 Plasebo 1,63 (NS) 50-59 EP 2,27 BMI < 25 EP 1,78 (NS) 50-59 Plasebo 1 BMI < 25 Plasebo 1 1 2 4 6 8 0 1 2 4 6 JAMA 2004; 292: 1573-1580 Risk hızı Risk hızı

Hormon Replasman Konsepti Hasta seçimi Universal tedaviden kaçınma Tedavi zamanlaması Erken başlama Estrojenik yararların idamesi Bireysel tedavi “Gold standart” doz uygulamasından kaçınma Yaşla birlikte azalan doz Hormon tipi

Progestogenler farklılık oluştururlar HRT Etkileri Hormon tipine bağlı olanlar (progestogen): Endometrial etkiler – benzer Kemik üzerine etkiler – benzer Metabolik etkiler – farklı Vasküler etkiler – farklı Yan etkiler – farklı Progestogenler farklılık oluştururlar

Progestinler ve HT Progestinler; sadece endometriumun korunması amaçlı Direkt genital salınımlı sistemler avantajlı olabilir

Sentetik progestinlerin klasifikasyonu Progestogenler C-21 progestogen C-19 nortestosterone Spironolactone Pregnan Estran Gonan Drospirenon Medroksi progesterone asetat Megestrol asetat Cyproterone asetat Dehydrogesterone Norethindrone Norethindrone asetat Etinodiol diasetat Lynestrenol Norethynodrel Norgestrel Levonorgestrel Norgestimate Desogestrel Gestrodene Dienogest

Progestogenlerin Hormonal Aktiviteleri Progesto-genik aktivite Androjenik aktivite Anti-androjenik aktivite Anti-aldosterone aktivite Gluko-kortikoid aktivite Progesterone + – (+) Drospirenone CPA LNG MPA NETA DYG + etkili, (+) zayıf etkili, – etkisiz Schindler AE. Maturitas 2003;46:7-16 Rübig A. Climacteric 2003;6:49-54

Aldosteronun farmakolojik ve klinik etkileri ve Drospirenonun (DRSP) anti-aldosterone etkisi Renin-angiotensin-aldosterone sistemi (RAAS) Aldosterone Drospirenone: Aldosteron reseptörünü bloke eder Aldosterone reseptörleri Vasküler Myokardial Renal CNS Vasküler hasar Endotelyal disfonksiyon Protrombotik etki Aritmi Fibrosis Sodyum retansiyonu Sıvı retansiyonu K+ ve Mg+2 kaybı Santral hipertansif etki Yüksek kan basıncı Kardiyovasküler hastalık

Farklı estrojenler angiotensinogen üzerine dozla ilişkili farklı etkiler gösterirler 17bE2 1 mg 17bE2 2 mg EV 2 mg 17bE2 TD 50 mg Lippert TH. Sex Steroids and the Cardiovascular System 1998;201-10

Menopozal Geçiş Dönemi: Kardiyovasküler risk faktörleri üzerine etkiler

Metabolik Sendrom Abdominal obezite bel çevresi >88 cm Trigliseridler ≥150 mg/dl HDL <50 mg/dl Kan basıncı ≥130/85 mmHg AKŞ ≥110 mg/dl

Yüksek-Normal kan basıncının KVH riski üzerine etkileri Yüksek-normal kan basıncının kadınlarda kardiyovasküler olaylar üzerine etkisi (kümülatif insidans %si) Kan basıncı seviyelerinin tanımlanması ve klasifikasyonu Kategori Sistolik (mmHg) Diastolik (mmHg) Optimal <120 <80 Normal 120-129 80-84 Yüksek-normal 130-139 85-89 Grade 1 hipertansiyon (mild) 140-159 90-99 Grade 2 hipertansiyon (moderate) 160-179 100-109 Grade 3 hipertansiyon (severe) >180 >110 İzole sistolik hipertansiyon >140 90 Yüksek-normal 14 Normal Optimal 12 10 8 6 4 2 2 4 6 8 10 12 Takip yılları Vasan RS. NEJM 2001;345:1291-1297 Journal of Hypertension 2003; vol 21, No:6

Postmenopozal kadınlar yüksek kan basıncı riski altındadırlar, hormon replasman tedavisi, riski biraz azaltır (n=45.204) OR (%95CI) 1.44 51-53 yaş arası kadınlar* 1.61 54-57 yaş arası kadınlar* 1.91 58 yaş ≥ kadınlar* 1.14 Postmenopozal kadınlar** 0.88 Halen HRT kullananlar*** 0.5 1 1.5 2 * 50 yaş altı kadınlarla karşılaştırılmış ** Perimenopozal kadınlarla karşılaştırılmış *** HRT kullanmayanlarla karşılaştırılmış Maturitas 2006;53(1):83-88

Erken HRT başlanmasıyla ortalama arteryel kan basıncında daha fazla azalma olmaktadır 6 ay, çift kör çalışma, 69 kadın, CEE 0.625 mg/gün veya plasebo 5 p < 0.001 Ortalama arteryel basınçtaki değişiklik (mmHg) -5 p < 0.10 -10 p < 0.001 -15 Menopozdan itibaren ilk 5 yıl içinde HRT Menopozdan itibaren 5 yıldan sonra HRT Plasebo Brownley KA. Am J Obstet Gynecol 2004;190(4):1052-1058

Sonuç 1. Menopoz, kardiyovasküler sistem üzerinde kardiyovasküler hastalık riskini artıran etkiler oluşturmaktadır. 2. Menopoz, ciddi problemler oluşturan metabolik sendromun ortaya çıkmasına zemin hazırlamaktadır.

HT – KVH Riski PM kadının bazal hastalık riski Yaşı Menopoz yaşı Menopoz nedeni Menopozdan itibaren geçen süre Önceden hormon kullanımı HT tipleri, verilim yolları ve uygulanan doz Tedavi boyunca ortaya çıkan medikal durumlarla ilişkilidir.

Hormon Tedavisi – Koroner Kalp Hastalığı (KKH) HT metabolik sendromu birçok yönden iyileştirir ve diabet riskini azaltır. HT’nin menopoza yeni girmiş ve 60 yaşından genç postmenopozal kadınlara başlanıp devam edilmesi KKH riskini azaltabilmektedir (“window of opportunity” konsepti). NAMS Position Statement, Menopause 2008

HT ve Koroner Kalp Hastalığı Menopoz başlangıcından uzun süre geçmiş olan kadınlarda kısa süreli HT, KKH riskini artırabilir. Erken başlanan uzun süreli HT kullanımı, daha az koroner arter kalsiyumu birikmesi ile karakterizedir. HT, halihazırda herhangi bir kadında koroner proteksiyon primer endikasyonuyla önerilmemektedir. İskemik stroke riski artışı nedeniyle HT primer veya sekonder stroke önleme amacıyla önerilmemektedir. NAMS Position Statement, Menopause 2008