ADOLESAN VE PCOS Prof Dr. Sevim Dinçer CENGİZ Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilimdalı

PCOS kronık anovulasyona sekonder hiperandrojenism,amenore veya oligomenore ile karakterli heterojen bir bozukluktur.Reprodüktif çağdaki kadınların %5-10 unu etkiler.Eşlik eden özellikler hirsutism,akne ve obesitedir. Anovulasyon persiste eden tipik problemdir.

Polikistik Over Sendromu Santral sinir sistemi, hipofiz, overler, adrenal glandlar ve ekstraglandüler dokular arasındaki etkileşimlerin bozulmasına bağlı olarak; reprodüktif yaşamın herhangi bir döneminde sıklıkla ortaya çıkabilen kronik seyreden, gelecekte yaşam kalitesini olumsuz etkileyebilen kompleks bir hastalıktır

PKOS patofizyolojisi Santral GnRH modülasyon bozukluğu sonucu aşırı LH sekresyonu ve kronik anovulasyon Ovaryan aşırı androjen sentezi Egzajere adrenarş Metabolik hipotez (İnsülin rezistansı ve hiperinsülinemi hipotezi)

Adolesan Dönem 12-18 yaş grubu İlk ergenlik belirtileri ile başlayıp , büyümenin durmasına kadar devam eden çocuklukla erişkinlik arasındaki geçiş dönemi Sekonder seks karakterlerinin oluşması ile ortaya çıkan ve kızlarda menarş ile sonlanan puberte dönemi; adolesan dönemin içinde başlar ve biter

ADOLESAH VE PCOS Adolesan yaş gurubunda güçlü bir epidemiyolojik data olmamasına rağmen tüm klinik izlemler PCOS un görülme sıklığının adolesanlar arasında arttığına işaret etmektedir

ADOLESAN VE PCOS ERKEN TANI PCOS hiperandrojenizm ve irreguler mentsrual kanama ile kendini gosteren reproduktif metabolik bir bozukluktur Bu bulguların nedeni fazla ovaryen androjen salımı ve kronik anovulasyondur. PCOS’lu kadınların çoğunda semptomların başlama zamanı peripubertal periyod veya erken adolesan dönemidir. Çoğunlukla hasta tarafından doktora giidilmediği ya da hekim tarafından atlandığı için PCOS tanısı kolay konulamaz.

Puberte ve PKOS’taki benzer olaylar Hiperpulsatil gonadotropin salınımı Hiperaktif over ve adrenal androjen üretimi İnsülin rezistansı veya hiperinsülinemi ve akabinde IGFBP-1 ve SHBG (Sex Hormone Binding Globuline) düzeylerinde düşme Bu iki durumun ortak yanlarından dolayı puberte PKOS’u tetiklemektedir denilmektedir Nobels F, Dewailly D.Puberty and polycystic ovarian syndrome: The insulin/insulin like growth factor I hypothesis. Fertil Steril 1992;22:507-532

Genelde kabul edilen görüş, PKOS’a genetik olarak predispoze bir adolesanda, tetikleyici bir olayın sendromun kliniğinin ortaya çıkmasına neden olduğudur. Bu tetikleyici olay; pubertede görülen artmış insülin seviyesi ve IGF-I aktivitesi olabilir IGF1 ve insülin overdeki steroidogenezisi arttırmakta böylece gonadotropinlerin etkisini potansiyelize etmektedirler Nobels F, Dewailly D. Puberty and polycystic ovarian syndrome : the insulin / insulin like growth factor-I hypothesis . Fertil Steril 1992;58: 655-66

Adolesanda PKOS tanımı 1976’da Huffman tarafından yapılmıştır Huffman JW.Polycystic ovaries in young girls. Proceedings of the III International Symposium on Pediatric and Adolescent Gynecology. Lausanne, Switzerland 1976;193-206

PCOS TANI KRİTERLERİ (Rotterdam kriterleri) 1-Oligoanovulasyon 2-Klinik ve/veya biokimyasal hiperandrojenism 3- PCOS overler ve diğer olası etyolojilerin dışlanması (kon- Jenital adrenal hiperplazi,androjen salgılayan tümör,cushing sendromu gibi) 3 kriterden 2 sinin saptanması

PCOS TANISI (morfolojik yönden) Büyüklükleri 2-9 mm arasında değişen 12 veya daha fazla sayıda follikül olması Over volümünün 10 ml den büyük olması gibi. USG nin erken folliküler fazda olması gerekir.Oligomenore yada amenore varsa,önce progesteron ile adet gördürülmesi,sonra adetin 3-5 .ci günleri arasında yapılması uygundur.

Pubertal gelişim sırasında normal adolesan-larda da 6 dan fazla 4 mm den büyük mili-metrik kistler olabilir. Bu nedenle hemen adolesanın başındaki çocuklarda bu durumu multikistik overler olarak adlandırıyoruz.

PCOS TANISI (LH ölçümü) Artmış LH değerleri PCOS vakalarının % 60 inda saptanır. Ancak Rotterdam PCOS panalistleri bu ölçümün gereksiz olduğu,sadece araştırma için amenoreik olgularda 2.ci derecede öneme sahip parametre olduğuna karar verdiler.

ADOLESAN VE PCOS: ERKEN TANI PCOS bulgularının bir kısmı normal pubertal gelişim bulguları ile çakıştığından tanı geç konulur. Yüzde görülen hiperandrojenizmin belirtileri olan fazla tüylenme çene ve boyun bölgesine uzananabilir. Yüz hirsutismusu keza abdominal tüylerde aşırı büyüme ile birlikte görülebilir ki mons pubisten göbeğe doğrudur ve erkek tipi tüylenmeye benzer.

ADOLESAN VE PCOS: ERKEN TANI Adolesanda pubis bölgesinde kılların görünmeye başlaması veya hafif bir hirsutismus hiperandrojenizm olarak algılanmamalıdır. Ancak devam eden ve giderek artan kıl büyümesi fazla androjen salımı veya PCOS olarak değerlendirilmedir.

ADOLESAN VE PCOS ERKEN TANI Buna kontrast olarak neoplastik bir kaynaktan androjen salınımında süratle gelişen ciddi bir tüylenme söz konusudur. Ayrıca etnik unsur da unutulmamalıdır (Asya/Avrupa androjen konsantrasyonu aynı).

ADOLESAN VE PCOS ERKEN TANI 8 yaşından önce pubik bölgede tüylenme başlayan prematur puberşli kızlarda puberteden sonra fonksiyonel ovariyan hiperandrojenizm ve PCOS riskinin arttığı bildirilmiştir.

ADOLESAN VE PCOS ERKEN TANI PCOS’un klinik görünümü hirsutismus ve irregular menstrual kanama olmakla birlikte insülin rezistansı veya obezite de sıklıkla bu bozuklukla birlikte olabilir ve daha ciddi bir tablo oluşturabilir. Obez olan veya olmayan tüm PCOS olgularının % 60 ından fazlasında insülin direnci artmıştır. Obezite SHBG ile negatif korroledir.Bu durum PCOS da hiperandrojenemiyi daha da provoke eder.

ADOLESAN VE PCOS PATOFİZYOLOJİK olarak sendromda rol alan insulin rezistansı veya hiperinsulinemi sendromun major komponentidir. In vivoi in vitro ve terapotik amaçlı çalışmalar insulinin fonksiyonel ovaryen androjenizme yol açan overin androjen sekresyonunu stimule ettiğine işaret etmektedir.

PCOS VE İNSÜLİN DİRENCİ

? PCOS TANISI Temel olarak,laboratuvar teknikleri ile PCOS tanısı konulamaz. PCOS’tan şüphelenilen adölesanlarda minimum endokrin araştırma yapılmalıdır. Bu da; total ve free testesteron, DHEAS ve 17Hidroksiprogesterondur. Testesteron ve DHEAS araştırmanın başlıca nedeni overin androjen salgılayan tümörü veya adrenal tümörü ekarte etmektir. Neoplazm ekartasyonu için testesteronda 200 ng/dl DHEAS için de 7000 ng/dl eşik değerdir.

Yardımcı Tanı: 21 hidroksilaz eksikliğinin eksikliğinin neden olduğu adrenal hiperplaziyi ekarte etmek için 17-hidroxyprogesteron tayini faydalıdır.

ADOLESAN VE PCOS ERKEN TANI Jinekolojik konsensusun dışında PCOS, artmış bozulmuş glikoz intoleransı , Tip 2 Diabet , Dislipidemi ve KVC sekelle birliktedir. Bu nedenle,özellikle obesitede varsa AKŞ, Açlık insülininin araştırilmasıyla insülin direncinin varlığının tesbiti bu yönde tedavi –yide gerektirecektir.

PCOS ve hiperinsulinemi İnsulin rezistansı ve Hiperinsulineminin sonucu olan obezite, genetik olarak predispose olan kişilerde sendromu tetikleyebilir, veya ortaya çıkartabilir. Peidatrik yaş grubunda insulini sensitize edicilerin PCOS’a yaklaşımda rolünün belirlenmesi gerektiği ifade edilmektedir.* *Curr Opin Endocrinol Diabetes 2002;9:32-42

PCOS :Uzun dönem riskler Glukoz intoleransı ve Tip 2 Diabet Dislipidemi Kardiyovasküler Hastalık Hipertansiyon Endometrial Kanser

PCOS : Tanı PKOS hayat boyu sürekli tıbbi takibe bağımlılığı sebebiyle sağlık sistemi için önemli bir yük getirmekte olup başlangıçta tanısının kesin olarak konması oldukça önem arzetmektedir. Bu nedenle PCOS un adolesanda tanı ve tedavisi önemlidir

ADOLESAN PCOS VE TEDAVİ Tedavide kullanılan ilaçlar overin supresyonu,adrenal kaynaklar veya end organda androjen etkisini bloke etmek esasına dayanır. Adolesanlarda sıklıkla kullanılan,antiandro- jen tedavi ile kombine veya antiandrojen ilave etmeden oral kontraseptif piller kulla- nılmasıdır.

Oral kontraseptiflerin avantajı,emniyetli olmaları,uzun süre kullanılabilmeleri,kul- lanım kolaylığı,menstrüel düzensizliklerin düzeltilmesi ve ovaryan hiperandrojenemide etkili olmalarıdır. PCOS ta kullanılan antiandrojenler spiranolakton,spreteron asetat,flutamid ve 5 alfa redüktaz inhibitörü finasterid dir.

Genelde antiandrojen tedavinin etkisi olmak- beraber hirsutismusun ilerlemesinin önlen- mesi,tüylerin ortadan kaldırılmasından daha kolaydır. Ayrıca ovaryan hiperandrojenemi suprese edilirse daha iyi bir cevap elde edilicektir.

Fonksiyonel ovaryal hiperandrojenemili adolesanlarda Flutamide tedavisi ile hirsitusmus derecesinde ve serum androjen seviyesinde bir düşüş olduğu bildirilmiştir. Fakat menstruel siklusta önemli bir düzelme bildirilmemiştir.

ADOLESAN VE ERİŞKİN POLİKİSTİK OVER SENDROMLU HASTALAR ARASINDAKİ KLİNİK, ENDOKRİNOLOJİK VE BİYOKİMYASAL FARKLILIKLARIN DEĞERLENDİRİLMESİ Dr.Ebru YÜCE

Primer Amaç Adolesan ve erişkin polikistik over sendromlu hastalar arasındaki klinik, biyokimyasal ve endokrinolojik farklılıkların değerlendirilmesi

Sekonder amaç Adolesan polikistik over sendromlu olgularda erken ve doğru tanı koyarak; dislipidemi, insülin rezistansı, Tip 2 DM, obezite, kardiyovasküler hastalıklar, endometrium ve meme kanseri gibi uzun dönem risklerin önlenmesi yanında bu riskleri erken dönemde öngörebilecek belirteçleri ortaya koyabilmek

Materyal –Metod 1 Eylül 2008 ve Nisan 2010 tarihleri arası Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Jinekoloji polikliniğine başvuran 12 ile 40 yaşları arasında 2003 Rotterdam ASRM/ESHRE tanı kriterlerine göre PKOS tanısı konulan 218 hasta

Materyal –Metod 2 Adolesan grup (12-18 yaş arası) 112 vaka Erişkin grup (19-40 yaş arası) 106 vaka Her bir grup kendi içinde Rotterdam tanı kriterlerine göre 4 fenotipe ayrılarakta karşılaştırmalar yapıldı: Fenotip 1: Oligoanovülasyon+Hiperandrojenizm (klinik ve biyokimyasal)+ Polikistik over görünümü Fenotip 2: Hiperandojenizm (klinik veya biyokimyasal)+ Polikistik over görünümü Fenotip 3: Oligoanovülasyon+ Hiperandojenizm (klinik veya biyokimyasal) Fenotip 4: Oligoanovülasyon+ Polikistik over görünümü

Materyal –Metod 3 Tiroid hastalığı, hiperprolaktinemi, Cushing sendromu, konjenital adrenal hiperplazi, androjen salgılayan tümörü olan olgular, hikayesinde geçmiş 6 ay içinde hormonal preparatları, ovulasyon indüksiyon ajanları, glukokortikoidler, antiandrojenler ve antihipertansifler gibi ilaç kullananlar çalışma dışı bırakıldı.

Materyal –Metod 4 BMI (kg/m2) ve bel/kalça oranları Modifiye Ferriman-Gallwey skorlama sistemi Ultrasonografik inceleme ile PCO morfolojisi LH, FSH, E2, prolaktin, androstenedion, total testosteron, serbest testosteron, DHEAS, TSH, serbest T4, insülin, AKŞ, HDL, LDL, VLDL, kolesterol ve trigliserit, Hcy ve hs-CRP ölçümleri AKŞ/İnsülin açlık, HOMA,QUICKI indexleri

Karşılaştırılan Parametreler Klinik parametreler ( Oligomenore, hirsutizm) Endokrinolojik parametreler (FSH, LH, E2, prolaktin, androstenedion, total testosteron, serbest testosteron, DHEAS, TSH, serbest T4, insülin Biyokimyasal parametreler (AKŞ, HDL, LDL, VLDL, kolesterol ve trigliserit, Hcy ve hs-CRP) İnsülin rezistans indeksleri (AKŞ/İnsülin açlık, HOMA, QUICKI)

Açlık glukoz / Açlık insulin oranı Açlık serum glukoz konsantrasyonu (mg /dL) / Açlık serum insülin konsantrasyonu (μU/mL) Erişkinde < 4.5 İR Adolesanda < 7 İR Kent SC and Legro RS. Polycystic ovary syndrome in adolescents. Adolesc Med 2000 13,73-88

HOMA Homeostatic Model Assesment Açlık serum insülini (μU/mL) X Açlık serum glukozu (mMol/L) X 0.055 /22.5

Bulgular-1 Her iki grupta da; En sık başvuru şikayeti oligomenore Tablo 2. Adolesan ve Erişkin grupların başvuru şikayetlerine göre dağılımları Adolesan (n=112) Erişkin (n=106) n % P akne Yok 53 47,3 60 56,6 0,17 Var 59 52,7 46 43,4 oligomenore 11 9,8 7 6,6 0,38 101 90,2 99 93,4 hirşutizm 37 33 50 0,01 75 67 Gruplar arası karşılaştırmalarda Ki-Kare testi kullanılmıştır Her iki grupta da; En sık başvuru şikayeti oligomenore 2. sıklıktaki başvuru şikayeti hirşutizm Hirşutizm adolesan grupta daha yüksek (p=0.01) !!!

Bulgular-2 Hem klinik hem de biyokimyasal hiperandrojenizm adolesan grupta daha yüksek Tablo 3. Adolesan ve Erişkin grupların hiperandrojenizm oranları Adolesan (n=112) Erişkin (n=106) n % N P Biyokimyasal Hiperandrojenizm Yok 67 69,1% 79 84,9% 0,01* Var 30 30,9% 14 15,1% Klinik Hiperandrojenizm 36 32,1% 54 50,9% <0,01* 76 67,9% 52 49,1% Gruplar arası karşılaştırmalarda Ki-Kare testi kullanılmıştır

Bulgular-3 Serbest testosteron (p ‹0.01) adolesan grupta daha yüksek Tablo 4. Adolesan ve Erişkin gruplar arasında endokrinolojik parametrelerin karşılaştırılması Adolesan (n=112) Erişkin (n=106) Ort SS P FSH (mIU/mL) 5,59 1,62 5,63 1,93 0,87 LH (mIU/mL) 9,49 5,95 9,38 5,84 0,90 Prolaktin (ng/mL) 16,47 7,69 16,71 21,14 0,17 LH/FSH 1,74 1,05 1,75 1,09 0,92 Total Testosteron (ng/mL) 0,51 0,67 0,38 0,24 0,39 Serbest Testosteron (ng/mL) 2,91 1,02 2,41 0,85 <0,01* ACTH (U/L) 42,57 24,75 47,23 31,12 0,48 DHEAS (µg/dL) 273,64 136,19 257,94 111,69 0,50 Serbest T4 (ng/dL) 1,26 1,28 0,22 0,33 TSH (µIU/mL) 2,34 1,13 1,52 0,66 Açlık İnsülin (µU/mL) 13,69 10,07 11,07 6,35 0,08 Normal dağılmayan veriler için Mann-Whitney U, normal dağılan verilerde Independent Samples Student T Testi Kullanıldı. Serbest testosteron (p ‹0.01) adolesan grupta daha yüksek

Bulgular-4 Erişkinlerdeki hiperlipidemi oranı daha yüksek Tablo 5. Adolesan ve Erişkin gruplar arasında biyokimyasal parametrelerin karşılaştırılması Adolesan (n=112) Erişkin (n=106) Ort SS P AKŞ (mg/dL) 86,54 7,42 87,78 7,56 0,44 Total Kolesterol (mg/dL) 163,82 33,36 182,93 34,65 <0,01* LDL (mg/dL) 95,79 25,61 108,69 27,83 HDL (mg/dL) 52,43 12,91 56,52 13,85 0,03* Trigliserit (mg/dL) 86,79 48,23 105,53 71,23 0,23 Trigliserit/HDL 1,81 1,22 2,11 2,25 Vit B12 (pg/mL) 342,71 142,53 335,42 147,15 0,33 Folik Asit 11,24 23,05 11,04 16,47 0,67 CRP (mg/L) 2,76 5,13 3,64 6,28 0,10 Homosistein (µmol/L) 10,03 3,72 9,56 3,19 0,27 Normal dağılmayan veriler için Mann-Whitney U, normal dağılan verilerde Independent Samples Student T Testi Kullanıldı.

Bulgular-5 İnsülin rezistans oranları her iki grupta benzerdi Tablo 7. Adolesan ve Erişkin grupların insülin rezistans indekslerine göre kategorik karşılaştırılması Adolesan (n=112) Erişkin (n=106) n % P HOMA Normal 49 48,0 57 60,0 0,09 rezistan 53 52,0 38 40,0 QUICKI 30 29,4 29 30,5 0,86 72 70,6 66 69,5 AKŞ / Açlık İnsülin 59 57,8 84 88,4 43 42,2 11 11,6 Normal dağılmayan veriler için Mann-Whitney U, normal dağılan verilerde Independent Samples Student T Testi Kullanıldı. İnsülin rezistans oranları her iki grupta benzerdi

Bulgular-6 Homosistein ve hs-CRP değerleri her iki grupta da benzer olup hs-CRP her iki grupta da obez olanlarda daha yüksek Tablo 15. Adolesan ve Erişkin grupların BMI göre biyokimyasal parametrelerin karşılaştırılması Adolesan Erişkin BMI < 25 (n=73) BMI > 25 (n=29) BMI < 25 (n=48) BMI > 25 (n=35) Ort SS p P AKŞ (mg/dL) 85,79 6,99 88,88 8,65 0,13 87,23 7,05 88,16 7,70 0,53 Total Kolesterol (mg/dL) 160,36 33,35 170,30 32,04 0,22 181,11 35,79 182,88 30,48 0,82 LDL (mg/dL) 89,26 22,51 110,02 25,87 <0,01* 103,02 29,18 111,65 23,69 0,18 HDL (mg/dL) 55,33 13,88 46,77 8,50 62,21 14,23 51,49 11,31 Trigliserit (mg/dL) 76,18 36,98 108,27 64,62 0,01* 89,04 33,71 123,22 101,43 Trigliserit/HDL 1,51 1,03 2,37 1,41 1,48 ,71 2,77 3,39 Vit B12 (pg/mL) 342,47 145,86 365,10 142,70 0,47 349,61 139,64 323,56 137,10 0,57 Folik Asit 12,36 28,25 9,48 3,00 0,21 8,72 3,30 14,69 27,23 0,34 CRP (mg/L) 2,62 5,86 3,19 3,24 0,04* 3,17 8,04 4,36 4,51 Homosistein (µmol/L) 10,52 3,99 9,53 2,39 0,42 9,84 2,88 9,52 3,88 0,28 Gruplar arası karşılaştırmalarda normal dağılan veriler için ANOVA, normal dağılmayan sayısal veriler için Kruskal-Wallis non-parametrik varyans analizi yapıldı. İkili grup karşılaştırmalarında normal dağılmayan veriler için Mann-Whitney U, normal dağılan verilerde Independent Samples Student T Testi Kullanıldı.

Bulgular-7 Her iki grupta da en sık görülen fenotip oligoanovulasyon + hiperandrojenizm fenotipi

Yorum Adolesan gruptaki artmış ovaryan hiperandrojenizm PKOS açısından ilk ortaya çıkan belirti olabileceğinden progresif hirşutizm adolesan yaş grubunda polikistik over sendromunun önemli bir işareti olabilir.

Yorum Adolesan gruptaki artmış ovaryan hiperandrojenizm PKOS açısından ilk ortaya çıkan belirti olabileceğinden progresif hirşutizm adolesan yaş grubunda polikistik over sendromunun önemli bir işareti olabilir.

İnsülin rezistansı polikistik over sendromunun erken yaştaki prezentasyonunda bile mevcut iken dislipidemi ileri yaşta ortaya çıkan bir bulgudur. Erken dönemde PKOS tanısı koymak uzun vadede gelişebilecek kardiovasküler riskleri önleyebileceğinden olgular patogenezde yatan insülin rezistansı ve dislipidemi açısından taranmalıdır.

Adolesan polikistik over sendromu tanısındaki tartışmalar devam etmekte olup bu yaş grubunun özelliklerinden dolayı tanı koymadaki güçlük ve tanı sonrası takip protokolleri ileri randomize kontrollü çalışmaları gerektirmektedir.

Teşekkürler... sevimsdcengiz@hotmail.com