Tip 2 Diyabet ve İnkretin Hormonların Fizyolojik Rolü 1

Öğrenme Hedefleri  Glukoz homeostazının fizyolojik kontrolünü inkretin hormonları da dahil ederek gözden geçirmek.  Tip 2 diyabetteki temel bozuklukları ve bu kişilerdeki inkretin mekanizmasındaki anormallikleri anlamak  Tip 2 diyabetli hastalarda normal HbA1c hedeflerine ulaşmadaki zorlukları ve daha erken ve agresif tedavi yaklaşımları için rasyoneli tartışmak  Yeni onaylanan ilk dipeptidil pepditaz 4 (DPP-4) inhibitörü olan Sitagliptinin klinik verilerini gözden geçirmek 2

İçerik  Tip 2 diyabetin fizyolojisi ve patofizyolojisi  Glukoz homeostazında inkretinlerin glukoz üzerindeki rolü  Hastaları HbA 1c hedeflerine ulaştırmadaki karışıklıklar  Sitagliptin: Klinik gözden geçirme 3

Kas Adipozdoku Glukozun Hücre içine girmesi Kan glukozu  insülin ve Glukagon Normal Glukoz Homeostazını Düzenler Glukoz salımı Glukagon ( α hücresi) insülin (β hücresi) Pankreas Karaciğer Açlık dönemi Yemek sonrası dönem   Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247–254. Kahn CR, Saltiel AR. In: Kahn CR et al, izniyle uyarlanmıştır. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145–168. 4

Tip 2 Diyabette Majör Patofizyolojik Bozukluklar Kahn CR, Saltiel AR. In: Kahn CR et al, eds. İzniyle uyarlanmıştır. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145–168; Del Prato S, Marchetti P. Horm Metab Res. 2004;36:775–781; Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247–254. Hepatik glukoz salımı insülin direnci Glukoz alımı Glukagon ( α hücresi) insülin (β hücresi) Karaciğer Hiperglisemi Pankreas adacık hücresi disfonksiyonuKas Adipozdoku Pankreas 5

*Konsept olarak tanımlama. Ramlo-Halsted et al. Prim Care. 1999;26:771–789’den izin ile uyarlanmıştır. Tip 2 Diyabetin Gelişimi ve İlerlemesi* 6 Hastalığın ilerlemesi Bozulmuş glukoz toleransı insülin düzeyi insülin direnci Hepatik glukoz üretimi Diyabet Tanısı Öğün sonrası glukoz glukoz Açlık kan şekeri β-Hücre fonksiyonu Diyabet 4–7 yıl Relatif %

Tip 2 Diyabette düşmüş insülin düzeyleri, Yükselmiş glukagon düzeyleri ve Hiperglisemi Müller WA et al. N Engl J Med. 1970;283:109–115’den 2006 yılnda izin alınarak uyarlanmıştır. Copyright © 1970 Massachusetts Medical Society. Tüm hakları saklıdır. Glukoz, mg /dL insülin, μ/mL Glukagon, μ/mL Öğün – Sağlıklı kişiler (n=11) Tip 2 diyabet (n=12) Dakika 7

Tip 2 Diyabette Hepatik Glukoz Üretimi Artmıştır. Pehling G et al. J Clin Invest. 1984;74:985–991’den izinle uyarlanmıştır. Karışık Öğün AçlıkTokluk Glukoz Alımı Yemekten gelen glukoz Hepatik glukoz üretimi Glukoz Alımı Yemekten gelen glukoz Diyabetik hastalar Diyabetik olmayan Kontrol grubu Glukoz değişimi (mg·kg -1 ·min -1 ) AçlıkTokluk Karışık öğünden sonra geçen zaman (dakika)

Tip 2 Diyabetin Erken Dönemdeki Gelişiminde insülin Salımındaki Bozukluk ve insülin Direnci AIRglukoz=akut insülin yanıtı; M-high=maksimum insülin ile stimule edilen glukoz kullanımı; EMBS=Tahmini metabolik beden büyüklüğü. a p<0.01. b p<0.05; Weyer C et al. J Clin Invest. 1999;104:787–794’den izinle uyarlanmıştır.  5.1 ± 1.4 yıl takip süreli longitudinal çalışma; Glukoz toleransı bozulmuş Pima yerlilerinde, normal glukoz toleransından (NGT), bozulmuş glukoz toleransına (IGT) ve tip 2 diyabete (T2DM); n= NGT AIRglukoz, µU/mL IGTT2DM insülin Salımı (β-Hücre disfonksiyonu) 300 b a NGT M-Yüksek, mg/kg EMBS/min IGTT2DM Insulin Etkisi (Insulin hassasiyeti) a a 9

Tanıdan sonra insülin Duyarlılığı Sabit Kalırken β-Hücre Fonksiyonu Azalır HOMA = Homeostaz model değerlendirmesi n=432. Belfast Diyet Çalışmasının 10 yıllık takibi. Grup 2’den alınan veriler–yeni tanı almış,5-7’in yılda tip 2 diyabetli hastalarda ek tedaviye ihtiyaç duyan (diyet ile sonuç alınamayan). Levy J et al. Diabet Med. 1998;15:290–296. Levy J et al. Diabet Med. 1998;15:290–296’dan izinle uyalanmıştır. Copyright © 1998 John Wiley & Sons, Ltd HOMA-β, % Tanıdan sonra geçen süre (yıl) HOMA-S, % β-hücre fonksiyonuinsülin duyarlılığı 10

İçerik  Tip 2 diyabetin fizyolojisi ve patofizyolojisi  Glukoz homeostazında inkretinlerin glukoz üzerindeki rolü  Hastaları HbA 1c hedeflerine ulaştırmadaki karışıklıklar  Sitagliptin: Klinik gözden geçirme 11

Tip 2 Diyabeti Olan ve Olmayan Kişilerde İnkretin Etkisi IR=Immün Reaktif. Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52’dan uyarlanmıştır. Copyright © 1986 Springer-Verlag. 12 Zaman, Dak. IR insülin, mU/L nmol/L Kontrol grubu (n=8) Tip 2 Diyabetli Hastalar (n=14) Zaman, Dak. IR insülin, mU/L nmol/L Oral glukoz yüküİntravenöz (IV) glukoz infüzyonu İnkretin Etkisi Tip 2 diyabette inkretin etkisi azalmıştır.

İnkretin Hormonları insülin ve Glukagon Düzeylerini Düzenler GLP-1 = glukagon benzeri peptid-1; GIP = glukoza bağlı insülinotropik polipeptid Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20:876–913. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744’den uyarlanmıştır. Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16:75–85’den izinle uyarlanmştır. Copyright © 1979 Springer-Verlag. 13 Pankreas Barsaklar Besinlerden alınan sinyal ● Glukoz Hormonal sinyaller GLP-1 GIP Glukagon (GLP-1) insülin (GLP-1,GIP) Nöral Sinyal  hücreler  hücreler

Inkretin Hormonlar GLP-1 ve GIP’nin kanıtlanmış Etkileri  İleum ve kolondaki L hücrelerinden salgılanır  Glukozdan bağımsız bir biçimde β hücrelerinden insülin yanıtını uyarır  Gastrik boşalmayı inhibe eder  Besin alımını ve vücut ağırlığını azaltır.  Glukoza bağımlı olarak α hücrelerinden glukagon salımını engeller  Preklinik modellerde β-hücre döngüsünde etkilidir  Duodenumdaki K hücrelerinden salgılanır  Glukozdan bağımsız bir biçimde β hücrelerinden insülin yanıtını uyarır  Mide boşalmasına minimal etkisi vardır  İştah ve vücut ağırlığı üzerine belirgin etkisi yoktur  α hücrelerinden glukagon sekresyonunu engellememektedir  Preklinik modellerde β-hücre döngüsünde etkilidir GLP-1 GIP Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18:587–606; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144:5149–

Tip 2 Diyabetli Hastalarda GLP-1 İnfüzyonunun insülin ve Glukagon Düzeylerine Glukoza-Bağımlı Etkileri Glukoz Glukagon Glukoz normal düzeylere ulaşınca glukagon düzeyleri artar. Glukoz normal düzeylere ulaşınca insülin düzeyleri düşer. *P<0.05 Tip 2 Diyabetli Hastalar (n=10) mmol/L mg/dL * * * * * * * pmol/L mU/L * * * * * * * * İnfüzyon Zaman (Dak) pmol/L * * * * pmol/L Plasebo GLP-1 insülin Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744’den uyarlanmıştır. Copyright © 1993 Springer-Verlag. –30 15

Glukoz Homeostazında İnkretinlerin Rolü Adapted from Kieffer TJ, Habener JF. Endocr Rev. 1999;20:876–913; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;2:365–372; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441. Besin Alımı β hücreler α hücreler Gastrointestinal sistem hormonlarının salımı — inkretinler * Pankreas Glukoza bağımlı olarak  β hücrelerinden insülin salımı (GLP-1 ve GIP) Kaslar tarafından glukoz alımı Glukoza bağımlı olarak  α hücrelerden glukagon salımı (GLP-1) Gİ Kanal Aktif GLP-1 & GIP DPP-4 enzimi İnaktif GIP İnaktif GLP-1 *İnkretinler bazal düzeylerde gün boyunca salgılanır. Karaciğerden glukoz üretimi Açlık ve tokluk kan şekeri düzeyleri 16

Tip 2 Diyabetli Hastalarda Toklukta İnkretin Hormonu Olan GLP-1 Düzeylerinin Azalması *p<0.05, Tip 2 diyabete karşı NGT. Toft-Nielsen MB et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723’den izinle yeniden basılmıştır. Copyright © 2001, The Endocrine Society. * * * * * * * Öğün başlangıcı Öğün sonu (10–15) 17

Tip 2 Diyabette İnkretin Hormonu GIP’nin Birleşik insülin Salımı yanıtı Azalır ancak Tamamen Yok Olmaz GIP infüzyonu, düşük hızda (0.8 pmol kg -1 ·dak -1 ); yüksek hızda (2.4 pmol kg -1 ·dak -1 ). Nauck MA et al. J Clin Invest. 1993;91:301–307’den uyarlanmıştır. p=0.14 p=0.047 NGT (kontroller) (n=9) Tip 2 Diyabet (n=9) insülin, nmol/L/ dak 18

Özet: Inkretinlerin Rolü  İki temel inkretin vardır—GLP-1 ve GIP  İnkretin salımı, β hücrelerinden glukoza bağımlı insülin salımını fizyolojik olarak düzenleyerek glukoz homeostazını pozitif etkiler  GLP-1 aynı zamanda α hücrelerinden salınan glukagonu glukoza bağımlı olarak düzenler  Tip 2 diyabette inkretin dengesi anormaldir 19

İçerik  Tip 2 diyabetin fizyolojisi ve patofizyolojisi  Glukoz homeostazında inkretinlerin glukoz üzerindeki rolü  Hastaları HbA 1c hedeflerine ulaştırmadaki karışıklıklar  Sitagliptin: Klinik gözden geçirme 20

Artan HbA 1c düzeylerine hem AKŞ hem de TKŞ katkıda bulunur Öğün sonrası hiperglisemi Açlık hiperglisemisi HbA 1c Del Prato S. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26:S9–S17’dan uyarlanmıştır. Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676–686’dan uyarlanmıştır. Copyright © 1990 American Diabetes Association. Diabetes Care©, Vol. 13, 1990: 676–686den Amerikan Diyabet Birliği’nin izni ile yeniden düzenlenmiştir. Normal glukoz Plazma Glukoz Düzeyleri, mg/dL Diyabete bağlı komplikasyonlar Hiperglisemi Pla z ma glukoz düzeyleri, mmol/ L 21

UKPDS Gözlemsel Çalışma: HbA 1c deki Azalma Diyabet ile İlişkili Komplikasyonları Azaltır HbA 1c ’de Her %1 azalma AZALAN RİSK* %1%1 Hastalıkla ilişkili ölümler Miyokard İnfarktüsü Mikrovasküler komplikasyonlar Periferik vasküler hastalık %21 %14 %37 %43 UKPDS = UK Prospective Diabetes Study *p< Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ. 2000;321:405–

ADA ve IDF Kılavuzları: HbA 1c, AKŞ ve TKŞ için tedavi hedefleri Parametre Normal Düzey ADA Hedefi IDF Hedefi AKŞ, mg/dL (mmol/L) <110 (<6.1) 90–130 (5.0–7.2) <110 (<6.1) TKŞ, mg/dL (mmol/L) <140 (<7.8) <180 (<10.0) <145 (<8.1) HbA 1c 4%–6% <7%*<6.5% Tek tek hastalarda HbA 1c hedefleri belirgin hipoglisemi yaşanmaksızın normale yakın değerlere ulaşmaktır (<%6) ADA=Amerikan Diyabet Birliği; IDF=Uluslar arası Diyabet Federasyonu. ADA. Diabetes Care. 2007;30(suppl 1):S4–S41; International Diabetes Federation. 2005:1–79. 23

HbA 1c Sıklık Derecesine Bağlı Olarak, AKŞ ve TKŞ’nin Toplam Hiperglisemiye relatif Katkısı Monnier L et al. Diabetes Care. 2003;26:881–885’den uyarlanmıştır. n=58 HbA 1c Katkı, % 24

Hastalık İlerledikçe Hastaları Hedefe Ulaştırmak Zorlaşmaktadır NHANES=National Health and Nutritional Examination Survey. Lebovitz HE. Med Clin N Am. 2004;88:847–863; Turner RC et al. JAMA. 1999;281:2005–2012; UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249–1258; Warren RE. Diabetes Res Clin Pract. 2004;65:S3–S8; Resnick HE et al. Diabetes Care. 2006;29:531–537; Koro CE et al. Diabetes Care. 2004;27:17–20. Parametre (NHANES) HbA 1c <%7 olan hastalar %49.8% (2001–2002) Ortalama HbA 1c 7.9% (1999–2000) β-Hücre fonksiyonu, % -100 Diyabet Tanısı insülin Bazlı Tedavi insülin Gereksinimi Monoterapinin Yetersiz olması Çoklu ilaç Kombinasyonu +/– insülin Ortalama zaman, yıl İkili ilaç Tedavisi Monoterapi Prediyabet Diyabet 10–20 25

Başlangıçtaki daha yüksek HbA 1c Düzeyleri Farmakolojik Tedaviden Sonra HbA 1c ‘de daha yüksek düşüş ile orantılıdır. Başlangıç HbA 1c, % 6.0–6.97.0–7.98.0–8.99.0– –11.8 Klinik çalışmalara alınan hasta sayısı n=410n=1620n=5269n=1228n=266 Bloomgarden ZT et al. Diabetes Care. 2006;29: ’dan uyarlanmıştır. HbA 1c Düşüşü, % Başlangıca göre HbA 1c değişimi 26

insülin direnci? Olgu Çalışması: Temel Dersler Genellikle, patofizyoloji özellikle benzerdir; tek fark relatif etkidedir. ÖZET Karaciğerde yüksek glukoz üretimi ? Artmış AKŞ ve TKŞ? β-hücre disfonksiyonu? Hasta 1 Daha önce tanı almış ve tedavi edilmiş AKŞ=12.2 mmol/L; HbA 1c =9.8% Hasta 2 Yeni tanı alan hasta AKŞ=7.8 mmol/L; HbA 1c =7.6% 27

Hasta 2 Yeni tanı almış hasta AKŞ=7.8 mmol/L; HbA 1c =7.6% Hasta 1 Daha önce tanı almış ve tedavi edilmiş AKŞ=12.2 mmol/L; HbA 1c =9.8% Hastalığın süresi, hiç ilaç kullanmamışa göre daha önce tedavi alan, başlangıç HbA 1c düzeyleri Yanıt HbA 1c azalma oranlarını hastaya ait faktörlerin hangileri etkiler ? Soru Düşük oranda Yüksek oranda Yanıt Tedavide relatif olarak HbA 1c azalması ne oranda beklenmektedir? Soru Vaka Çalışması: Temel Dersler 28

İçerik  Tip 2 diyabetin fizyolojisi ve patofizyolojisi  Glukoz homeostazında inkretinlerin glukoz üzerindeki rolü  Hastaları HbA 1c hedeflerine ulaştırmadaki karışıklıklar  Sitagliptin: Klinik gözden geçirme 29

Sitagliptin: Etki mekanizması İnkretin hormonları GLP-1 ve GIP gün boyunca barsaklardan salgılanır ve yiyeceklere yanıt olarak düzeyleri artar. Aktif parçalanmamış hormonların konsantrasyonu sitagliptin tarafından artırılır, böylece bu hormonlar etkileri artar ve uzar. Aktif inkretinlerin salınması GLP-1 ve GIP  Açlık ve toklukta kan şekeri düzeyleri Gıda Alımı  Glukagon (GLP-1)  Hepatik glukoz üretimi GI kanal DPP-4 enzimi İnaktif GLP-1 X Sitagliptin (DPP-4 inhibitörü)  insülin (GLP-1 ve GIP) Glukoza bağımlı Glukoza bağımlı Pankreas İnaktif GIP β hücreleri α hücreleri  Periferik dokular tarafından glukoz alımı 30

Herman GA et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;9:4612–4619’dan uyarlanmıştır. Tek Doz Sitagliptin Aktif GLP-1 ve GIP düzeylerini 24 Saat Süresince Artırdı Tip 2 diyabetli hastalarda yapılan çapraz çalışma Aktif GIP GIP (pg/mL) OGTT 24 sa (n=19) OGTT 2 sa (n=55) Aktif GIP’de 2 kat artış P<0.001 vs plasebo Plasebo Sitagliptin 25 mg Sitagliptin 200 mg N=56 OGTT 24 sa (n=19) Aktif GLP Dozdan sonra geçen süre (sa) GLP-1 (pg/mL) OGTT 2 sa (n=55) aktif GLP-1’de 2 kat artış P<0.001 vs plasebo 31 OGTT = Oral Glukoz Tolerans Testi. Dozdan sonra geçen süre (sa)

Tek Doz Sitagliptin Insulin düzeylerini artırmış, Glukagon Düzeylerini Düşürmüş ve Glukoz Yüklemesinden Sonra Glisemik Sapmayı Azaltmıştır Plasebo Sitagliptin 25 mg Sitagliptin 200 mg mcIU/mL Glukoz Yüklemesi İlaç Dozu 22% insülin P<0.05 her iki doz karşılaştırmasında AUC için plasebo ile karşılaştırmada Zaman (saatler) pg/mL ~12% Glukagon P<0.05 her iki doz karşılaştırmasında AUC için plasebo ile karşılaştırmada N=56 Tip 2 diyabetli hastalar ile yapılan çapraz çalışma Herman GA et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;9:4612–4619’dan uyarlanmıştır. 32

Sitagliptin Klinik Farmakolojisi: Farmakokinetik ve İlaç Etkileşimleri  Farmakokinetik: –T max (medyan): Dozdan sonraki 1 saatten 4 saate –Belirgin t ½ (ortalama): 12.4 saat –Metabolizma: yaklaşık %79’u idrardan değişmeden atılır –Metformin, gliburid, simvastatin, rosiglitazon, varfarin ya da oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı etkisi yoktur –İn vitro verilere dayanarak, sitagliptin CYP izoenzimlerinden CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19, ya da 2B6’yı inhibe etmez ya da CYP3A4’ü indüklemez  İlaç Etkileşimleri: –Bilinen klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimi yoktur 33

Sitagliptin Monoterapi Çalışması: Çalışma Tasarımı Kurtarma ilacı—çalışma sırasında spesifik glisemik hedeflere ulaşamayan hastalara metformin verilmiştir. Tip 2 diyabetli hastalarda randomize, çift-kör, plasebo- kontrollü çalışma  24-hafta tedavi dönemi (plasebo ya da sitagliptin 100 mg) 2 hafta Tek-kör Plasebo TaramaÇift-Kör tedaviDiyet/egzersiz ile başlangıç HbA 1c 7% ile 10%arasında ise uygun Ortalama başlangıç HbA 1c : 8.0% Tedavi sonlandırıldı Randomizasyon Seçilebilen Hastalar: > 8 haftadır tedavi alan ya da almayan 24 hafta7 hafta Arınma Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29:2632–

HbA 1c, AKŞ, ve 2-Saatlik TKŞ, Plasebo ile düzeltilmiş Sonuçlar: 24 haftalık sitagliptin çalışması a Plasebo ile karşılaştırıldığında. b En küçük kare, daha önceki antihiperglisemik tedavilere ve başlangıç değerlerine göre düzenlenmiş anlamındadır. c Plasebodan fark. Sitagliptin, plasebo ile karşılaştırıldığında HbA 1c, AKŞ ve 2 saatlik TKŞ’de anlamlı iyileşme sağlamıştır. Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29:2632–2637’den uyarlanmıştır. 35 b HbA 1c n=229 b n=234 b 2-saatlik TKŞ n=201 AKŞ (–0.9 mmo/L)(–2.6 mmo/L) Ortalama Başlangıç: 257 mg/dL (14.3 mmol/L) p <0.001 a – saatlik TKŞ’de değişiklik, mg/dL c Ortalama Başlangıç: %8.0 p <0.001 a – HbA1c deki değişiklik% c Ortalama başlangıç: 170 mg/dL (9.4 mmol/L) p <0.001 a – AKŞ’deki değişiklik, mg/dL c

HbA 1c deki değişiklik Başlangıç HbA 1 c düzeyleri ile ilişkilidir Dahil Edilme Kriterleri: HbA 1c %7–%10 Monoterapi çalışmasında HbA 1c deki azalma tümü ve başlangıç HbA 1c değerlerine göre gruplandırılmış olarak Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29:2632–2637’den uyarlanmıştır. 36 Düşüşler plasebodan çıkarılarak hesaplanmıştır. 8.0% 7.4% 8.4% 9.6% Toplam 9.0% Başlangıç HbA 1c HbA 1c de başlangıca Göre Değişiklik (LS ortalamasına göre) Sitagliptin 100 mg n=229n=130n=62n=37 Ortalama Başlangıç HbA 1c =

HOMA-β’da 24 hafta sonunda başlangıca göre değişiklik Değerler, tedavi edilen tüm hastalar (APaT) Popülasyonu Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29:2632–2637’den uyarlanmıştır Başangıca göre en küçük kareler ortalamasındaki değişim Plasebo (n = 235) Sitagliptin 100 mg (n = 218)

Metformine, Sitagliptin ek Çalışması: Çalışma Tasarımı  Metformine (≥1500 mg/gün) ek olarak Sitagliptin Kurtarıcı tedavi — Spesifik glisemik hedeflere ulaşamayan hastalara pioglitazon verildi Charbonnel B et al. Diabetes Care. 2006;29:2632– haftalık Tek-kör Plasebo Metformin ile 10 haftalık başlangıç dönemi Monoterapi alan tüm hastalar Randomizasyon Metformin 24 hafta Çift-kör tedaviTarama Seçilebilen Hastalar: > 8 haftadır Tedavi alan ya da almayan HbA 1c %7 -%10 Ortalama başlangıç HbA 1c : 8.0% 38

a Metformin tedavisi ile yeterince kontrol edilemeyen hastalar. b Plasebo+metformin ile karşılaştırıldığında. c Daha önceki antihiperglisemik tedavi durumu ve başlangıç değerlerine göre en düşük karenin ortalaması düzenlenmiştir d Plasebodan fark. Metformin ile Kontrol Edilemeyen Hastaların Tedavisine Eklenen Sitagliptinin Glisemik Etkisi (24-Hafta Plaseboya göre uyarlanmış) a 39 Metformin ile yeterince kontrol edilemeyen hastaların tedavisine eklenen Sitagliptin, HbA 1c, AKŞ, and 2-saatlik TKŞ’de plaseboya göre anlamlı iyileşme sağlamıştır. c n=453 c d n=454 c d n=387 (–1.4 mmo/L) (–2.8 mmo/L) d HbA 1c Ortalama başlangıç A 1c : 8.0% p<0.001 b – HbA 1c değişiklik (%) 2-saatlik TKŞ Ortalama Başlangıç: 275 mg/dL (15.3 mmol/L)p <0.001 b – TKŞ’deki değişiklik (mg/dL) AKŞ Ortalama Başlangıç: 170 mg/dL (9.4 mmol/L) p <0.001 b – AKŞ’deki değişiklik (mg/dL) Charbonnel B et al. Diabetes Care. 2006;29:2632–2637’den uyarlanmıştır.

Pioglitazona Sitagliptin ek Çalışması: Çalışma Tasarımı  pioglitazona (30 ya da 45 mg/gün) ek olarak Sitagliptin Kurtarma tedavisi—ek pioglitazon çalışmasında pioglitazon verilen hastalar belirli glisemik hedeflere ulaşamadılar. 2 haftalık tek-kör plasebo pioglitazon ile 14-haftalık başlangıç dönemi Monoterapi alan bütün hastalar Randomizasyon pioglitazon 24 hafta Çift-kör tedaviTarama Seçilebilen hastalar: ≥8 haftadır tedavi alan ya da almayan hastalar HbA 1c %7 -%10 ise uygun Ortalama başlangıç HbA 1c : %8.0 Rosenstock JB et al. Clin Ther. 2006;28:1556–

Pioglitazon Tedavisiyle Kontrol Sağlanamayan Hastalara Eklenen Sitagliptinin Glisemik Etkisi (24-Hafta Plaseboya göre Uyarlanmış) a Bu çalışmada 2 saatlik TKŞ ölçülmedi. a pioglitazon alırken yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda. b Plasebo artı pioglitazon ile karşılaştırıldığında. C Önceki antihiperglisemik tedavi durumu ve başlangıç değerine göre uyarlanmış en küçük kareler ortalaması. d Plasebodan farkı. pioglitazon ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalara eklenen sitagliptin HbA 1c ve AKŞ’de anlamlı iyileşmeler sağladı. Rosenstock JB et al. Clin Ther. 2006;28:1556–1568’den uyarlanmıştır. n=163 HbA 1c Ortalama Başlangıç HbA 1c : ~%8.0 p<0.001 b –0.7 c HbA 1c d’ deki Değişim ( %) d AKŞ Ortalama Başlangıç: 168 mg/dL (9.3 mmol/L), p<0.001 b –18 c AKŞ ’ deki Değişim (mg/dL) d (–1.0 mmol/L) 41

Kontrollü Aktif-Karşılaştırma (Glipizid) Metformine ek : Çalışma Tasarımı Tip 2 diyabetli hastalar (herhangi bir monoterapi ya da metforminle ikili kombinasyon alan) Birincil analiz olarak protokole göre, noninferiorite tasarımı Glipizid dozu  Titre edilmiş ortalama doz 10 mg/gün Nauck MA, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9: Tek-kör plasebo Tarama Dönemi Çift-Kör Tedavi Süresi: Günde tek doz 100 mg Sitagliptin veya Glipizid Metformin Monoterapisi Başlangıç dönemi 2. hafta: HbA 1c %10 ise uygun Ortalama başlangıç HbA 1c : % 7.5 Metformin monoterapisine devam etmek/başlamak 1. Gün Randomizasyon Metformin (sabit doz ≥ 1500 mg/g) 52.Hafta Glipizid: Günde tek doz 5 mg, günde iki doz 10 mg’a yükseldi (öğün öncesi glukoz <6.1 mmol/L veya hipoglisemide) 42

a Özel olarak glipizid; b Metforminle (>1500 mg/gün) birlikte sitagliptin 100 mg/gün; Per-protokol popülasyon. Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205’den uyarlanmıştır. Metformine ek Kombinasyon Olarak Sitagliptin ya da Glipizid Eklenmesi ile Zaman İçinde HbA 1c Değişimi: Benzer Etkinlik 43

HbA 1c ’de Daha Büyük Azalmalar Daha Yüksek Başlangıç HbA 1c değerleriyle İlişkilidir a Özellikle glipizid; metforminle birlikte (≥1500 mg/gün) b Sitagliptin 100 mg/gün; Per-protokol popülasyon; post hoc analiz. Metformine eklenen sitagliptin tedavisine karşı sulfonilüre ile metformin çalışması. Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205’den uyarlanmıştır. 44 Başlangıç HbA 1c Kategorisi HbA 1c ’de Başlangıca Göre Değişim (%) n=117 <7%≥7 to <8%≥8 to <9%  9% Sitagliptin b + metformin Sulfonilüre a + metformin n=33 n=21 n=82 n=179n=167 n=112 n=117 Ortalama Başlangıç HbA 1c = 6.6% 6.7% 7.4% 7.4% 8.3% 8.3% 9.4% 9.2%

Metforminle birlikte Sitagliptin Kilo Kaybı (Kilo Artışına Karşı) ve Çok Daha Düşük Hipoglisemi İnsidansına Neden Oldu a Özellikle glipizid; b Metforminle birlikte sitagliptin (100 mg/gün) (≥1500 mg/gün); c Tüm tedavi edilen hasta popülasyonu 52. haftada gruplar arasında en küçük kareler ortalama değişimi (95% CI): vücut ağırlığında değişiklik = –2.5 kg [–3.1, –2.0] (P<0.001); 52. haftada başlangıca göre en küçük kareler ortalama değişimi: glipizid: +1.1 kg; sitagliptin: –1.5 kg (P<0.001) Metformine sitagliptin eklenmesine karşı sulfonilüre artı metformin çalışması. Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205’den uyarlanmıştır. 45  Gruplar arasında = –2.5 kg Zaman içinde en küçük kareler ortalama değişimi c Vücut ağırlığı (kg ± SE) Sulfonilüre a + metformin (n=416) Sitagliptin b + metformin (n=389) Haftalar Hipoglisemi c P< % 5% Hafta > Bir olay olan Hastalar %’si sulfonilüre a + metformin (n=584) Sitagliptin b + metformin (n=588) P<0.001

Sitagliptin Vücut Ağırlığı Açısından Genellikle Nötr Bir Profile Sahiptir Monoterapi çalışmaları  Plasebo grubunda vücut ağırlığında meydana gelen küçük azalma ile karşılaştırıldığında sitagliptinle başlangıca göre hiçbir artma olmamıştır Metformine ek  Her iki tedavi grubunda da vücut ağırlığında benzer azalma pioglitazona ek  Tedavi grupları arasında vücut ağırlığı açısından anlamlı fark yok Eşdeğerliğe karşı sulfonilüre  Sitagliptin ile vücut ağırlığında anlamlı azalma olurken glipizidle kilo artışı gözlenmiştir Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29:2632–2637; Charbonnel B et al. Diabetes Care. 2006;29:2632–2637; Rosenstock JB et al. Clin Ther. 2006;28:1556–1568; Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–

JANUVIA® * (sitagliptin) Seçilmiş Advers Reaksiyonlar  Kontrollü klinik çalışmalarda metforminle hem monoterapide hem de kombine terapide klinik advers olaylara bağlı olarak JANUVIA’yı bırakma oranları plaseboyla aynıydı –Günde 100 mg’lık JANUVIA’yla tedavi edilen hastalarda hipoglisemi insidansı plasebodakiyle aynıydı (sırasıyla %1.2’ye karşı %0.9)  Hem monoterapi hem de metformin ve pioglitazonla ek kombine tedaviler olarak yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, JANUVIA alan hastalarda ilaca bağlı olarak bildirilen advers olayların insidansı %1’in üzerine çıkmamıştır  Plaseboya karşı günde tek doz JANUVIA ile tedavi edilen hastalarda seçilmiş GI advers reaksiyonların insidansı şöyleydi: –Karın ağrısı (%2.3’e karşı %2.1) –Bulantı (%1.4’e karşı %0.6) –İshal (%3.0’e karşı %2.3) –Kusma (%0.8’e karşı %0.9)  Postmarketing Deneyim: –Anaflaksi, anjiyoödem, aşırı hassasiyet reaksiyonları, döküntü, ürtiker dahil olmak üzere aşırı hassasiyet reaksiyonları ve Stevens-Johnson sendromu dahil olmak üzere exfoliyatif cilt rahatsızlıkları; üst solunum yolu infeksiyonu; nazofarenjit –Nedensel ilişki bulunmadı JANUVIA kontrollü klinik çalışmalarda hem monoterapi hem de kombine terapi olarak genellikle iyi tolere edildi. * Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA’nın tescilli markasıdır 47 p = AD AD = anlamlı değil

Hastaların ≥%3’ü Tarafından Bildirilen ve Plasebodan Daha Sık Gözlenen Advers Olaylar a JANUVIA®* 100 mg c n = 1082 Plasebo c n = 778 Üst solunum yolu infeksiyonu Nazofarenjit İshal (Hastaların % ‘si) b aPlasebo kontrollü 4 klinik çalışmaya dayanarak (monoterapiyle 2 ve her birinde ek metformin ya da pioglitazonla kombine terapi kullanılarak). b Bütün hastalar tedavi edilen popülasyon sayılarak, antihiperglisemik kurtarma tedavisini takip eden olaylar dısarıda bırakılarak. cKombine terapi çalışmalarında hastalar 100 mg’lık JANUVIA ya da metformin ya da pioglitazona ek olarak plasebo aldılar. * Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA’nın tescilli markasıdır. 48

Endikasyonlar Tip 2 diyabet hastalarında,  Tip II diyabet hastalarında, diyet ve egzersize ek olarak tek başına kullanılan ajanla yeterli glisemik kontrol sağlanamadığında, metformin veya PPARγ agonistleri (ör. tiyazolidindiyon) ile birlikte kombine tedavi yapılarak glisemik kontrolün geliştirilmesinde endikedir.  JANUVIA®’nın 18 yaş altı etkinlik ve güvenliliğine ait bir bilgi bulunmamaktadır.  75 yaş için olan güvenlilik verisi sınırlıdır.  Doz  JANUVIA, metformin ve glitazonlar ile birlikte kombine tedavide günde tek doz 100 mg’dır.  Yiyeceklerle birlikte ya da açken alınabilir.  Hafif böbrek yetmezliğinde a doz ayarlamasına gerek yoktur. Orta/şiddetli böbrek yetmezliğinde kullanılmamalıdır.  Hafif/orta dereceli karaciğer yetmezliğinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır. JANUVIA®* (sitagliptin) Endikasyonları ve Kullanımı: a Hafif derecede = Kreatinin Klirensi ≥50 ml/dak. 50 * Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA’nın tescilli markasıdır.

Özet  insülin direnci, beta hücre fonksiyon bozukluğu ve artmış hepatik glukoz üretimi tip 2 diyabetin 3 temel patofizyolojisidir  İnkretinler glukoz homeostazını fizyolojik olarak regüle etmeye yardımcı olarak glukoz homeostazını olumlu etkiler –Beta hücrelerinden insülin salgılanması glukoza bağımlı bir tarzdadır –Glukagon salgılanması glukoza bağımlı bir tarzdadır  Hastaları hedefe uygun tedavi etmek, açlık ve öğün sonrası durumlarında 3 temel defekti ve hiperglisemiyi hedef almayı gerektirebilir  Sitagliptin, günde bir kez alınan sınıfında ilk olan oral bir DPP-4 inhibitörüdür ve HbA 1c, AKŞ ve TKŞ’de anlamlı iyileşmeler sağlar  Sitagliptin vücut ağırlığını etkilemez, düşük hipoglisemi riski taşır ve genellikle iyi tolere edilir Del Prato S, Marchetti P. Horm Metab Res. 2004;36:775–781; Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247–254; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Creutzfeldt W. Regul Pept. 2005;128:87–91; Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18:587–606.; ADA Guidelines. Diabetes Care. 2007;30(Suppl 1):S4–S41; IDF Guidelines. Available at Data on file, Merck Türkiye. 53

Tip 2 Diyabet ve İnkretin Hormonların Fizyolojik Rolü Reçete yazmadan önce, lütfen üreticinin reçeteleme bilgilerine başvurun. Merck hiçbir ürünün lokal olarak onaylanmış reçete bilgisinden farklı bir şekilde kullanılmasını tavsiye etmez. Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Tüm hakları saklıdır. MERCK SHARP DOHME İLAÇLARI LTD. ŞTİ. BALABANDERE CD. NO: İSTİNYE İSANBUL TEL: JAN 2007-W SS 07-Aug-2009 JAN 2008-TR-1956-SS Bizi adresinde ziyaret edebilirsiniz. 54