Kırım Kongo Kanamalı Ateş (KKKA) Prof. Dr. Mehmet BAKIR

KKKA: tanım Ateş Yaygın vücut ağrısı Bazı vakalarda deri, mukoza ve iç organlarda kanamalar ile seyreden kene kaynaklı viral enfeksiyondur

VHA’ya neden olan etkenler? Filoviridae Marburg virus ve Ebola virus Arenaviridae Lassa virus ve Junin, Machupo, Sabia, ve Guanarito virus Bunyaviridae Crimean-Congo hemorrhagic fever virus [CCHFV], Rift Valley fever virus [RVFV] ve Hantavirus) Flaviviridae Yellow fever virus ve Dengue virus

BUNYAVIRIDAE Nairovirus Bunyavirus Hantavirus Phlebovirus Tospovirus http://www.virology.net/Big_Virology/BVRNAbunya.html

Nairovirus ( 7 alt cins içerir ) CCHF Virus Group Thiafora virus Group Dera Ghazi Khan virus Sakhalin virus Group Hughes virus Group Nairobi sheep disease virus Group Qalyub virus Group CCHFV Hazara virus NSDV Dugbe virus http://www.virology.net/Big_Virology/BVRNAbunya.html

Üç RNA bölgesi içermektedir Nairovirus L ( Large ) Viral RNA polimeraz Üç RNA bölgesi içermektedir Lipit membran M ( Medium) Yapısal proteinler (G1 ve G2) S ( Small) Nukleokapsid protein (N) Bunyaviridae

CCHFV Dış ortama nispeten dayanıksız Konak dışında uzun süre yaşayamaz Ultraviyole ile hızla ölür 56°C’de 30 dakikada inaktive olur Kanda 40°C’de 10 gün süreyle yaşayabilir %1 hipoklorit ve %2 glutaraldehide duyarlı Ortam pH’sına duyarlı (düşük pH’ da hızla inaktive olur)

CCHFV Hücre kültürlerinde üretilebilir Ribavirine duyarlı Böyle bir çalışma için biyogüvenirlilik seviye 3 veya 4 olan laboratuvar gereklidir Ribavirine duyarlı

KKHA Tarihçe Hastalık ilk olarak 12. yy da Tacikistan’da bir doktor tarafından tanımlanmış Yıllarca Özbekistan'da Khungripta Kan alımı Khunymuny Burun kanaması Karakhalak Kara ölüm Orta Asya’da Akut infeksiyöz kapiller toksikoz Akut infeksiyöz hemorrajik hastalık KKHA Özbekistan hemorrajik hastalığı

Virusun keşfi Kırım Hemorajik Ateşi adı verilmiş Resmi kayıtlardaki ilk salgın 1944 ve 1945 yılında yaz aylarında Batı Kırım’ da tespit edildi Aralarında Sovyet askerleri de olan 200’ den fazla kişiyi etkilemiş Kırım Hemorajik Ateşi adı verilmiş

Daha sonraki yıllarda Eski Sovyetler Birliği Eski Yugoslavya Orta Asya Cumhuriyetleri olmak üzere diğer bölgelerinde de uzun yıllardır var Eski Yugoslavya Bulgaristan’ da da olduğu anlaşılmış

İzole edilen ajan muhtemelen kaybolmuş Virus Akut dönemde hasta kanından Hyalomma marginatum marginatum türü kene ve larvalarından izole edilmiş İzole edilen ajan muhtemelen kaybolmuş

Yenidoğan farelere enjekte edilerek soyutlanmıştır 1956 yılında Zaire’ de ateşli bir hastadan izole edilen virusa Congo virus adı verilmiştir 1967 yılında Yenidoğan farelere enjekte edilerek soyutlanmıştır

1967 yılında 1956’ da izole edilen virus ile sonradan izole edilen virusların aynı virus olduğu gösterilmiştir 1969 yılında Congo virus ve Kırım Hemorajik Ateş viruslarının aynı virus olduğu gösterilmiştir Crimean-Congo Hemorrhagic Fever Virus (CCHFV)

Epidemiyolojik özellikler

I. Konak III. Konak II. Konak Yumurtalar Larva I.konakta beslenir Larva yeni konak arar Beslenen larva toprağa düşer Larva yumurtadan çıkar I. Konak Yumurtalar Larva nimfe dönüşür Beslenen dişi erişkin kene toprağa düşer III. Konak Dişi erişkin kene III.konağa yapışır ve beslenir II. Konak Nimf II.konağa yapışır ve beslenir Nimf erişkin keneye dönüşür

Virus kenelerin tüm formlarından izole edilebilir Avrupa ve Güney Afrika arasında göç eden göçmen kuşlar üzerinde vektör kenelerin larval ve nimfal fazı bulunmuştur Bu kuşlar, virusu iki kıta arasında taşıyabilir ! İnfekte keneler arasında: trans-ovariyal, trans-stadial ve venereal geçiş var

Virusun izole edildiği hayvanlar Sığır Koyun Keçi Yabani tavşan Tilki

Büyük memeliler Küçük memeliler (Sığır ve koyun ) Küçük memeliler (Tavşan ve kirpi) İnsanlarda Belirtisiz infeksiyon (Bir hafta kadar süren geçici viremi) KKHA

Erişkin keneler, virusu hayvanlardan aldıktan sonra; Virus 36 saat içinde çoğalmaya başlar 3-5 gün sonunda maksimum sayıya ulaşır Virus titresi azalarak aylarca devam eder İnfekte kene aylarca virus bulaştırabilir

Başlıca bulaş (kene tutunması ) Hyalomma truncatum Hyalomma marginatum Hyalomma impeltatum Hyalomma impressum Amblyomma variegatum Boophilus decolaratus 866 tür keneden 30’ unda CCHFV var

Türkiyede Keneler ve CCHFV suşları TR Kelkit Vadisi Hayvanlar üzerinden toplanan 69 kene havuzunun 4 (%5.8)’ünde virüs var H. m. marginatum ve Rhipicephalus bursa CCHFV suşları S genom segmenti sekans analizine göre Kosova, Bulgaristan ve Drosdov suşlarına benzer Tonbak et al, Journal of Clinical Microbiology,2006

Türkiye’de bazı illerde kenelerde ELISA ile CCHFV antijeni Albayrak et al, Trop Anim Health Prod, 2010:42

KKKA Dünyada Dağılımı Üç Kıtada 30’dan fazla ülke

40’dan fazla ülke!

Türkiye’de KKKA Giresun Tokat Sivas Yozgat

Kelkit vadisi

Türkiye’de KKKA hasta sayısı ve ölümler Toplam 5317 olgu, 267 ölüm , ölüm oran %5 1315 1318 864 717 438 249 266 150 33 63 63 49 6 13 13 27 Yıllar

CÜTF KKKA Hasta sayısı ve ölümler Toplam olgu:1189, Ölen olgu: 87, Ölüm oranı %7.3 2011 181 Olgu 11 ölüm Ölüm oranı %6.07 257 215 199 206 174 172 150 144 92 102 95 85 90 74 59 65 4 6 7 9 12 9 16 15 Yıllar

Yıllık KKKA sayıları Yıllar 1332 olgu/11 yıl, ölen olgu 62, ölüm oranı %4.7 534 olgu/9 yıl, ölen olgu 80, ölüm oranı %15 Yıllar

KKKA için epidemiyolojik risk faktörleri (Erzurum, 2004-2006) Kadanalı A, et all, Turk Med J, 2009:39:829

Tokat iline ait seroprevalans çalışması Erzurum iline ait seroprevalans Çalışma gurupları (2006-2007) Sağlık çalışanları 3/150 (%2) Hayvan teması olanlar 6/26 (%23) KKKA hastalarının yakınları 44/193 (%23) Kene yapışması hikayesi olanlar 11/106 (%10) Kontrol gurubu 11/240 (%4.6) Çalışma grupları (2004) Sağlık çalışanları 16/80 (%20) Çiftçiler 19/114 (%17) Mezbaha işçileri 6/44 (%14) Veterinerler 3/12 (%25) Ozkurt Z, et al. 17th ECCMID, Munich, 2007 Tekin et al, African Journal of Microbiology Reseaach, 2010

Tokat ve Sivas Köylerinde KKKA seroprevalansı

Tokat ve Sivas’a ait 14 İlçede 56 köy (2006) (Sağlık çalışanları, mezbaha işçileri, veterinerler çalışma dışı) Çalışma gurupları 7 yaş ve üstü köy ahalisi 100/786 (%12.8) Kontrol gurubu (şehirliler) 2/100 (%2)

KKKA seroprevalansında riskler

Son yıllarda bölgemizde gözlenen değişiklikler ? İklim değişiklikleri …? Isı artışı (son yıllarda belirgin artış) Yağış değişiklikleri Doğal yaşamda değişiklikler….? Kırsal alanda ekili alanların azalması Vahşi doğal hayatta değişiklikler Göçmen kuşlar….?

KKKA için risk gurupları Tarım çalışanları Hayvancılık yapanlar Çiftlik çalışanları Çobanlar Kasaplar Mezbaha çalışanları Et ürünleri market işçileri Veterinerler ve hasta hayvan ile teması olanlar Endemik bölgelerde görev yapan sağlık personeli Askerler Kamp yapanlar Deri fabrikası çalışanları

KKKA bulaş yolları İnfekte kene tutunması veya kene kırma sırasında Kanında virus bulunan hayvanların kesilmesi sırasında Hayvana ait kan ve dokulara temas İnfekte hastalardan (hastanede, toplumda) Doğrudan temas İnfekte doku ve kan teması ile Laboratuvardan direkt temas ile (deriden veya havadan) Hava yolu? İnfekte sütün içilmesi ile?

Direkt temas ile bulaşma Hastalara ait enfekte doku veya vücut sıvılarına temas ile bulaş var Hastaya ağızdan-ağıza resüsitasyon Ölmeden önce entübasyon Eline iğne batmış hemşire

İndirekt temas sonucu bulaş Hava yolu ile bulaş öne sürülmüş ancak kanıtlanmamış İndeks olgu ile temas (sadece hasta ile aynı ortamda bulunma) hastanın bulunduğu odayı ziyaret eden bir doktor İndeks olgu ile teması olmayan bir servis hemşiresi

İndirekt temas sonucu bulaş İndeks olgunun ölmesini takiben: morga gönderilmeden önce ölüyü sarıp hazırlayan bir öğrenci hemşire Hastanın bulunduğu odanın açıldığı koridorda görev yapmış, indeks olguya ait atık torbası ile temas etme

Tygerberg Hastanesi Epidemisi (1984) İğne batmasının yarattığı morbidite 3/9 (%33) 46 hemorajik hasta teması saptanmış 4’ ünde KKHA gelişmiş İnfektivite oranı 4/46 (%8.7) Toplam 459 KKHA hastası ile temas öyküsü saptanmış Yaklaşık infektivite oranı 7/459 (%1.5)

KKKA:Patogenez Patogenezi tam olarak aydınlatılamamıştır Retiküloendotelyal sistem başta olmak üzere, hedef doku ve hücrelere tutunur, çoğalır ve hasar yapmaya başlar. Karaciğer en çok etkilenen organdır Temel patolojik bozukluklar, virüsün etkisi ile uyarılan antiviral immün cevabın doku ve organlarda meydana getirdiği hasara bağlıdır Vasküler endotel virüsün direkt ve indirekt hedefleri arasındadır Virüsün etkisi ile salınan proinflamatuvar sitokinler damar endoteli, hedef hücreler ve dokularda inflamatuvar immün cevaba neden olur

KKKA: Belirti ve bulgular

Viruslara bağlı Kanamalı Ateş + The term viral hemorrhagic fever (VHF) refers to the illness associated with a number of geographically restricted viruses. This illness is characterized by fever and, in the most severe cases, shock and hemorrhage

İnkübasyon periyodu Kene tutunmasından sonra İnfekte kan/doku teması 1-3 (En fazla 9) gün İnfekte kan/doku teması sonrası 3-10 (En fazla 13) gün

Belirtiler Ani başlangıçlı Yaygın karın ağrısı Baş ağrısı Üşüme-titrem Ateş Kas ağrıları Baş dönmesi Boyun ağrısı Bel ağrısı Yaygın karın ağrısı Göz dibinde ağrı Fotofobi Bulantı Kusma İshal

Kliniği ağır hastalarda Birkaç gün sonra Şuur bulanıklığı Huzursuzluk Uyuma hali Çöküntü hali Bezginlik Karaciğer lojunda ağrı Terminal dönemde Koma Şok Çoklu organ yetmezliği Ölüm

KKKA’lı hastaların laboratuvar bulguları (1) Trombositopeni 92 (100) Lökopeni 69 (75) Anemi 10 (11) Sedimantasyonda artma 20 (22) Uzamış aPTT 22 (24) Uzamış PT 19 (21) C-reactive protein protein artışı 58 (63) CRP olguların çoğunda hafif derecede artmıştı. Ölenlerin CRP lerini araştır.

KKKA’lı hastaların laboratuvar bulguları (2) Yükselmiş serum düzeyleri Laktat dehidrogenaz 90 (98) Aspartat aminotransferaz (AST) 84 (91) Alanin aminotransferaz (ALT) 73 (79) Kreatin fosfokinaz 22 (24) Kan üre nitrojen artışı (BUN) 20 (22) Kreatinin artışı 15 (16)

Ölüm genelde 5-14.ncü günlerde Vaka-Ölüm Oranı %10-30 Türkiye’de %5 civarı 61

KKKA’de ayırıcı tanı ve tanı

Ayırıcı tanı Sistemik salmonelloz Bruselloz Leptospiroz Riketsiyoz Tatarcık humması Malarya Akut viral hepatit Sepsis Hematolojik hastalıklar Diğer viral kanamalı ateşler (Hantavirus vb.)

Virüs/antikor kinetiği IgM IgG Virüs/antikor kinetiği viremi gün 5 10 RT-PCR 16 Hastalığın kesin tanısı serum örneğinde PCR ile viral RNA’nın ya da ELISA ile spesifik IgM antikorlarının gösterilmesi ile konulur Viremi KKKA hastalarında 10-12 gün kadar sürdüğünden bu dönemde serumda PCR ile virüs gösterilebilir IgM antikorları hastalığın 6-7. gününden itibaren ve IgG antikorları ise hastalığın yaklaşık 7-10. gününden itibaren pozitifleşir Virüs izolasyonu ELISA IgM IgG, IFA IgM pozitifliği: 2-3 ay (6 aya kadar devam edebilir)

KKKA Tedavi ve Korunma

Tedavi Destek tedavisi Antiviral tedavi ? Ribavirin Antiserum ? Trombosit süspansiyonu Plazma Tam kan Diğer Antiviral tedavi ? Ribavirin Antiserum ?

Etkene yönelik tedavi Ribavirin İn vitro olarak viral replikasyonu inhibe ettiği gösterilmiş Randomize, kontrollü çalışma olmamakla beraber yararlı olduğunu bildiren yayınlar var (Pakistan, İran, Türkiye)

Ribavirin tedavisi (Erişkinler) Oral 2000 mg yükleme dozu Dört gün her altı saatte bir 1000 mg Altı gün her altı saatte bir 500 mg Damar içi 17 mg/kg (maksimum 1g) yükleme dozu Dört gün her altı saatte bir 17 mg/kg (mak. 1g) Altı gün her sekiz saatte bir 8mg/kg (max 500 mg)

Ribavirin tedavisi (Çocuklar) Oral 30mg/kg yükleme dozu Dört gün her altı saatte bir 15mg/kg Altı gün her altı saatte bir 7mg/kg Damar içi Erişkindekine benzer şekilde vücut ağırlığına göre verilir

Ribavirin tedavisi (Gebeler) Embriyotoksik ve teratojenik Gebelerde kullanılmalı (Yaşamı tehdit eden durum hariç)

Kötü prognoz göstergeleri Bir çalışmada INR, AST, LDH, CK ölen hastalarda daha yüksek Splenomegali ve bilinç bozukluğu ölen hastalarda prediktif özelliğe sahiptir Bir başka çalışmada Konfüsyon ve ense sertliği kötü prognoz için önemlidir Swanepol ve ark hastalığın ilk 5 gününde lökosit sayısını >10X109/L, trombosit sayısını <20X109/L, AST >200U/L, ALT >150/L, aPPT > 60 sn, fibrinojen <110 mg/L fatal olgularda %90 prediktiftir Başka bir çalışma yüksek transaminaz değerleri, yüksek ve uzamış viremi kötü prognozu gösterdiği ifade edilmiştir.

KKKA’da ölüm için bağımsız risk faktörleri (850 olgu, SİVAS CÜTF) Odds Ratio %95 CI Bilinç bozukluğu 15.73 (5.68-43.58) INR >1,5 4.25 (1.95–9.27) Kc enzim yüksekliği 2.99 (1.63–5.49) (x2 NÜS) Kanama varlığı 2.08 (1.12-3.87) 65 yaş (yıl) 1.88 (0.97-3.66) Elaldı N. Ve ark. EKMUD 2010

KKKA’den korunma

Profilaktik amaçlı uygulama Dünya sağlık örgütü önermemekte Verilecek ise; 6 saatte bir 500 mg (oral) 7 gün

Temas sonrası profilaksi Kore’de askerlerde temas sonrası proflakside başarı ile kullanılmıştır Clin Infect Dis 36: 1613-8, 2003 Pakistanda 1994 %90 mortalite riski olan 3 sağlık çalışanına oral ribavirin kullanılmış İlaç başlandıktan hemen sonra hepsi iyileşmiştir McCormick JB,N Engl J Med 1986; 314:20–6. Kan ve kan ürünleri ile temas veya iğne batması gibi temaslar sonrasında oral ribavirin ile profilaksi önerilmiş Dokuz temaslı hastanın hepsi ribavrin ile tedavi edilmiş 5 hasta (%56) ölmüştü CID 2004:38 (15 June), Smego et al.

Nozokomiyal bulaşı kırmak için Korunma ve kontrol Hastanın çıkartıları ile temas sonucu bulaşabilir Solunum yolu ile bulaş tartışmalı !!! Mutlak üniversal önlemler alınmalı Mutlak solunum izolasyonu ?

KKHA İzolasyon İzolasyon odası Hasta odalarında anteroom olmalı İzolasyon odası yoksa Tuvaletli tek oda Koğuşsa uzak bir köşe Ya da diğer sağlık işlemlerinden ayrı bir bölme Havalandırma olmamalı Etrafında güvenlik oluşturulmalı

Anteroom’da Olması Gerekenler Rutin hasta bakımında gerekli olan Önlük Maske Eldiven El yıkama için lavabo Dezenfeksiyon için gerekli solüsyonlar İlaçlar (acil ilaçlar, analjezik vs) Test için ağzı kapaklı tüpler

Hastalara ait Evrensel Önlemler potansiyel infeksiyöz Kan Vücut sıvıları (semen, vajinal sekresyonlar, BOS v.b.) Dokular potansiyel infeksiyöz

Bariyer Önlemleri El yıkama Eldiven giyme Maske takma Gözlük (invaziv işlemde) Koruyucu giysi İğne uçları ve kesici alet güvenliği Yüzey, çarşaf vb temizliği İnvaziv işlemler azaltılmalı

Mümkünse disposable malzemeler kullanılmalı Enfekte atıklar ve tekrar kullanılmayacak olan malzemeler yakılarak imha edilmeli Dezenfeksiyon işlemlerinde KKKAV için Günlük çamaşır suyu çözeltileri Gulataraldehid (%2) Sabun Deterjanlar Su kullanılabilir

Kaynatma (20 dk., uygun malzemeler) Antiseptik olarak klorhekzidin veya iyot bileşikleri de kullanılabilir Ellerin dekontaminasyonunda klorhekzidinli % 70’lik izopropil alkol kullanılabilir Sterilizasyon Otoklav Kaynatma (20 dk., uygun malzemeler)

Dezenfeksiyon: %0.5’ luk Çamaşır suyu ile Hasta nakli yapılan araçlar Hastaya ait vücut sıvıları, idrar ve dışkı Cesetlerin yıkanmasından sonra ceset dezenfeksiyonunda kullanılmalı Çözeltinin gözlere ve deriye teması önlenmeli

Dezenfeksiyon: %0.05’ lük Çamaşır suyu ile Yüzeylerin Tıbbi malzemelerin Hastaya ait malzemelerin (yatak vs) Tekrar kullanılabilen malzemelerin (elbise, eldiven, çizme, termometre, steteskop vb.) dezenfeksiyonunda kullanılmalı

Kimler koruyucu giysi giymeli Hastaya bakım veren tüm sağlık personeli Hastanın atıkları ve giysilerini temizleyen personel Hastanın testlerini yapan laboratuvar personeli Tıbbi atık personeli Cenazeyle uğraşanlar Aile üyeleri

Hastalara kullanılan kateter vb gibi tıbbi aletler Dezenfektan içeren sert plastik kutulara konmalı, kutunun dışı dezenfekte edilmeli

Hastalara ait sekresyon, çıkartılar ve diğer vücut sıvıları Atılmadan önce mutlaka 1/10’ luk klor içeren çamaşır suyu çözeltisi ile en az 5 dakika muamele edilmeli

Hastaların ve personelin kullandığı disposable çamaşır,çarşaf, önlük ve eldiven gibi materyeller Çift torbaya konmalı, dışarıdaki torba dezenfekte edilmeli

Kaza ile iğne batması söz konusu olursa O bölgeye % 70’lik alkol 20-30 saniye uygulanır Sonra sabunlu su ile yıkanır Hızlı akan su altında 20-30 saniye kadar tutulur Hastanın kan ve vücut sıvıları ile temas O bölge sabunlu su ile iyice yıkanır Göze enfekte materyel sıçramışsa Göz temiz su ile iyice yıkanır

İnfekte kan ve doku teması varsa; Ateş ve diğer belirtiler yönünden üç hafta takip Ateş günde iki defa ölçülmeli Ateş 38,3°C veya üzerinde ise Tedavi? Şüpheli veya doğrulanmış olgu ile temas sonrasında ribavirin proflaksisi uygulanabilir 4 x 0.5 gr/ 7gün oral

Laboratuvar Önlemleri Tanı amacıyla kan ve doku örnekleri alınırken ve laboratuvara yollanırken korunma önlemleri alınmalı Laboratuvar çalışanları Hastalık konusunda uyarılma Korunma için eğitilmeli Personel evrensel önlemlere uymalı Mümkünse testler güvenlik kabinleri içinde yapılmalı (Güvenlik seviyesi II) Serum ve doku örnekleri ile çevre kontamine edilmemeli

Laboratuvar Önlemleri Rutin dezenfeksiyon kuralları eksiksiz uygulanmalı Test serumları İşlemden önce Triton (R) X-100 ile muamele edilmeli Kan yaymaları Tespit edilmişse zararsız Rutin testler Otomatize sistemler ile çalışılmalı

Endemik bölgelerde kişisel korunma önlemleri Kene olan alanlardan kaçınmalı Kaçınılamıyorsa yada piknikten döndükten sonra giysi ve vücut kene için kontrol edilmeli, kene varsa çıkarılmalı Kene yapışmış ise Kimyasal madde kullanımı kenelerin kusmasına neden olur Bu nedenle penset ile yavaşça çıkarılmalı, yoksa eldiven ile bir kerede çıkartılmalı

Endemik bölgelerde kişisel korunma önlemleri Sahada çizme giyilmeli Uzun çorap, bot, uzun pantolon giyilmeli ve pantolon çorabın ya da botların içine, tişörtün alt kısmı da bele yerleştirilmeli

Kenelerle mücadele yapılabilir mi? Eradikasyon Enfestasyonun kabul edilebilir düzeyde olması Endemik stabilite-instabilite Ekonomi-Ekoloji Hayvanlara akarisid uygulamaları Periyodik hayvan ve mera ilaçlamaları Çok zor Çevre ilaçlamaları Yerleşkelerde – EVET Doğada - OLANAKSIZ (şimdilik)

Bölgelere göre önlemler Yerleşim yeri Rekreasyon alanı Doğal park Vahşi doğa İnsan aktivite yoğunluğu Çok yoğun Yoğun Az yoğun Az Çevrenin kontrolü + +/- _ Akarisid kullanımı Hayvan eradikasyonu Kişisel korunma

KKHA Aşısı Fare beyninden izole edilen virusun formalin ile inaktivasyonuyla aşı elde edilmiş Doğu Avrupa’da (Bulgaristan) kullanılmış olmasına rağmen etkinliği ve emniyeti tartışmalı Günümüzde kullanılabilir etkin bir aşı mevcut değil