KOS’nun biyolojik belirteçlere dayalı bireyselleştirilmesi Dr. Bülent Urman VKV Amerikan Hastanesi Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi

KOS IVF’in ayrılmaz parçası Toplanan yumurta sayısı ile gebelik oranları arasında doğru bir ilişki mevcut

Daha fazla yumurta=daha fazla gebelik Sunkara et al. Hum Reprod 2011 Data from all cycles performed in the UK between ( cycles)

KOS ile ilgili sorunlar Siklus iptali – Aşırı stimülasyon – Yetersiz stimülasyon (doğru olduğu kabul edilmiş gonadotropin dozuna rağmen over rezervi ile uyumsuz sayıda az folikül gelişimi) – Hiç yanıt alınamaması OHSS Maddi külfet Fiziksel külfet

Hypo-response = Poor Outcome Hyper-response = Danger “ Optimum ” response FSH dose Ovarian response

LaMarca ve Sunkara HRU 2014

Ongörülen yanıtın düşük olduğu olgularda yumurta sayısını maksimize edelim Öngürülen yanıtın aşırı olduğu olgularda yumurta sayısını optimize edelim Predicted Egg number IDEAL ZONE Sunkara SK, et al. Hum Reprod 2011;26:1768–74. Fleming R, et al. Reprod Biomed Online 2013;26:431–39. Nelson SM, et al. Hum Reprod 2007;22:2414– O halde mantık şunu gerektiriyor: KOS protokolünü ve GN dozunu hastanın öngörülen yanıtına göre seçelim

Amerikan Hastanesi IVF datası ( ; siklus) OPTİMAL ZON OHHS RİSKİ DÜŞÜK GEBELİK ORANLARI

KOS’nun konvansiyonel olarak biçimlendirilmesi Yaş Önceki gonadotropin yanıtı Bazal antral folikül sayısı

Bu yaklaşımın kısıtlamaları var mı? Yaş ve over rezervi her olguda uyum içinde değil Çogu olgunun ilk siklusu Önceden siklus varsa modifiye etmek kolayken yoksa zor Antral folikül sayısının değerlendirilmesi her hastada optimal olmayabilir – Obezite – Over görüntülenmesinin zor olduğu olgular – Over kisti olan olgular (dermoid, endometrioma) Over yanıtının extremlerini öngörmek zor olabilir

Kısıtlamaların doğurduğu sonuçlar neler? Yanıtın optimal olduğu öngörülen ve 225 IU ile stimüle edilen olguların %27’sinde aşırı yanıt gelişiyor Yanıtın optimal olduğu öngörülen ve 150 IU ile stimüle edilen olguların %18’inde yetersiz yanıt alınıyor

Biobelirteçler ile biçimlendirilmiş KOS: amaç Her kadının kendine has özelliklerine göre KOS,nu biçimlendirerek başarıyı maksimize ederken OHSS ve siklus iptali gibi çoğu iatrojenik komplikasyonları minimize etmek LaMarca ve Sunkara HRU 2014

Biobelirteçler neler? Erken foliküler fazda FSH, E2 İnhibin AMH Antral folikül sayısı

Yaş, FSH, İnhibin ve AMH’nun KOS yanıtını öngörü hassasiyeti

AMH’nın over yanıtının ekstremlerini belirleme değeri From Lee et al. CERM 2011

Zayıf over yanıtının öngörülmesinde AMH ReferenceDesignNAssay usedcut-off value sensitivity (%) specificity (%) Van Rooij et al., 2002prospective119IBC0,3* Muttukrishna et al., 2004prospective69IBC0,1* Muttukrishna et al., 2005retrospective108IBC0,2* Tremellen et al., 2005prospective75IBC1.18,1*8085 Penarrubia et al., 2005prospective80IBC0.684,9*5396 Ebner et al., 2006prospective141IBC1,66* Fiçicioglu et al., 2006prospective50DSL2,5* La Marca et al., 2007prospective48IBC0,75* Fréour et al., 2007prospective69IBC1,3* Smeenk et al., 2007prospective80IBC1,4* Mcllveen et al., 2007prospective84IBC1,25* Kwee et al., 2007prospective110DSL1,4* Nakhuda et al., 2007prospective77DSL0,35* Lekamge et al., 2007retrospective126IBC1.9614*73 Nelson et al., 2007prospective340DSL0.75*7591 Gnoth et al., 2008prospective132DSL1,26*99741 Jayaprakasan et al., 2008prospective135DSL0,99* Riggs et al., 2008retrospective123DSL0,83* Elgindy et al., 2008prospective33IBC2,7* Nardo et al., 2009prospective165DSL1* Barad et al., 2009retrospective76DSL0,5* Riggs et al., 2011retrospective78DSL1,5* Al-Azemi et al., 2011prospective356IBC1,36* Lee et al., 2011prospective172IBC1,08* Buyuk et al., 2011retrospective73DSL0,6*4.370 Kunt et al., 2011prospective180DSL2,97* Lee et al., 2011retrospective1538DSL0,68* Friden et al., 2011retrospective127DSL0.75*75 Yoo et al., 2011retrospective91IBC0,95* Tolikas et al., 2011prospective90DSL2,74* Bonilla-Musoles et al., 2012retrospective143IBC1.39,28*6964 Anckeert et al., 2012retrospective731IBC2.2916,4*8183 Satwik et al., 2012prospective198DSL2* Lee et al., 2012prospective162IBC1,08* Honnma et al., 2012retrospective456IBC1.410* Mutlu et al., 2013prospective192DSL0,94* Arce et al., 2013retrospective759AMH gen II1.6812*9283 Polyzos et al., 2013retrospective210AMH gen II1,37* Cut-off for POR=1.2 ng/mL

Aşırı over yanıtının öngörülmesinde AMH ReferenceDesignNAssay usedcut-off valuesensitivity (%)specificity (%) van Rooijet al., 2002prospective114IBC3,5* Eldar-Geva et al., 2005prospective53IBC3,5* La Marca et al., 2007prospective48IBC2,6* Kwee et al., 2007prospective110DSL5* Nelson et al., 2007prospective340DSL3.525* Riggs et al., 2008retrospective123DSL1,59* Lee et al., 2008prospective262DSL3,36* Nardo et al., 2009prospective165DSL3,5* Aflatooninan et al., 2009prospective159IBC4,83* Riggs et al., 2011retrospective78DSL Ocal et al., 2011retrospective695DSL3,3* Honnma et al., 2012retrospective456IBC2.4617,6*6975 Anckeert et al., 2012retrospective731IBC4.1729,8* Lee et al., 2012prospective162IBC Arce et al., 2013retrospective759AMH gen II3.928*7867 Polyzos et al., 2013retrospective210AMH gen II3,52* Cut-off for hyper-response=3.5 ng/mL

FSH, AFC ve AMH’nın gebelik olasılığını (gebelik var/yok) öngörü hassasiyeti 18

AMH ile over yanıtı ve canlı doğum oranlarının belirlenmesi From Nelson et al. Human Reprod

AMH sonucuna göre tedavi reddedilebilir mi ? AMH < 0.16 ng/mL Adetler düzensiz FSH>15 mIU/mL Yaş>40 Daha önce yetersiz yanıta bağlı siklus iptali varsa

AMH ve IVF’te canlı doğum oranları arasındaki ilişki Age (years) AMH (ng/mL) <0.40.4–2.8≥2.8 > – < From LaMarca et al. RBM Online 2011

Konvansiyonel vs AMH ile biçimlendirilmiş KOS ConventionalAMH tailoredP value Time period Number of cycles (all first cycles) Stimulation Co-flare22%1% LDR77%39% Antagonist060% Women with ET <0.002 OHSS leading to cycle cancellation or freeze all 6.9%2.3%0.004 Live birth per cycle started15.9%23.9%0.007 Average cost/patient/cycle From Yates et al. Hum Reprod 2011

AMH-dictated PROTOCOL model: (>3000 cycles) Category Zero Eggs (%) 1 to 4 Eggs (%) Target % >19 Eggs (%) High AMH Antagonist HP-hMG 85*5*842 ‘Safe’ AMH Long DR HP-hMG Low AMH Flare rFSH *NB. Agonist control/150 IU = 22% Target of 5 to 19 eggs From Fleming Unpublished data-Glasgow model

Nomogram based on markers of ovarian reserve for individualization of FSH dose From LaMarca et al. 2012

No response Poor response Normal response Excessive response > AMH <0.2 > AMH <0.2 Antagonist Low dose GN (preferably hpHMG) 150 IU Agonist trigger Cryo all Antagonist Low dose GN (preferably hpHMG) 150 IU Agonist trigger Cryo all Antagonist/Agonist GN dose according to age and BMI ( IU) (add 75IU if > 80 kg) hCG trigger Antagonist/Agonist GN dose according to age and BMI ( IU) (add 75IU if > 80 kg) hCG trigger Agonist/Antagonist/ Microdose flare/letrozole/E2 priming High dose GN (300 IU)? Agonist/Antagonist/ Microdose flare/letrozole/E2 priming High dose GN (300 IU)? Natural cycle/OD

AMH ölçümlerinin kısıtlamaları Kitlere bağlı kısıtlamalar Biyolojik değişkenlik Measurement of antimullerian hormone: not as straightforward as it seems: These findings, from several different groups of re- searchers, strongly suggest that the current method for mea- surement of AMH in serum is flawed, with significant clinical implications. Women at risk of ovarian hyperstimulation syn- drome may not always be correctly identified, and others with normal ovarian reserve may be misdiagnosed as having a reduced fertility potential, causing considerable disappoint- ment and possibly unnecessary or unwise reproductive choices.

AMH TİCARİ KİTLER Diagnostic Systems Limited (DSL) ABD Immunotech Limited (IOT) France Bu kitlerde farklı antikorlar ve standartlar kullanılmış AMH konsantrasyonları IOT yönteminde DSL yöntemine göre daha yüksek bulunmuştur. (Freour et al.2007, Taieb et el 2008, Lee et al. 2011) BECKMAN COULTER GEN II 27

AMH sonucunu etkileyen değişkenler VKİ Sigara kullanımı Uzun süreli oral kontraseptif kullanımı – AMH düzeyleri %30 daha düşük – Oral, transdermal ve ring hormonal kontrasepsiyon kullananlarda 9 hafta içinde ortalama %50 düşüyor Gebelik – 2. ve 3. trimesterlerde AMH %50 daha düşük 30

AMH ölçümlerinde değişkenlik Hadlow et al. Fertil Steril 2013 Olguların yarısından çoğu (7/12) mentruel siklusun farklı zamanlarında yapılan ölçümler doğrultusunda yeniden sınıflandırılmak zorunda kalmıştır. Üçte biri zayıf over yanıtı için belirlenen cut-off sınırın üzerine çıkmış, bazıları ise (2/12) hiperstimülasyon riski grubuna yer değiştirmiştir. 31

AMH ölçümlerinde değişkenlik Genç over paterni – Daha yüksek ortalama AMH düzeyleri – Siklus içinde daha fazla değişkenlik Yaşlanmış over paterni – Daha düşük ortalama AMH düzeyleri – Siklus içinde cok az değişkenlik Sowers et al. Fertil Steril 2010

Measurement of antimullerian hormone: not as straightforward as it seems: These findings, from several different groups of re- searchers, strongly suggest that the current method for measurement of AMH in serum is flawed, with significant clinical implications. Women at risk of ovarian hyperstimulation syndrome may not always be correctly identified, and others with normal ovarian reserve may be misdiagnosed as having a reduced fertility potential, causing considerable disappointment and possibly unnecessary or unwise reproductive choices.

Sonuçlar AMH ölçümleri kit, biyolojik ve dış etkenlerden kaynaklanan faktörler nedeniyle değişkenlik gösterebilir Yapılan çalışmaların yeni kitler ile valide edilmesi aciliyeti vardır IVF’in pahalı ve psikolojik olarak yorucu bir tedavi olması nedeni ile biyobelirteçlere dayalı optimize edilmesi yararlıdır

2020’lerde KOS prensipleri Değerlendir ve öngör Olguya göre biçimlendir Komplikasyonları en aza hatta sıfıra indirge