PANKREAS VE GASTRO İNTESTİNAL SİSTEM HORMONLARI Dr. Burak ÇİMEN

Pankreasta iki tip hücre vardır. Asinar hücreler: Ekzokrin işleve sahip olup sindirim olayında kullanılan enzimler ve iyonları salgılar. Langerhans adacıkları: Endokrin işleve sahip olup 4 farklı hücre tipi vardır.  (A) : Glukagon  (B) : İnsülin  (D) : Somatostatin F (F) : Pankreatik polipeptid

İNSÜLİN *Hormon etkisi ilk kez onaylanan (1926) *İlk kez amino asid dizisi belirlenen (1955) *İlk kez kimyasal yöntemlerle sentezlenen(1964) *İlk kez büyük öncül molekül olarak sentezlendiği gösterilen (1967) *İlk kez ticari kullanım için hazırlanan hormondur .

İnsülin Sentezi: Preproinsülin: Ribozomlarda sentezlenir. 23 amino asidlik öncü dizi, molekülü endoplazmik retikulum sisternalarına yönlendirir. Proinsülin: 23 amino asidlik öncü dizi molekülden ayrılır ve golgiye transfer edilir. Prohormon konvertaz ve Karboksipeptidaz-benzeri enzimler ile peptid ayrılması ile -İnsülin ve -C peptid ekzositozla salınır. İnsülin geni; 11. kromozomun kısa kolunda lokalizedir.

A6-A11 amino asidler arası S-S bağı içerir. B zinciri: 30 amino asid İnsülin molekülü iki disülfit bağlıyla bağlı (A7-B7, A20-B19 ) 2 polipeptid zincirinden oluşur. A zinciri: 21 amino asid A6-A11 amino asidler arası S-S bağı içerir. B zinciri: 30 amino asid İnsülin C-peptid

C peptid Proinsülin uzunluğu 78 ile 86 amino asid arasında değişir. Bu farklılık C peptid uzunluğundaki farklılığa bağlıdır. C peptidin bilinen herhangi bir fonksiyonu yoktur. Endojen olarak salgılanan insülin ile dışarıdan verilen insülin arasındaki ayrımda kullanılır. Pankreas; günde 40-50 Ü insülin salgılar ve bu miktar pankreasta depolanmış olan hormonun %15-20’sini temsil eder. İnsülin sekresyonu enerji gerektiren bir olaydır.

İnsülin Salgılanmasını Etkileyen Faktörler: a) Glukoz: Kanda glukoz derişiminin artması insülin salınımını arttırır. Açlık kan glukoz düzeyi (75-105 mg/dl) sekresyon konsantrasyonu için eşik değeri oluşturur. Kan glukoz düzeyi 300-500 mg/dl iken doruk cevap alınır. b) Hormonal faktörler c) Farmakolojik etkenler

b) Hormonal Faktörler: Alfa adrenerjik agonistler (epinefrin inhibe eder), beta-adrenerjik agonistler hücre içi cAMP düzeyini arttırarak aktive ederler. GH, kortizol, plasental laktojen, östrojen, progestinlerin kronik uyarımı insülin salınımını artırır.

c) Farmakolojik Etkenler: Sulfanilüre bileşikleri Ör: Tolbutamid Pankreas beta hücrelerde bu tür ilaçları bağlayan bir reseptör üzerinden etki ederler. Bu reseptör ATP sensitif K kanalları üzerinden etki gösterir.

İnsülinin plazmada taşıyıcı bir proteini yoktur. Plazma yarı ömrü 3-5 dakikadır. İnsülin metabolizmasında görev alan majör organlar karaciğer, böbrek ve plasentadır. İnsülinin metabolize edilmesi: 1- Proteazlar 2- Glutatyon-insülin transhidrogenaz

İnsülinin Etki Mekanizması: İnsülin etkisini hedef hücre yüzeyindeki özgül bir glikoprotein reseptörüne bağlanarak saniye ve dakikalar içinde gösterir. İnsülin reseptörü: Disülfid bağları ile birbirine bağlanan, alfa ve beta subunitler içeren bir heterodimerdir. Alfa subunit ekstrasellüler, beta subunit ise transmembran ve sitoplazmik yerleşim gösterir. Beta subunitin intrasellüler yerleşim gösteren kısmı tirozin kinaz aktivitesine sahiptir ve otofosforilasyon bölgeleri içerir. Otofosforilasyona uğramış reseptör IRS-I’i (insülin reseptör substrat) tirozin kalıntılarından fosforile eder.

İnsülinin Etkileri-1: Zardan Taşıma Üzerine Etkileri İnsülin, glukoz taşıyıcılarının miktarını artırarak kas ve adipositlerde glukozun girişini artırır. İnsülin, amino asitlerin hücrelere, özellikle de kasa girişini artırır.

İnsülinin Etkileri-2: Karbohidrat Metabolizmasına Etkileri Heksokinaz, Glukokinaz Fosfofruktokinaz Piruvat kinaz enzim aktivitesini artırarak glikolizi artırır. Glukoz 6-fosfataz aktivitesini azaltır Glukoneogenezde cAMP düzeylerini azaltır. Fosforilazı inhibe eder. PEPCK inhibe eder. Net etkisi: Kan glukoz düzeyini azaltmak

İnsülinin Etkileri-3: Lipid Metabolizmasıne Etkileri: Glikolizi arttırarak yağ asidi sentezi için asetil CoA ve TAG sentezi için gliserol sağlar. Asetil CoA nın malonil CoA dönüşümünü sağlayan Asetil CoA karboksilaz enzim aktivitesini artırır. Lipolizi güçlü bir şekilde inhibe eder. cAMP yi azaltarak hormona duyarlı lipaz aktivitesini azaltır. (Dolayısı ile plazma yağ asitlerini azaltır) VLDL ve LDL düzeylerini azaltır.

İnsülinin Etkileri-4: Protein Metabolizması Üzerine Etkileri Protein sentezini uyarması ve protein yıkımını geciktirmesinden dolayı insülinin protein metabolizması üzerinde anabolik bir etkisi vardır. Nötral amino asitlerin kaslara alınmasını uyarır. İskelet ve kalp kasında protein sentezini uyarır (mRMA)

GLUKAGON Pankreasın adacık hücrelerinden sentezlenen glukagon 29 amino asitten oluşmuş tek zincirli bir proteindir. Bir proglukagon öncülü olarak sentezlenir. Glukagonun plazmada taşıyıcı proteini yoktur Bu nedenle plazma yarı ömrü kısadır (5 dak.) Karaciğerde ser-2 ve Gln-3 arasında hidroliz sonucu metabolize edilir.

Glikolizi azaltır (Glukokinaz) Glikojenolizi artırır (Fosforilaz) Glukagon salınımı glukoz tarafından inhibe edilir ve glukagon bir insülin antagonistidir. Etkileri: Glikolizi azaltır (Glukokinaz) Glikojenolizi artırır (Fosforilaz) Glikoneogenezi artırır (PEPCK) Lipolizi artırır (Hor. Duyarlı lipaz) Temel etki yeri Karaciğerdedir. Epinefrinin ise hem karaciğer hem de kas dokusundadır.

SOMATOSTATİN: GHRIH, 1968’de Krulich tarafından rat hipotalamik ekstraktlarında GH salınım aktivitesi ile ilgili çalışmalar sırasında keşfedilmiştir Somatostatin, 117 aminoasit içeren molekül ağırlığı 11500 olan Preprosomatostatin prekürsör proteininden oluşan ve vücutta geniş dağılıma sahip peptid yapıda bir hormondur. Daha sonra memelilerde 92 aminoasitlik Prosomatostatin molekülünün C terminalinde 2 farklı bölgenin endoproteolitik ayrılmasıyla; S, 14 aminoasit peptid (S-14) ve 28 aminoasit peptid (S-28) olarak 2 aktif formda sekrete edilir. Her iki formda reseptör subtiplerine yüksek affinite ile bağlanır.

SOMATOSTATİN RESEPTÖRLERİ S, etkilerini SR-I ve II olarak iki alt gruba ayrılan 5 spesifik reseptör alt grubuna bağlanarak gösterir. SR-I grubu (SR2,3,5) temel aminoasit homolojisi ve sentetik S analoglarına bağlanma affinitelerine göre SR-II (S1,4) grubundan ayrılır. Ayrıca SR2 için SR2A ve SR2B adı verilen varyantlar ayrıştırılmıştır

Somatostatin Etkileri: GH, TSH gibi pitüiter hormonlara ek olarak İnsülin, glukagon, Gastrin, kolesistokinin, sekretin, VIP, GIP Motilin, enteroglukagon, nörotensin ve substans P gibi GIS hormonların sekresyon inhibisyonu gibi fonksiyonları gösterilmiştir. Ayrıca sinir sisteminde genellikle inhibitör etkilere sahip nörotransmitter olarak rol oynar.

Somatostatin Etkileri: Parakrin etki ile diğer adacık hücre hormonlarının salınımını inhibe eder. Mide boşalma süresini uzatır. Gastrin salınımını ve mide asit üretimini azaltır. Pankreasın ekzokrin salgısını azaltır Karbohidrat emilimini azaltır Sentetik S analogları oktreotid ve lantreotidin ABD ve bazı avrupa ülkelerinde karsinoid sendrom, pankreatik endokrin tümörler ve akromegali gibi aşırı ektopik hormon salınımı durumlarında tedavi amaçlı kullanımı onaylanmıştır

PANREATİK POLİPEPTİD (PP) 36 aminoasitlik bir peptiddir. Pankreas F hücrelerinden salınır. Proteinli bir yemek Açlık Egzersiz Akut hipoglisemi ile salınımı artar Somatostatin İV glukoz ile salınımı azalır Fonksiyonu kesin bilinmemekle birlikte KC glikojen düzeyi ve GİS salgıları üzerinde rolü olduğu kabul edilmektedir.

GİS HORMONLARI GİS’de bulunan farklı endokrin hücrelerce sentezlenen 30 kadar polipeptide GİS hormonları adı verilmektedir. Mide, barsaklar, KC, safra kanalı ve pankreas işlevleri ve motilitesini etkileyen bu hormonlar sindirim ve absorbsiyonda önemli fonksiyonlara sahiptirler. Gastrin Kolesistokinin-pankreozimin (CCK) Sekretin Gastrik inhibitör polipeptit Vazoaktif intestinal polipeptit (VİP) Somatostatin Motilin Pankreatik polipeptit Enkefalinler

GİS HORMONLARI GİS hormonları hedef hücreye ulaşım şekillerine göre: 1- Endokrin polipeptidler: Kan yoluyla hedef organa ulaşırlar. 2- Parakrin polipeptidler: Sentez edildikleri hücrelerden ekstrasellüler aralığa salınırlar. 3- Nörokrin polipeptidler: Nöronlarda bulunurlar. Yapısal benzerliklerine göre: a) Gastrin – Kolesistokinin ailesi: Motilin Enkefalin b) Sekretin – Glukagon ailesi: GİP, VİP, Bombesin benzeri, Glisentin Somatostatin ise her iki grupla yapısal olarak benzerlik göstermektedir.

Gastrin Yerleşimi: Mide antrumu, duedenum G hücreleri Kısmen sindirilmiş proteinler, amino asidler, alkol, kafein ve Ca+2 salınımı uyarmaktadır. Mideden salınımı pH 5-7 arasında en üst seviyededir ve mide asiditesi salınımı inhibe eden en önemli faktördür. Etkisi: Mide asit, intrinsik faktör ve pepsin salınımı Mide motilitesi, gastrik mukozal gelişimi uyarır

Kolesistokinin – Pankreozimin (CCK-PZ) Birbirinden farklı iki olay; safra kesesi kasılması ve pankreastan enzim salınımına etkili peptidleri içermektedir. 1964 yılında bu iki etkinin aynı peptid tarafından yapıldığı gösterilmiştir. Yerleşimi: Duedenum, proksimal jejunum İ hücreleri Etkisi: Oddi sfinkter relaksasyonu ve safra kesesi kontraksiyonu, pankreatik amilaz salgılanması

Sekretin 27 amino asid içeren bir polipeptidtir. Yarı ömrü yaklaşık 4 dakikadır. Yerleşimi: Duedenum S hücreleri, Jejunum Etkisi: Pankreas, safra kesesinden su ve bikarbonat salınımı ile pankreatik büyümenin uyarılması S hücrelerinden sekretin salınımı bu hücrelerin HCl ile uyarılması ve pH’nın 4,5 ve altına inmesi sonucu başlamaktadır. Etkisi duedonal asiditeyi azaltmak olduğundan doğal bir antiasit görevi üstlenmektedir. Mide ve duedonum motilitesi ile gastrin ve mideden asit salınımı sekretin tarafından inhibe edilmektedir.

GIP (Gastrik inhibitör peptid): Yerleşimi: Duedonum ve jejenum K hücreleri Plazma yarı ömrü 20 dakika kadardır. Gıda alımı salınımı uyarmaktadır. İntralumial glikoz ve Tg salınımın en güçlü uyaranlarıdır. GİP karbonhidratlar tarafından salınımı başlatılan tek gastrointestinal peptidtir. Etkisi: Glukoz aracılı insülin salınımını artırır, Mideden asit, pepsinojen ve gastrin salınımını ve barsak motilitesini inhibe eder.

VIP (Vazoaktif intestinal peptid) Yerleşimi: GI kanalda bulunan H hücreleri, SSS, GÜS ve barsaklarda nöronlarda sentezlenir Etkisi: Düz kas gevşemesi, vazodilatasyon Pankreatik bikarbonat salınımını uyarır İnsülin ve glukagon salınımı uyarır. Mide asit salınımını baskılar Genellikle pankreas adacık hücrelerinden köken alan ve VİP salgılayan tümörler VİPomalar olarak adlandırılmaktadır.

Motilin Yerleşimi: İB. enterokromaffin hücrelerde Salınımı özellikle yağlı yemekler sonrası artış gösterir. Etkisi: Fizyolojik düzeylerde safra kesesi kasılmasını uyarır. Sindirim arası barsak motilitesini uyarır.

PP (Pankreatik Polipeptid): Yerleşimi: Pankreas F hücrelerinden salınan 36 aa’lik bir peptiddir. Proteinli bir yemek Açlık Egzersiz Akut hipoglisemi ile salınımı artar Somatostatin İV glukoz ile salınımı azalır Etkisi: Fonksiyonu kesin bilinmemekle birlikte KC glikojen düzeyi ve GİS salgıları üzerinde rolü olduğu kabul edilmektedir. Başlangıçta pankreastan enzim, su ve bikarbonat salınımını artırırken daha sonra gösterdiği inhibisyon ile CCK ve sekretinin uyarıcı rollerine ters bir etki oluşturur.

Nörotensin: P maddesi: Yerleşimi: Tüm sindirim kanalı Etkisi: Tam olarak bilinmiyor İntestinel düz kas kontraksiyonu Safra kesesi kontraksiyonu yapar. Safra akışını azaltır, pankreatik sıvı çıkışını artırır. Nörotensin: Yerleşimi: İleum Etkisi: Bilinmiyor

Enteroglukagon: Bombesin: Yerleşimi: Duedonal mukoza Etkisi: Bilinmiyor (Glukagon benzeri etki) Bombesin: Yerleşimi: Mide, duedenum Etkisi: Gastrin CCK ve gastrik asit salınımını uyarır. VİP salınımını inhibe eder.

Enkefalinler (Metiyonin, Lösin enkefalin) Yerleşimi: Mide, duedenum ve safra kesesi endokrin hücreler ve sinir uçları SSS opiyat peptidlerinden olan endorfinlerle yakın ilişkisi vardır. Etkisi: GİS düz kaslarında bulunan - ve - opiyat reseptörleriyle etkileşerek barsak motilitesini morfine benzer bir şekilde inhibe etmektedir.