Adenomyosis İnfertilite İlişkisi Dr. Murat Ulukuş Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hst.ları ve Doğum AD Izmir, Turkey

Adenomyosis Endometrial bez ve stroma yapılarının myometrium içinde bulunması Odakları çevreleyen myometriumda hiperplazi ve hipertrofi Diffüz olarak büyümüş uterus Adenomyosis is classicaly described by the presence of bening endometrial tissues within the myometrium. This ectopic localisation causes hyperplasia and hypertrophy of the surrounded myometrium and uterus may be diffusely enlarged.

Fokal adenomyozis Adenomyoma Kistik adenomyozis Juvenil kistik adenomyozis Polipoid adenomyoma Endoservikal adenomyoma Retroperitoneal adenomyoma

Klinik semptomlar Menoraji (40-50%) Dismenore (10-30%) Metroraji (10-12%) Disparoni and diskezi Normalden iri, hassas uterus 1/3 vaka; asemptomatik Preterm doğum, PPROM İnfertilite ? Menorrhagia and dysmennorhea with a diffusely enlarged uterus are the most common but non-specific symptoms of adenomyosis. And it is more common in women with their forties and fifties.

Adenomyosis ve infertilite arasındaki ilişkinin kanıtları Hayvan çalışmaları Disfonksiyonel JZ ve fertilite sonuçları Adenomyozisli hastalarda IVF/ICSI sonuçları Medikal ve/veya cerrahi tdv sonrası gebelik sağlanması So is there any evidence linking adenomyosis to infertility? Unfortunatley we do not have a direct evidence. However with the introduction of non-invasive diagnostic tools, more women are found to have adenomyosis who delay their first pregnancy until their late 30s or early 40s.

Hayvan çalışmaları

Adenomyozis tanısı almış 37 baboon, normal histolojiye sahip 38 baboonla kıyaslanmış. Enz in %31 oranında adm e eşlik ettiği görülmüş. Esas olarak adm nin bu hayvanlarda hayat boyu infertiliteyle ilişkili olduğu, eşlik eden enz dışlandığında dahi bu ilişkinin devam ettiği gösterilmiş. Baboonlar insana benzer menstrüel siklus özellikleri gösteren hayvanlar olması ve yine bu hayvanlarda spontan endometriozis izleniyor olması bu açıdan önemli.

Disfonksiyonel JZ ve Fertilite sonuçları

TGK: 75 Fertil kontrol: 20 TGK olan hastaların 3D USG ile JZ larının fertil olgularla kıyaslandığı retrospektif bir çalışma. TGK olan hastalarda hem max JZ kalınlığının hemde max-min JZ kalınlıkları arasındaki farkın fertil kontrollere oranla anlamlı olarak artmış olduğu görülmüş (JZ max =5.8). Dolayısıyla da JZ kalınlığı ile infertilite subtipler arasında da bir ilişki olabileceğine dair önemli bir kanıt.

In an other recent study, it has been reported an inverse correlation between the JZ thickness on MRI and the implantion rates in IVF cycles.

1015 vakayı kapsayan cross-sectional bir çalışma 1015 vakayı kapsayan cross-sectional bir çalışma. TGK veya TİB olan ve ART uygulanacak hastalarda ART öncesinde 3D Usg ile Adm sıklığı araştırılmış. TGK olan hastaların %38 de, TİB olan hastalarında %35 de USG kriterleri ile Adm olduğu gösterilmiş. TGK arka arkaya 2 intrauterin gebelik kaybını, tekrarlayan implantasyon başarısızlığı ise yaştan bağımsız iyi kalitede 2 ET ne rağmen başarısızlık durumunu tarif etmekte. 1) globulous aspect of the uterus, defined as a global increase in uterine myometrial thickness not caused by fibroids or other pathologic uterine condition, 2) uterine asymmetry, defined as thickening of the anterior uterine wall vs. the posterior, or vice versa, 3) heterogeneous myometrial texture, or alternating hyperechogenic and hypoechogenic areas in terms of myometrial thickness without a precise margin, along with thin acoustic shadows with a radial pattern that are not induced by fibroids or intramyometrial hyperechogenic foci, 4) irregular endometrium–myometrium interphase, or lack of a clearly visualized neat contour of the endometrial basal layer and the underlying myometrium, with no or incomplete visualization of the junction zone (JZ), 5) presence of intramyometrial cysts, or anechoic areas with myometrial thickness of ≥1 mm and negative for color Doppler (power Doppler or high-definition Doppler), 6) linear striations from the endometrium to the myometrium, or hyperechogenic lines crossing the myometrial thickness, visible from the endometrial–myometrial interphase, and/or 7) adenomyoma, defined as a heterogeneous nodular mass lacking well-defined margins and without internal calcifications.

Adenomyozisli hastalarda IVF/ICSI sonuçları

In a retrospective cohort study, it has been investigated the impact of ultrasound diagnosed adenomyosis on successful implantation following GnRH antagonist IVF treatment. 213 women included in the study. 38 women with adenomyosis and 175 without adenomyosis. Median maternal age was 2 years older and the duration of infertility was 4 months greater in adenomyosis group. The other clinical characteristics were similar in both groups.

A logistic regression analysis was further performed to account for the differences of maternal age and duration of infertility. And with the adjusted results still showed a statistically significant decline in viable pregnancy rate in the adenomyosis group. The limitations of this study are; the retrospective designe and the use of USG as a diagnostic tool.

In an other prospective study including 275 consecutive women; 19 women with adenomyosis and 256 without adenomyosis. Infertility diagnosis and the characteristics beside the number of antral follicles which was higher in ademoyosis group, were similar in both groups.

Prospektif multicentre bir çalışma Prospektif multicentre bir çalışma. Adenomyozisin şiddeti yani 3D usg deki tanı kriteri sayısı olarak ifade edildiğinde, kriter sayısı arttıkça gebelik oranlarının azaldığını gösteren ilk çalışma olması açısından önemli.

Adm tanısı; USG In an other retrospective cohort study including 201 women, 37 with adenomyosis and 164 women without adenomyosis. Adenomyosis was diagnosed by TVUSG. Adenomyosis group was older and the volume of uterus was greater in adenomyosis group. All other characteristics were similar in both groups.

Clinical outcomes, in terms of live birth rate, clinical pregnancy rates and implantation rates were similar in both groups. As a conclusion the presence of ultrasound diagnosed adenomyosis did not adversly affect outcome in women undergoing IVF/ICSI treatment.

Adm tanısı; USG In a prospective study from Italy, 49 women with asymptomatic adenomyosis diagnosed by TVUSG with no abnormal uterine bleeding, compared with 49 women without adenomyosis.

Adenomyosisin IVF/ICSI sonuçlarını etkilemediği sonucuna varan çalışmalar dikkatli değerlendirilmelidir (!) Anormal kanaması olan kadınlar çalışmalara dahil edilmemekte. Bu kadınların birçoğunda diffüz adenomyosis bulunabilir Bu çalışmalarda birçok kadın long protocol GnRHa tedavisi almakta Adenomyosisin ART sikluslarında gebelik üzerine etkisinin gösterilmemesi infertiliteye neden olmayacağı anlamı taşımamalı

4 prospective cohort (n =665), 5 retrospective cohort (n = 1200) 9 çalışma (n = 1865) 4 prospective cohort (n =665), 5 retrospective cohort (n = 1200) Adenomyosis (+) (n =456) / Adenomyosis (-) (n = 1409) Klinik gebelik oranları Düşük oranları Short / Long protocol TV-USG / MRI Prospective / Retrospective In a recent meta-analysis which include the majority of the studies that I already mentioned. A total of 1865 women were enrolled in the 9 selected studies, 665 of whom in 4 prospective observational studies, and 1200 in 5 retrospective studies. The primary outcome measures are the clinical pregnancy rates and miscarriage rates. Analysis were also performed according to the ovulation induction protocol, diagnostic tool and the study design.

Long protokolde fark olmaması GnRHa kullanımı sonucunda adm odaklarının baskılanması sonucunda farkın ortadan kalkması neticesinde olabilir.

11 observasyonal çalışma 5 prospektif / 6 Retrospektif Adenomyozis (+) ; 519 Adenomyozis (-); 1535 Adenomyozis tanısı; MRI/TV-USG

IR CPR/ET

CPR/Cycle OPR/Cycle

LBR/Cycle Misc. R/Cycle

Medikal ve/veya cerrahi tedavi sonrası gebelik oranları

Adenomyosisle ilişkili infertilitenin olası patofizyolojisi Myometrial architecture ve functionların disregulasyonu Endometrial function ve receptivitede değişiklikler So as we see, there is a link between adm and infertility. However, by which way adm interfers with infertility is not clearly understood. In the ligth of the accumulating evidence, it has been suggested 2 main mechanisms involved in adenomyosis associated infertility.

Dysregulation of myometrial architecture and function Dysregulated protein spots were identified Myocytes are ultrastructurally different Destruction of archimyometrium Reduced utero-tubal transport Loss of nerve fibers at the endometrial-myometrial interface Em.al gland ve str yapılarının invaginasyonuna bağlı arşimyometriyumda (subendometriyal myometriyum; JZ) hasarlanma meydana gelmekte. Bu da artmış intrauterin basınçla disfonksiyonel uterin hiperperistaltizme yolaçan hiperplastik müsküler dk.nun gelişmesine yolaçmakta. Surrounding adenomyosis associated myometrium has been shown to overexpress OTR Liu H 2008, Mehasseb MK 2010, Quinn M 2007, Mechsner S 2010

Endometrial fonksiyon ve receptivitedeki değişiklikler Anormal seviyelerdeki serbest radikal konsantrasyonları Aberrant endometrial gelişim Abnormal intraendometrial metabolisma Azalmış receptivite

Increased expression of some inflammation markers like IL-8, IL-6 and IL-10 have been reported in eutopic and ectopic endometrium of women with adenomyosis. In a recent study of our group, in the proliferative phase, we have shown the higher expressions of IL-8 receptors in the eutopic endometrium of women with adenomyosis compared to that of normal women. And as we know IL-8 is a chemoattractant cytokine and has also some angiogenic properties.

This is a very nice slide and summarize all the molecular aberrations found in the eutopic and ectopic endometrium of women with adenomyosis. Oxydative stress markers, molecules involved in angiogenis, aromatase, molecular markers of inflammation are all increased in eutopic and ectopic endometrium of adenomyosis patients. On the other hand, implantation markers have been shown to decreased. Harada T, 2014

Sonuçlar Günümüzde TVUSG ve MRI ile non-invaziv olark adenomyozis tanısı yüksek doğruluk oranlarıyla konabilmektedir Son yıllarda ART çalışmaları ışığında adenomyozisin infertiliteye neden olabileceğini gösteren kanıtlar giderek artmaktadır Utero-tubal transportun bozulması ve uterin reseptivitede azalmaya neden olan intrensek endometrial anomaliler adenomyozisle ilişkili infertilitede öne çıkan başlıca faktörler olarak gösterilmektedir Adenomyozisle ilişkili infertilitenin uygun tedavisi için de daha fazla sayıda RCT a ihtiyaç bulunmaktadır