İLİOFEMORAL VEN TROMBOZUNDA TEDAVİ YAKLAŞIMLARI Dr.Gökhan Özerdem

Derin ven trombozlarında klinik tablo yerleşim yerine göre değişik özellikler gösterir. Trombozun en sık görüldüğü bölge iliak ve femoral venler ile soleus kasının venöz sinüsleri ve baldır venleridir. Derin ven trombozu; pulmoner emboli,posttrombotik sendrom ve kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyona yol açmasından dolayı da önemlidir.

Derin ven trombozunun genel nüfusta, yıllık ortalama insidansı 5.04/10.000 kişidir.7 Alt ekstremite derin ven trombozunun hastanede yatan hastalarda görülme sıklığı ise %1-2'dir.8 Kadın ve erkeklerde hemen hemen eşit sıklıkta görülmektedir. Her iki cinsiyette de yaşın ilerlemesiyle görülme sıklığı artar; 30-49 yaş arasında yıllık 2-3/10.000, 70-79 yaş arasında 20/10.000'dir. Olguların %40'ında etken bilinmemektedir.7

Virchow triadı” olarak adlandırılan endotel hasarı, hiperkoagülobilite ve staz, hazırlayıcı faktörler olarak aradan geçen 140 yıla karşın geçerliliklerini korumaktadır.

Vasküler hasar koagülasyon kaskatını baslatır. Venöz staz aktive olmuşkoagülasyon faktörlerinin uzaklaştırılmasını engeller

Alt ekstremite derin ven trombozu (DVT); pulmoner tromboemboliye sekonder mortalite, postflebitik sendrom ve kronik venöz yetmezlik gibi morbiditelere neden olabilen bir patolojidir. Amerika Birleşik Devletleri'nde normal bireylerde görülme sıklığı yılda 160/100.000 kişi olup; bu hastaların %20-50'sinin pulmoner emboli geçirdiği bildirilmektedir.

5yıl sonra iliofemoral DVT: 90% semptomatik kronik venous yetmezlik 15% venöz ülserasyon 15% venöz kladikasyon

İliofemoral ven trombozu risk gurupları Düşük risk grubu Yaş haricinde risk faktörü olmayan 30 dakikadan dan kısa süreli küçük cerrahi Diğer risk faktörlerinin olmadığı 40 yaşından küçük, 30 dakikadan uzun süren major cerrahi Minör travma ve hastalığı olanlar. Orta derecede riskli hasta grubu Major genel, ürolojik, jinekolojik, kardiyotorasik, vasküler ve nörolojik 60 dakikadan uzun süreli, 40 yaşının üzerinde cerrahi işlem gören hastalar Kalp, akciğer, kanser veya inflamatuvar barsak hastalığı gibi önemli hastalığı olanlar Major travma veya yanıklar Önceden travma, DVT, PTE veya trombofilisi olan hastalarda minör cerrahi. Yüksek risk grubu Pelvis, kalça veya alt ekstremitenin fraktür veya major ortopedik cerrahisi Kanser nedeni ile major pelvik veya abdominal cerrahi Önceden travma, DVT, PTE veya trombofilisi olan hastalarda major cerrahi Alt ekstremite paralizisi Major alt ekstremite amputasyonudur

WELL SINIFLAMASI Aktif Ca( tedavisi süren ya da son 6 ayda küratif ya da palyatif tedavi almış) Paralizi nedeniyle immobilizasyon 3 günden fazla yatak istirahativeya son 1 ay içerisinde majorcerrahi Derin venözsistem üzerinde hassasiyet Tüm bacakta ödem Ünilateralbacak ödemi ve çap farkı >3cm Semptomatikbacakta daha fazla godebırakan ödem Non-variközsüperfacialvenözkollateral DVT dışında alternatif tanı olasılığının yüksek olması Yüksek olasılık ≥ 3 puan . Orta olasılık = 1-2 puan. Düşük olasılık ≤ 1 puan

Fatal emboli ile sonuçlanan venöz trombozların ancak %55'i ölümden önce teşhis edilebilmektedir. Postoperatif derin ven trombozu gelişen olgularda genellikle klinik belirtiler 8-12.nci günler arasında ortaya çıkmaktadır.

Belirtiler: Homans belirtisi: Ayak dorsifleksiyonu ile baldırda ağrı olması, Pratt belirtisi: Diz arkası bölgede hassasiyet olması, Tschmarke belirtisi: Baldırı sıkma ile ağrı olması, Ducuing belirtisi: Baldır ballotmanında ağrı olması, Bisgard belirtisi: Ayak tabanına basma ile ağrı olması, Payr belirtisi: Aşil tendonunu sıkma ile ağrı olması, Neageli-Natis belirtisi: Öksürme esnasında bacakta ağrı veya yürüme esnasında baldırda kramp olması, Löwenberg belirtisi: Tansiyon aleti ile uylukta sistemik basıncın üzerinde basınç uygulandığında hasta bacak baldırında ağrı olmasıdır. Löwenberg belirtisinin trombotik hastalığın erken tanınmasında önemi büyüktür. Sağlam bir bacakta 180-200 mmHg bir basınçla ağrı meydana getirmediği halde, venöz trombotik proçes bulunan bir bacakta 150 mmHg ve hatta 100 mmHg'lık bir basıncın altında dahi ağrı ortaya çıkabilir.

Akut arteriel ve venöz tıkanma arasındaki ayırıcı tanı kriterleri: Akut arteriyel tıkanma Akut venöz tıkanma Kalp hastalığı, önceden geçirilmişemboli, Eski venöz hastalık, ateşlihastalıklaryatakistirahati tıkayıcı arter hastalığı , Bacakta ağrı Sarkıtma ile düzelir Kaldırma ile düzelir   Cilt rengi İleri derecede soluktur Siyanoz vardır Cilt ısısı İleri derecede düşüktür Normal veya yüksektir Ödem Yoktur İleri derecede vardır Venler Boştur derecede dolgundur Nabız Palpe edilemez Palpabl veya zayıflamış Palpasyon Önemli bulgu yok İnfiltrasyon ve hassasiyet var Ossilografi Tıkanma distalinde osilasyon yok Osilasyon normal veya zayıf

  Phlegmasia alba dolens: Burada ekstremite arteri de hastalığa katılmıştır. Tromboz komşu arterin tıkanması ile birlikte ilerler. Öyle ki, arterdeki patoloji vendeki patolojinin önüne geçer ve tabloya hakim olur. Daha az akut bir olaydır. Tıkanma proçesi total değildir ve bu nedenle ağrı ve ödem daha azdır. Cilt rengi soluktur (beyaz bacak) ve gergindir. Ekstremitede nekroz bulunmaz, şok tablosu yoktur, beyaz renkli, ödemli, sıcaktır, serttir ve güçlükle gode bırakır. Hastanın ateşi 38° C civarındadır ve sedimentasyon yüksektir

Phlegmasia cerulea dolens: Bu terim ilk defa 1938'de kullanılmıştır Phlegmasia cerulea dolens: Bu terim ilk defa 1938'de kullanılmıştır. Mavi flebit, venöz gangren, gangrenli venöz tromboz ve masif bacak ven trombozu gibi terimlerde kullanılmıştır. Vakalrın %95 de alt etremiteyi tutar. Yine vakaların %20’si venöz gangrene dönüşür. Haimovici bu anatomo-patolojik tabloyu reversibl ve irreversibl iki safhadan oluşan iskemik venöz gangren olarak tanımlamıştır. Burada tromboz sonucu ekstremitedeki bütün büyük venlerin aniden ve tamamen tıkanması söz konusudur. Bu nedenle venöz dönüş staza uğrar. Arterlerin sağlam olmasına rağmen, arteriyel akım fonksiyonel değildir. Arteriyel spazm ve buna ilaveten arteriyel tromboz gelişebilir. Ekstremitede arteriyel nabızlar kaybolabilir. Bunun nedeni ödem, refleks arteriyel spazm veya genişlemiş venin artere yaptığı bası olabilir.

Postflebitik sendrom: Derin ven trombozunda derin ven sistemi tromboz ile tamamen tıkandığından venöz dolaşım yüzeyel ve yan dallarla sağlanır. Rekanalize olan venlerin ve genişleyen kollaterallerin kapakçıkları kompetan değildir. Bunun sonucu kasıklardan itibaren bacak bütünü ile ödemli olarak kalır. Kollateral dolaşım iyi ise veya derin vendeki tıkanıklık tam değilse ödem azdır, ağrı yoktur, ağırlık hissi vardır. Renk normaldir, ancak ayak sarkıtılınca hafif morarır. Her iki bacak arasında ağrı açısından farklılık olduğundan hasta yürürken tromboflebitli bacağını kullanmak için daha çok efor sarf eder, dolayısıyle efora bağlı yorgunluk ağrısı görülür. Yıllar geçtikçe kronik ödem, endürasyon, hiperpigmentasyon, sekonder varis ve staz ülserleri gibi postflebitik sendroma bağlı komplikasyonlar gelişir.

TANI YÖNTEMLERİ 1.Filebografi 2. Doppler ultrasonografi. 3. İmpedans pletismografi, 4-Manyetik rezonans görüntüleme 5- Radyoaktif fibrinojen uptake testi, 6-Fibrin yıkılma ürünleri testi, 7-Venöz basıncın ölçülmesi. 8. Spiral tomografi

CLINICAL SITUATION RECOMMENDED TREATMENT Confirmed acute DVT of the leg Options: SC LMWH, IV UFH, or SC UFH (all Grade 1A) High suspicion of DVT of the leg Anticoagulants, while awaiting the outcome of diagnostic tests (Grade 1C+)

SC UFH SC UFH is an alternative to IV UFH (Grade 1A); initial dose 35,000 U/24 h, then maintain the APTT within therapeutic range (Grade 1C+) SC LMWH We recommend initial treatment with SC LMWH qd or bid, over UFH, as outpatient therapy if possible (Grade ), as inpatient therapy if necessary (Grade 1A) We recommend against routinely monitoring antifactor Xa levels (Grade 1A)

THERAPY RECOMMENDATIONS Venous thrombectomy We recommend against routine use (Grade ) We suggest use in selected patients* (Grade ) Placement of a vena cava filter We recommend against routine use in most patients during anticoagulant therapy (Grade 1A) We suggest use in patients with a contraindication for, or complication of, anticoagulant therapy (Grade ), and those with recurrent thromboembolism despite adequate anticoagulant therapy (Grade )

PATIENT CHARACTERISTICS RECOMMENDED TREATMENT First DVT episode, secondary to a transient (reversible) risk factor (proximal vein thrombosis or symptomatic DVT confined to calf veins) VKA therapy for 3 months, over use for shorter periods (Grade 1A) First episode of idiopathic DVT VKA therapy for ≥ 6 to 12 months (Grade 1A) Consider giving anticoagulants indefinitely (Grade 2A)

PATIENT CHARACTERISTICS RECOMMENDED TREATMENT DVT and cancer LMWH for the first 3 to 6 months of anticoagulant therapy* (Grade 1A) We recommend giving anticoagulants indefinitely, or until the cancer is resolved (Grade )

PATIENT CHARACTERISTICS RECOMMENDED TREATMENT First DVT episode and either documented antiphospholipid antibodies (APLAs) or two or more thrombophilic conditions, eg, combined factor V Leiden and prothrombin 20210 gene mutation VKA therapy for 12 months (Grade 1C+) We suggest giving anticoagulants indefinitely (Grade )

PATIENT CHARACTERISTICS RECOMMENDED TREATMENT First DVT episode and any of the following: documented antithrombin deficiency, deficiency of protein C or protein S, factor V Leiden, prothrombin 20210 gene mutation, homocystinemia, factor VIII levels > 90th percentile of normal VKA therapy for 6 to 12 months (Grade 1A) We suggest continuing treatment indefinitely (Grade ) 2 or more episodes of documented DVT We suggest continuing treatment indefinitely (Grade 2A)

CLINICAL SITUATION RECOMMENDATION Confirmed, non-massive PE SC LMWH or IV UFH (both Grade 1A) High suspicion of PE Anticoagulants, while awaiting test outcomes (Grade 1C+) Coexisting severe renal failure IV UFH over LMWH (Grade )

INITIAL TREATMENT OF PE RECOMMENDATION Most patients We recommend against mechanical approaches (Grade ) We recommend against pulmonary embolectomy (Grade ) Selected, highly compromised patients (those who are unable to receive thrombolytic therapy, or whose critical status does not allow enough time for infusion) Mechanical approaches may be used (Grade ) Pulmonary embolectomy may be used (Grade )

Antiplatelet ilaçlar: platelet aktivitesine engel olur Antikoagülanlar: pıhtı formasyonu ve yayılmasını önler Trombolitik ajanlar: mevcut trombiyi çözer

Düşük-doz/ayarlanmış doz SC standart heparin (UFH) Aspirin Düşük-doz/ayarlanmış doz SC standart heparin (UFH) Düşük moleküler ağırlıklı heparin (LMWH) Dalteparin Enoxaparin Tinzaparin Warfarin Fondaparinux

Warfarin Avantajları İyi çalışılmış Yüksek risk hastalarında etkili Ayaktan hastalarda mümkün Dezavantajları Kanama riski Monitör fiyatı

Rx (n) Lysis None/worse PartialSignificantor complete Heparin (254) 82% 14% 4% Lytic Rx 37% 18% 45%s RxPost-thrombotic symptomsPatients(n) Severe (%) Moderate,(%) None,(%) Heparin 39 8 (21) 23 (59) 8 (21) Streptokinase 39 2 (5) 12 (31) 25 (64)

LMWH: uzun süreli endikasyonlar Gebelik Kontrol edilemeyen adenokarsinoma Warfarin yetmezliği Yüksek kanama riski INR kontrolü zorluğu Kötü venöz erişim Coğrafik erişmezlik Yakında olacak veya yineleyen invazif işlemler

Prokoagüasyon testleri Agresif tedavi VTE tedavisi Prokoagüasyon testleri Heparin (UFH) LMWH Warfarin (Coumadin) Evde (hastanede) Ambulasyon,çorap INR=2-3 olduğunda heparin/LMWH stop Tedavi süresi, trombotik risk/rezidüel ven lümeni skar dokusuna bağlı Alternatifler: Fondaparinux, Ximelagatran?

LMWH VE UFH FARMAKO KİNETİĞİ Farmakokinetik LMWH UFH Ortalama molekül ağırlığı 4500 15.000 AntiXa/IIa oranı >1 1   Biyo-yararlanım (SC) >%90 %30 Yarı-ömür daha uzun 1-2 saat Endotele bağlanma zayıf güçlü Eliminasyon renal dozdan bağımsız endotelyal ve renal Plazma proteinine bağl. zayıf güçlü Trombosit aktivasyonu +/- ++

Antikoagulasyon kontrendikasyonlar Aktif ağır kanaması olan ve son zamanlarda intraksinial kanama geçirenler mutlak kontrendike olan hastalardır. Relatif kontradikasyonlar kanama komplikasyon sıklığınınartması ile ilişkili faktörler içerir ki bunlar: Olması yakın veya son zamanlarda cerrahi girişim Anemi (Htc <%30) Böbrek hastalığı GİS kanaması Aktif peptik ülser hastalığı Karaciğer hastalığıdır

Antikoagulasyon Trombozun genişlemesini ve rekürrensini engeller ANCAK Trombusu yok ETMEZ Venöz obstruksiyonu ÇÖZMEZ Valvular hasarı ENGELLEMEZ Posttromboflebitik sendromu ENGELLEMEZ

TROMBUS TEMİZLEME STRATEJİLERİ 1-Sistemik thrombolizis 2-Intratrombus kateter-direkt thrombolizis 3- Venöz trombektomi. 4-Farmakomekanik trombolizis

Birçok calışmada iliofemoral DVT infrainguinal DVT ye göre ciddi post-trombotic morbidite ve ciddi embolik komplikasyonları olduğu gösterilmesine ragmen birçok klinisyen tarafından her iki tablo aynıymış gibi, sadece antikoagulan ile tedavi edilmektedir.

Tek başına antikoagülan tedavi ile takip edilen hastalarda, kronik bacak ülserleri post trombotik kronik venöz yetmezlik ve venöz kladikasyon sık görülmektedir.

O’Donnell antikoagulan ile tedavi edilen hastaların %67 sinin recurrent hospitalizasyon %81 in yüksek finansal maliyet gerektirdiğini, Akesson %95 hastanın ambulatuar venöz hipertansiyonu olduğunu, 90% hastada kronik venöz yetmezlik sebebi ile rahatsız olduğu % 15 hastada venöz ülser ve kadikasyon oluştuğunu söylemektedirler.

Experimental gözlemler DVT da catheter-directed thrombolysis ve venöz thrombektominin post-thrombotic morbiditenin azalmasına katkı yaptığını göstermiştir. Yine Experimental çalışmalarda; thrombolysisin endothelial fonksiyonlar ve valf kompetansının korunmasını sağladığı söylenmektedir.

Plasebo kontrollu bir çalışmada,proksimal ven de trombusun kalması distal kısımda trombus olmasa dahi disral valf inkompedansına yol açmaktadır. Çalışmalarda proksimal trombus ve distal valf yetmezliği en önemli post-thrombotic morbidite nedeni olarak görünmektedir. Douketis sadece antikoagülan ile tedadi edilen iliofemoral trombozlu hastaları infra inguinal trobozlu hastalara göre daha yüksek bir DVT riski taşıdığını göstermiştir.rekürren DVT nin post trombotik morbiditeyi artırdığı bilinen bir gerçektir.

Fibrinolitik ajanlar Olumlu etkisi ; 1. PE nin hızlı resolusyono of Olumsuz etkisi; 1.  reküren DVT/P 2.  mortalite 3.  pul hipertansiyon  Komplikasyonları;  kanama riski  intrakranial kanama

Kateter direk trombolitik Akut ETKİLER: kan akımının hızlı restorasyonu ve vasküler obstruksiyonun giderilmesi Uzun dönem ETKİLER: Bilinmiyor (but very likely) GÜVENLİK: Çok düşük major kanama riski Kontrast allerjisi ve renal disfonksiyon görülebilir

Chang recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) direk intra trombus bolus uygulaması yapmıştır.hastalar ambulatuar olarak kateter lab ile yatakları arasında ve trombus eriyene kadar 50mg gün pulse spray seklinde uygulamıştır.12 uygulamadan 11 inde komplet 1 hastada ise %50 -70 açıklık sağlamıştır.Hastalardan hiç birinde major kanama komplikasyonu olmamıştır. Ortalama 106mg uyulama yapılmıştır.

Akut DVT de iliofemoral venöz trombektomi ve arterio-venöz fistül oluşturulması ile birlikte verilen oral antikoagulan tedavi ve sadece oral antikoagülan tedavinin sonuçları 6 ay, 5 yıl ve 10 yıl takiple karşılaştırılmıştır. Erken trombus temizlenmesi ile iliovenöz sistemde iyi bir açıklık düşük venöz basınç,daha az ödem, kızarıklık ve daha az post trombotik semptomlarla seyrettiği görülmüştür. Ancak survey olarak 10 yıl da takip edilen oluları düşük sayısı çalışmanın etkinliğini azaltmaktadır.

Blattler iliofemoral venöz trombozda kombine trombektomy ve turnike uygulayarak bacağa direk ürokinaz uygulaması yapmıştır. 33 hasta bu yöntemle tedavi edilmiş ve 1 yıllık takipde rekürrens ve post trombotik semtom görülmemiştir. 10 yıllık takipde 3 hastada tedavi edilen baçak dışındaki bölgelerde tromboz görülmüştür.İki hastada venöz kladikasyon tespit edilmiştir.

Sekiz çalışmanın incelendiği ve kıyaslandığı bir baska analizde; sistemik streptokinase uygulamasının akut DVT da, sadece oral antikoagulan kullanan hastaların 3 katı daha etkin olduğu, ancak 4 kat daha fazla kanama komplikasyonu ortaya konmuştur..

Sistemik trombolitik uygulaması sonucunda %5-10 hastada ciddi kanama problemi,% 1 hastada ise pulmoner emboli görülmektedir. Kateter direk uygulama da ise 422 hastada sadece 1 vakada pulmoner emboli olduğu bildirilmiştir.

TURNİKE UYGULAYARAK FİBRİNOLİTİK UYGULAMASI

posterior tibial vein

ARTERİYO VENÖZ FİSTÜL ÇAPI 3-4 MM CİVARIMDA OLMALIN DAHA GENİŞ OLMAMALIDIR.

TROMBEKTOMY YAPILAN HASTALARIN SONUÇLARI Results First author of study Bjarnason (n 77) Mewissen(n 287) Comerota,(n 58) Efficacy Initial success 79% 83% 84% Iliac 63% 64% 78% Femoral 40% 47% — Primary patency at 1 yr Iliac 63% 64% 78% Femoral 40% 47% — Iliac stent: patency stent 54% 74% 89% = stent 75% 53% 71% Complications Major bleed 5% 11% 9% Intracranial bleeding 0% _ 1% 0% Pulmonary embolism 1% 1% 0% Fatal pulmonary Embolism 0% 0.20% 0% Death secondary to Lysis 0% 0.40% 0% ao

İlk uygulamalarda ve son yıllarda uygulanan venöz trombektomi sonuçları arasında fark olmasının nedeni olabilecek faktörler Venous Thrombectomy: Comparison of Old and Contemporary Techniques Technique Old Contemporar Pretreatment phlebography/CT scan Occasionally Always Venous thrombectomy catheter No Yes Operative fl uoroscopy/phlebography No Yes Correct iliac vein stenosis No Yes Arteriovenous fi stula No Yes Infrainguinal thrombectomy No Yes Full post op anticoagulation Occasionally Yes Catheter-directed anticoagulation No Yes IPC post op No Yes IPC, intermittent pneumatic compression.

Thrombectomy Indications for Contraindications for Iliofemoral DVT Isolated DVT of calf- and/or thigh-veins Phlegmasia caerulea dolens Thrombus age > 10 days DVT with embolisation despite anticoagulation Life expectancy < 10 Y Recurrent DVT

Venous Thrombectomy 1. Identify etiology of extensive venous thromboembolic process a. Complete thrombophilia evaluation b. Rapid CT scan of chest, abdomen, and pelvis 2. Define full extent of thrombus a. Venous duplex examination b. Contralateral iliocavagram, MRV, or spiral CT 3. Prevent pulmonary embolism (numerous techniques) a. Anticoagulation b. Vena caval fi lter (if nonocclusive caval clot) c. Balloon occlusion of vena cava during thrombectomy d. Positive end-expiratory pressure during thrombectomy 4. Perform complete thrombectomy a. Iliofemoral (vena cava) thrombectomy b. Infrainguinal venous thrombectomy (if required) 5. Ensure unobstructed venous infl ow to and outfl ow from thrombectomized iliofemoral venous system a. Infrainguinal venous thrombectomy (if required) b. Correct iliac vein stenosis (if present) 6. Prevent recurrent thrombosis a. Arteriovenous fi stula b. Continuous therapeutic anticoagulation c. Catheter-directed postoperative anticoagulation d. Extended oral anticoagulation

Venous Thrombectomy with Arteriovenous Fistula: Long-Term Iliac Vein Patency No Follow Patent iliacV (%) Plate 1984 31 6 76 Rasmussen 1990 24 20 88 Meissner 1996 27 12 89 Pillny 2003 97 70 90

.Venöz trombektomi yapılan hastalar antikoagulan ile tedavi edilenlere göre daha iyi venöz açıklık oranlarına, daha kompetan venöz kapakcıklara ve daha düşük venöz basinç ve post tromboflebitik komplikasyon oranlarına kavuşmaktadır. Kateter-direk trombolizis uygulanan hastalarda da sadece antikoagülan ile tedavi edilen hastalar göre daha iyi sonuçlar elde edilmektedir. Yine diğer uygulamalara benzer sonuçlar sistemik başarılı olan antitrombolitik uygulamlarında da görülmektedir. Ancak bilinen komplikasyonları sebebiyle sistemik trombolitik uygulaması daha az klinisyen tarafından tercih edilir.

Trombolizis işleminin kontraendike olduğu hastalarda trombektomi veya segmental farmakomekanik trombolizis işlemi Trellis kateteri kullanılar yapılmalıdır. Trombolizis işleminin kontraendike olmadığı hastalarda kateter-direkt trombolizis ve ilave farmakomekanik işlemler ile trombus yok edilir. Trombus elimine edildikten sonra flebo gram ile venöz lezyon tespit edilirse düzeltici işlem ile venöz drenaj sağlanır ve rekürren trombozun önüne geçilir. Terapötik antikoagulasyon ile tedaviye devam edilerek venöz akımın devamlılığı sağlanır.